FEBBRE, BATTERIEMIA E SEPSI NEL LATTANTE

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1 Acta Medica Mediterranea, 2005, 21: 37 FEBBRE, BATTERIEMIA E SEPSI NEL LATTANTE FRANCESCA BIROCCHI - MARCELLA TESTA- MARA PISCHEDDA - VASSILIOS FANOS Università degli Studi di Cagliari - Istituto di Patologia e Terapia Intensiva Neonatale (Direttore: Prof. Vassilios Fanos) [Fever, bacteremia and sepsis in young children] RIASSUNTO Le patologie febbrili dei lattanti rappresentano uno scenario clinico comune e possono costituire una importante sfida diagnostica. Benché la maggior parte dei lattanti con febbre non presenti segni di infezione focale ma patologie virali autolimitanti, i dati della letteratura indicano che una percentuale variabile dal 3 all 11% dei bambini febbrili tra 1 e 36 mesi di vita, presenta batteriemia in assenza di uno stato settico. Di questi, circa il 10% sviluppa sepsi, meningite, polmonite, osteomielite o artrite settica (infezioni batteriche severe). Nonostante numerosi studi abbiano cercato di identificare i bambini a rischio di infezioni batteriche severe e di valutare i potenziali trattamenti, a tutt oggi non sembra esservi un consenso univoco sugli indicatori clinici e di laboratorio più significativi. SUMMARY Febrile illness in young children is a common clinical scenario that can be a diagnostic challenge. Although most young children with fever and no focus of infection present with a self limiting viral illness, previous studies suggested that 3% to 11% of well-appearing children with no obvious source of infection will have occult bacteremia. About 10% of children with bacteremia will develop serious bacterial infections (SBI) such as sepsis, meningitis, pneumonia, osteomyelitis and septic arthritis. Multiple studies have tried to identify children who seem well but have a serious infection and to evaluate the potential treatments, but there is not agreement about guidelines for the management of febrile infants and children younger than three years of age. Parole chiave: Infezioni Batteriche Severe (SBI), Batteriemia occulta, Febbre Key words: Serious Bacterial Infections (SBI), Occult bactere - mia, Fever Introduzione Le patologie febbrili dei lattanti di età compresa tra 1-36 mesi di vita rappresentano uno scenario clinico comune e possono costituire una importante sfida diagnostica. Benché la maggior parte dei lattanti con febbre (considerata come temperatura rettale 38 C) non presenti segni di infezione focale ma patologie virali autolimitanti che non necessitano di terapia e scompaiono senza alcuna sequela, i dati della letteratura indicano che una percentuale variabile dal 3 all 11% dei bambini febbrili tra 1 e 36 mesi di vita presenta batteriemia in assenza di stato settico ( ). La batteriemia rappresenta un fattore di rischio rilevante per la presenza o la successiva comparsa di infezioni batteriche severe (SBI). Infatti circa il 10% dei bambini con batteriemia sviluppa sepsi, meningite, polmonite, osteomielite, artrite settica (19-18). Il riscontro di batteri in una emocoltura può essere un fenomeno transitorio non associato ad uno stato patologico oppure l estensione grave di un infezione batterica invasiva ad origine focale. Una batteriemia transitoria o di basso grado (<100 unità formanti colonie/ml di sangue) può seguire alla manipolazione strumentale dei tratti respiratorio, gastrointestinale o genitourinario. In questo caso la batteriemia può essere asintomatica o associarsi a scarsa sintomatologia. Una batteriemia di alto grado (> unità formanti colonie/ml) si osserva comunemente in pazienti con sepsi e in quelli le cui condizioni progrediscono verso lo shock settico. Se non viene riconosciuta e trattata tempestivamente, la sepsi può

2 38 F. Birocchi - M. Testa et Al progredire in sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS), shock settico, shock refrattario, insufficienza d organo multipla e morte. Il processo inizia spesso con la colonizzazione naso-faringea alla quale segue la batteriemia e la rara disseminazione sistemica. La colonizzazione e la batteriemia sono spesso precedute da un episodio di infezione virale delle vie respiratorie (1). La mortalità infantile associata a sepsi si è ridotta dal 71.7 al 56.4 per nati vivi (del 21%) dal 1979 al 1994 (Stoll et al Pediatrics 1998); la mortalità per shock settico, che dipende dal sito iniziale di infezione, dalla presenza di insufficienza d organo multipla e dal patogeno batterico può essere del 40-60% (29). I pazienti più piccoli (età inferiore ai 3 mesi) presentano i quadri clinici più insidiosi, infatti tanto più il bambino è piccolo tanto meno la sintomatologia correla con la severità della malattia. La maggior parte dei lavori, nel trattare l approccio al lattante febbrile, considera tre Età < 1 mese Età 1-3 mesi Età 3-36 mesi. diversi gruppi di età: Le prime due classi di età, cioè quelle che comprendono i bambini tra 0 e 3 mesi di vita, sono riconosciute come quelle a maggior rischio di presentare una SBI, tanto che in esse è giustificato un approccio più aggressivo nella valutazione e nella gestione dell episodio febbrile. Sono stati proposti dei criteri specifici, comunemente conosciuti come Criteri di R o c h e s t e r, per identificare i lattanti febbrili sotto i 3 mesi di vita a basso rischio di SBI (tabella 1). Sono stati eseguiti diversi studi per valutare l utilità dei criteri di rischio Rochester; una analisi comparativa di questi studi mette in evidenza un elevato potere predittivo negativo per escludere la sepsi: 93.8% su 134 neonati ( 1 5 ) e 98.9% su 1057 lattanti con età inferiore ai 2 mesi di vita ( 2 2 ). E stato inoltre segnalato che tale potere predittivo negativo aumenta ancora di più se è documentata, in presenza di febbre, una concomitante infezione v i r a l e ( 8 ). Per quanto riguarda gli indici predittivi positivi di sepsi, esistono delle formule matematiche per predire la probabilità del singolo bambino di sviluppare sepsi. Essi tengono conto di: Sesso Temperatura rettale Tabella 1: Criteri di Rochester per identificare i lattanti febbrili a basso rischio di infezioni batteriche severe (12). Conta dei globuli bianchi Conta dei neutrofili. Con tali formule è possibile evitare trattamenti antibiotici inutili fino all 85% dei casi ( 2 0 ). Nonostante numerosi studi abbiano cercato di identificare i bambini a rischio di SBI e di valutare i potenziali trattamenti, a tutt oggi non sembra esservi un consenso univoco sugli indicatori clinici e di laboratorio più significativi. L intento di questa review è quello di valutare le principali cause batteriche, i tests diagnostici più importanti, ed il giudizioso utilizzo degli antibiotici nei bambini a rischio. Definizioni (25) 1 Febbre = temperatura rettale 38 C (la misurazione della temperatura a livello ascellare, orale o timpanico, non è considerata sufficientemente affidabile per monitorizzare la febbre nei lattanti). 2 Febbre senza causa apparente = febbre senza focus infettivo facilmente identificabile nonostante una attenta anamnesi ed un accurato esame obiettivo. 3 Batteriemia occulta = presenza di batteri patogeni nel sangue, in presenza di febbre senza evidente focus infettivo. 4 Infezione batterica severa (SBI) = sepsi, meningite, polmonite, infezione delle vie urinarie, diarrea batterica, artrite settica, osteomielite, con positività colturale. Cellulite con o senza positività colturale. 5 Sepsi = batteriemia con evidenza di infezio-

3 Febbre, batteremia e sepsi nel lattante 39 ne invasiva sistemica. I pazienti settici presentano generalmente un aspetto tossico con alterato stato mentale, segni di cattiva perfusione periferica, tachicardia, tachipnea, ipotensione, distermia (ipertermia o ipotermia). 6 Sindrome da risposta infiammatoria sistemica = sepsi più almeno una delle seguenti condizioni: alterazioni mentali acute, ipossiemia, iperlattacidemia, oliguria. 7 Shock settico refrattario = sindrome da sepsi più ipotensione o scarso riempimento capillare (tempo superiore a 2 secondi) che reagisce prontamente a liquidi per via endovenosa e/o interventi farmacologici. 8 Sindrome da insufficienza d organo multipla (MODS) = una qualunque combinazione di coagulazione intravascolare disseminata, sindrome da di stress respiratorio, insufficienza renale acuta, disfunzione acuta del sistema nervoso centrale. Microbiologia I principali agenti batterici responsabili di infezioni nei piccoli lattanti, diversi e diversamente frequenti nei tre gruppi di età ( ), sono elencati nella tabella 2. Tabella 2: Principali agenti batterici responsabili di SBI. da BMJ 2003 (4) modificata. Per quanto riguarda le infezioni e le sepsi del neonato recentemente dimesso dal nido, va tenuto presente che la sepsi può essere associata ad una anormalità anatomica. In particolare sono frequenti le malformazioni del tratto urinario. Pertanto, il bambino che smette di crescere o presenta febbre associata ad infezione delle vie urinarie (IVU) manifesta spesso il primo segno di una sottostante anormalità del tratto urinario, che favorisce la comparsa di urosepsi spesso associata ad insufficienza renale acuta ed a gravi disordini elettrolitici. Nel contempo la diagnosi di malformazione delle vie urinarie è difficile, nel lattante, se l IVU in atto è effettivamente il primo episodio del bambino, poiché molti bambini che presentano scars renali hanno una anamnesi positiva per episodi febbrili (riferiti ad episodi delle alte vie respiratorie), ma non è mai stata eseguita l urinocoltura (13). In un recente studio di Byington et al (Pediatrics 2003) ( 9 ) i patogeni responsabili delle infezioni nei lattanti sono nell 80% dei casi i Gram negativi. L Escherichia Coli e la Klebsiella risultano responsabili del 69% delle SBI. I patogeni Gram positivi sono responsabili solo del 20% delle SBI. Lo Staphylococcus Aureus (8% dei casi) e lo Streptococco _ emolitico di gruppo B (6% dei casi) sono i più frequenti. In questo studio lo Streptococcus Pneumoniae ha causato due casi di sepsi mortale. Il 55% dei Gram positivi ed il 60% dei Gram negativi sono risultati resistenti all ampicillina. I fattori che contribuiscono all aumento dei ceppi ampicillino - resistenti non sono ben documentati. L uso degli antibiotici nella madre durante la gravidanza ed il parto, come la precoce esposizione dei bambini agli antibiotici, potrebbe potenzialmente influenzare l epidemiologia batterica. In circa il 50% dei pazienti trattati in questo studio, la terapia antibiotica è stata cambiata in seguito al risultato dell antibiogramma. E importante avviare ed aggiornare degli studi epidemiologici sull antibiotico-resistenza a livello loco-regionale, per impostare la terapia iniziale in maniera adeguata ai germi più frequentemente in causa. Tra gli agenti virali interessati nelle infezioni più severe nei tre gruppi di età, gli Enterovirus rappresentano i predominanti patogeni identificati (23). Le infezioni funginee interessano prevalentemente i piccoli immunodepressi o ricoverati nei reparti di terapia intensiva, sono sostenute prevalentemente dalla Candida Albicans e Candida Parapsilosis. Il loro decorso è estremamente grave ed in circa il 27% dei casi porta a morte (31). Epidemiologia Numerosi studi sulla batteriemia occulta hanno rilevato che la maggior parte dei bambini batteriemici hanno una età tra i 6 ed i 18 mesi. I lattanti con meno di 6 mesi di età sono protetti dai comuni microrganismi dagli anticorpi materni, invece i piccoli con più di mesi sono più immunocompetenti e presentano quindi un rischio

4 40 F. Birocchi - M. Testa et Al più basso di sviluppare batteriemia. Tuttavia, l incidenza di batteriemia notata da vari autori può essere in realtà sottostimata per il fatto che i pediatri non ricercano frequentemente la batteriemia nei bambini al di sopra dei 24 mesi di età o al di sotto dei 3-6 mesi (27). Nei lattanti la presenza di temperatura rettale>39 C senza alcun segno di localizzazione si associa ad un rischio di batteriemia che abbiamo visto essere del 3-11%. Tuttavia il rischio risulta essere più elevato (16%) se la febbre si associa ad una conta dei bianchi >15 x 109/l (7). L infezione è, comunque, generalmente transitoria ed il paziente guarisce senza trattamento antibiotico. Infezioni focali o sistemiche più serie o lo shock settico, quindi, raramente interessano questi pazienti (1). Il rischio di meningite è correlato al patogeno responsabile della batteriemia; è più basso, intorno all 1.8%, nel caso dello Streptococcus Pneumoniae, aumenta per Haemo-philus Influenzae al 13%, ed arriva al 56% nelle batteriemie da Neisseria Meningitidis (26). Management Linee guida sul lattante febbrile sono state formulate da diversi gruppi di lavoro ma non vi è univocità di vedute e nessuna di queste ha indici di sensibilità e specificità del 100%. Alcuni dati sono importanti per identificare la presenza di batteriemia occulta e la sua progressione verso quadri clinici più seri, questi includono ( ) : La temperatura rettale L età del bambino La conta dei globuli bianchi Proteina C reattiva, velocità di eritrosedimentazione Emocoltura La presenza di un minore o maggiore focus di infezione Stato immune Stato clinico del bambino. Per le prime due classi di età la maggior parte delle raccomandazioni attualmente disponibili in letteratura, possono essere riassunte come segue: Per i bambini di età < 1mese si dovrebbero prescrivere la conta dei globuli bianchi e la % dei non segmentati, l emocoltura, l esame urine, l urinocoltura, lo striscio fecale per leucociti e la coprocoltura (se diarrea), Rx torace (se sintomi respiratori), inoltre si rende necessario l immediato utilizzo di terapia antibiotica empirica. La maggior parte degli autori raccomanda anche la rachicentesi con esame e coltura del liquor. Questi bambini vanno sempre ricoverati. Per i bambini di età 1-3 mesi si eseguono gli stessi esami dei bambini di età < 1 mese; in genere è raccomandata anche in questi pazienti la terapia empirica, anche se alcuni autori escludono i bambini a basso rischio (secondo i criteri di Rochester), sempre comunque con la raccomandazione a rivalutarli entro 24 ore. L indicazione alla rachicentesi è meno pressante; è comunque da eseguire se si opta per la terapia antibiotica empirica. Anche in questa fascia di età sembra difficile poter evitare il ricovero Per i bambini di età 3-36 mesi gli schemi di comportamento sono meno chiari, esaminiamo i più seguiti: 1. B a r a ff et al (Pediatrics 1993) ( 6 ) s o s t e n g o n o che la prima importante suddivisione dei pazienti si debba fare in base all aspetto clinico settico o non settico. Per bambino con aspetto settico si intende un piccolo con letargia, segni di scarsa perfusione periferica, ipoventilazione, tachipnea o cianosi. La l e t a rgia viene definita come povero o assente aggancio dello sguardo, o incapacità del bambino di riconoscere i genitori o di interagire con persone od oggetti dell ambiente. La perfusione viene valutata come ritorno capillare, che se prolungato oltre 2 secondi viene considerato anormale. Il paziente settico deve essere ricoverato in ospedale e posto sotto trattamento antibiotico per via parenterale appena eseguiti i seguenti esami: emocromo completo con formula leucocitaria emocoltura analisi delle urine ed urinocoltura (con catetere transuretrale o puntura sovrapubica) rachicentesi per analisi e coltura del liquor coprocoltura e conta dei globuli bianchi fecali se diarrea radiografia del torace. Se il paziente non presenta un aspetto settico e la temperatura risulta essere <39 C non è necessario eseguire alcun esame e tantomeno una terapia antibiotica. Il piccolo verrà valutato successivamente se la febbre persiste per più di 48 ore o se le condizioni cliniche peggiorano. Se invece la temperatura risulta essere 39 C è necessario eseguire: emocromo completo con formula leucocitaria urinocoltura: se maschio < 6 mesi, se femmina < 2 anni coprocoltura: se sangue/muco nelle feci o 5 leucociti/cm

5 Febbre, batteremia e sepsi nel lattante 41 Rx torace: se dispnea, tachipnea, rantoli, riduzione respiro emocoltura: solo se GB 15000/mmc. Se si evidenzia una infezione focale è necessario il trattamento antibiotico ma non sempre il ricovero. Se l emocoltura risulta positiva è necessario il ricovero, eseguire la rachicentesi, e la somministrazione di uno o più antibiotici per via parenterale. 2. Il Children s Hospital Medical Centre, Cincinnati, Ohio (National Guideline 2000) (11) mette più in discussione l ulilizzo dell antibiotico empirico, considerato da molti autori quasi un dogma. Se un lattante presenta temperatura rettale > 38 C, si dovrebbero sequenzialmente eseguire le seguenti procedure: 1 - valutazione soggettiva ed obiettiva (scala di Yale) 2 - cercare una infezione focale visibile 3 - cercare una infezione focale occulta : - infezione vie urinarie: esame urine, se patologico urinocoltura - polmonite: Rx torace, soprattutto se febbre > 39 C o GB > 20000/mmc - gastroenterite batterica: muco/sangue nelle feci - meningite: considerare rachicentesi su base clinica 4 - cercare una batteriemia occulta. Se il bambino è in buone condizioni generali è s u fficiente l osservazione quotidiana a domicilio, senza esami, finché la febbre non cessa. Se il bambino non è in buone condizioni generali sono raccomandati: esame urine, urinocoltura, emocromo e formula: GB >15000/mmc, il rischio di batteriemia è del 3-4% GB > 20000/mmc, il rischio di batteriemia è del 8-10% Numero assoluto di neutrofili > 10000/mmc, il rischio di batteriemia è del 8-10%. L emocoltura è raccomandata prima di iniziare una eventuale terapia antibiotica. 5 - La terapia antibiotica empirica è indicata soprattutto se GB > 15000/mmc o il numero assoluto di neutrofili > 10000/mmc. Gli antibiotici raccomandati sono l Amoxicillina o il Ceftriaxone (50mg/kg/die in monosomministrazione), da soli o in associazione. Secondo Baraff LJ (Ann Emerg Med 2000) (5), la terapia antibiotica più appropriata sarebbe il Ceftriaxone per via parenterale (50 mg/kg/die in monosomministrazione) o la Cefuroxime ( mg/kg/die ogni 6-8 ore). In linea generale, devono essere somministrati antibiotici ad ampio spettro ad azione battericida sinergica per la possibilità di sepsi. Le terapie adiuvanti aggiuntive per una sepsi grave, che hanno sortito gradi differenti di successo, includono le immunoglobuline endovenose, le IgM monoclonali dirette contro l endotossina e la trasfusione di granulociti. Secondo Brook I (BMJ 2003) (4), la terapia antibiotica parenterale per trattare i bambini con febbre ed assenza di focolaio infettivo sarebbe la seguente: Bambini di età inferiore ai 3 mesi di vita: Ampicillina ( mg/kg/die in 3-4 dosi) più Gentamicina (7.5 mg/kg/die in 3 dosi), oppure Ceftriaxone (50 mg/kg/die in monosomministrazione), oppure Cefotaxime (150 mg/kg/die in 3 dosi) Bambini di età superiore ai 3 mesi di vita: Ceftriaxone (50 mg/kg/die in monosomministrazione), oppure Cefuroxime ( mg/kg/die in 3-4 somministrazioni). E importante sottolineare che ciascuna delle cefalosporine elencate presenta vantaggi e svantaggi. Per esempio il Ceftriaxone, molto utilizzato per la sua praticità e maneggevolezza, non va utilizzato nel paziente itterico e/o in trattamento con FANS come l ibuprofene ad elevato legame farmacoproteico. Inoltre sono descritti effetti collaterali, relativamente frequenti ma transitori, come la calcolosi della cistifellea, ed effetti più rari ma più gravi come anemie emolitiche ed autoimmuni anche mortali. Il Cefotaxime non va usato nei disordini coagulativi, mentre è la ceflasporina che presenta la maggiore rapidità nella sterilizzazione del liquor. Il Ceftazidime è il composto meno nefrotossico anche se non va utilizzato in corso di edemi o di scompenso cardiaco per l elevato contenuto di sodio (circa 5 volte quello delle altre cefalosporine). Infine il Cefuroxime, cefalosporina di precedente generazione rispetto ai composti citati, presenta una maggior copertura sui Gram positivi ed ha il vantaggio di una corretta switch off therapy con l acetilcefuroxime. Non va però usato nei casi di sospetta meningite o di interessamento neurologico perché determina la più lenta sterilizzazione del liquor (14). Un dato che va fortemente enfatizzato è che sia la diagnosi che il trattamento precoce della sepsi e dello shock settico migliorano la sopravvivenza. Ad esempio nell India rurale, la somministrazione a neonati e lattanti febbrili in condizioni generali scadute di Gentamicina i.m. e Cotrimoxazolo per os

6 42 F. Birocchi - M. Testa et Al (trattamento di costo inferiore ai 5 dollari) si è associato ad una riduzione della mortalità dal 16.5 al 2.8% (3). Inoltre è stato dimostrato in uno studio del Regno Unito che un approccio tempestivo nel primo centro di accoglienza e prima del trasferimento presso un centro di terzo livello, nella prima ora di diagnosi dello shock settico (O 2 terapia, intubazione profilattica, posizionamento di accesso vascolare, somministrazione di liquidi in abbondanza e di isotropi), ha determinato una riduzione della mortalità dal 23 al 2% (24). Conclusioni I lattanti febbrili senza una chiara fonte di infezione, hanno un certo rischio di sviluppare infezioni batteriche severe o sepsi. Queste infezioni, non molto frequenti in tale fascia di età, sono associate ad elevata morbilità e mortalità, anche se prontamente riconosciute ed appropriatamente trattate. Benché il rischio di SBI sia notevolmente ridotto nei paesi dove è stata introdotta una vaccinazione di massa per Streptococcus Pneumoniae e Haemophilus Influenzae, è doverosa la vigilanza e la stretta osservazione di ogni lattante febbrile. Da una revisione della letteratura non è emerso un singolo approccio nella gestione e nel trattamento dei bambini con batteriemia. L esecuzione dell emocoltura ed il trattamento di tutti i lattanti con temperatura rettale di 39 C o più non assicura che tutti i casi di batteriemia siano adeguatamente investigati e trattati. Inoltre, il considerare la temperatura rettale di 39 C come il cutoff per iniziare un trattamento antibiotico empirico, è basato sulla erronea convinzione che la batteriemia non sia presente quando la temperatura è inferiore ai 39 C (questo è vero soprattutto per i bambini più piccoli di età). L indiscriminato utilizzo degli antibiotici per la prevenzione delle complicanze della batteriemia in tutti i bambini con temperatura rettale di 39 C o più può avere alcuni effetti negativi (28), tra cui: 1) lo sviluppo di meningiti parzialmente trattate, che rende la diagnosi più difficile; 2) l incremento della antibiotico-resistenza; 3) l aumento dei costi e delle attese nei reparti di emergenza pediatrici; 4) la comparsa di effetti collaterali dovuti all antibiotico, che richiedono una ulteriore visita pediatrica nel 20% dei casi (con potenziale necessità di ricovero ospedaliero). I Pediatri dovrebbero scegliere la via della individualizzazione delle linee guida e della terapia, basata sulle circostanze cliniche e del contesto sociale nel quale operano. Bibliografia 1) Bachur R, Harber MB. Reevaluation of outpatients with S t reptococcus pneumoniae bactere m i a. Pediatrics 2000; 105: ) Black SB, Shinefled HR, Hansen J, Elvin L, Laufer D, Malinoski F. 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