Orthomyxovirus. G. Di Bonaventura Università di Chieti-Pescara

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1 G. Di Bonaventura Università di Chieti-Pescara

2 Caratteri generali I virus dell influenza A, B, C sono gli unici membri della Famiglia Orthomyxoviridae Tutti patogeni per l uomo (A anche per animali) Virione (d= nm) pleomorfo (sferici o tubulari) Envelope contenente emoagglutinina (HA) e neuraminidasi (NA) e delimitato internamente dalle proteine della matrice (M1) e della membrana (M2) Genoma costituito da RNA segmentato (8 in A e B, 7 in C dove manca di NA, sebbene la funzione sia vicariata dalla HA) Ogni segmento è costituito da: RNA, polarità negativa nucleoproteina (NP) trascrittasi (PB1, PB2, PA)

3 Emoagglutinina (HA), neuramminidasi (NA) Emoagglutinina = trimero con forma di spicola Proteina di attacco del virus (si lega all acido sialico) Bersaglio degli anticorpi neutralizzanti Proteina di fusione Agglutina (si lega ed aggrega) gli eritrociti umani Modificazioni nella sua struttura sono responsabili della variabilità antigenica minore ( drift o deriva antigenica) e maggiore ( shift ) Neuraminidasi = tetramero dotato di attività enzimatica taglia l acido sialico delle glicoproteine (recettore compreso), prevenendo così l agglutinazione dei virioni e facilitando la liberazione delle unità virioniche NA del virus influenzale tipo A subisce modificazioni (N1, N2, ecc.) HA

4 Ciclo replicativo Adsorbimento virale, mediato da HA, a residui di acido sialico su glicoproteine di superficie cellulare Internalizzazione virale per endocitosi Scapsidazione M2-mediata: acidificazione endosomale, fusione envelope-membrana endocitica HA-mediata Migrazione del nucleocapside nel nucleo Trascrizione nucleocapside, con formazione di cap-mrna-polia Traduzione citosolica mrna in proteine HA e NA processate nel RE e nel Golgi e trasferite alla superficie cellulare Trascrizione (RNA+) e replicazione del genoma in sede nucleare Trasferimento RNA nel citosol ed associazione con NP e polimerasi a formare i nucleocapsidi Formazione dell envelope di derivazione cellulare Gemmazione apicale indotta dall inserzione di HA nella membrana

5 Patogenesi & immunità Iniziale infezione citocida del tratto respiratorio superiore (cellule ciliate, cellule secernenti muco) Possibile diffusione al tratto respiratorio inferiore Guarigione facilitata dalla produzione di IF e della risposta cellulo-mediata (cellule NK e T) Protezione mediata da anticorpi anti-ha. Risposta anticorpale specifica per ciascun ceppo influenzale ed anti-na Risposta cellulo-mediata è generica ed è in grado di agire su ceppi diversi appartenenti allo stesso tipo (A o B) Sintomatologia e durata della malattia dipendenti da azione IF, dalla risposta cellulo-mediata e dall entità del danno tessutale Generalmente autolimitante, rimane circoscritta al polmone

6 Epidemiologia Nomenclatura ceppi tipo A tipo luogo primo isolamento data del primo isolamento antigene (NA e HA) Nomenclatura ceppi tipo B tipo luogo primo isolamento data del primo isolamento [A/Bangkok/1/79(H3N2)] [B/Singapore/3/64] Diversità genetica dei virus influenzali mutazione geni per HA ed NA antigenic drift (modificazioni antigeniche minori) nei virus A e B fenomeni epidemici, ogni 2-3 anni circa riassortimento tra genomi di ceppi diversi (anche animali) antigenic shift (modif. antigeniche maggiori) solo nei virus tipo A fenomeni pandemici, ogni 10 anni circa (asiatica, 1957; Hong Kong, 1968)

7 Epidemiologia Geografia ubiquitari malattia stagionale : maggiormente diffusa in inverno Trasmissione mediante aerosol, prodotto durante la fonazione, tossendo e respirando il virus predilige i climi freschi e poco umidi (inverno) largamente diffuso nei bambini in età scolare Soggetti a rischio adulti bambini: infezioni delle vie respiratorie (da asintomatiche a gravi) a rischio elevato anziani immunocompromessi, pazienti cardiopatici e respiratori cronici (compresi asmatici e fumatori)

8 Sindromi cliniche Periodo di incubazione: 1 4 giorni Influenza acuta negli adulti repentini attacchi febbrili, malessere, mialgia, gola infiammata, tosse non produttiva Influenza acuta nei bambini malattia acuta simile a quella degli adulti ma con febbre più alta, sintomi gastrointestinali (dolori addominali, vomito), otite media, miosite e più frequentemente croup La malattia dura circa 3 giorni e, in assenza di complicazioni, la guarigione è completa in 7-10 giorni Complicazioni polmonite virale primaria polmonite batterica secondaria (S. pneumoniae, S. aureus, H. influenzae) con espettorato produttivo e purulento mastite e coinvolgimento cardiaco sindromi neurologiche (sindrome di Guillain Barrè, encefalopatia, encefalite, sindrome di Reye)

9 Diagnosi di laboratorio Diagnosi clinica in corso di epidemia Laboratorio necessario per distinguere il virus influenzale da altri virus respiratori e stabilirne il tipo ed il ceppo Campioni clinici: secrezioni respiratorie Isolamento in colture primarie di rene di scimmia o nella linea cellulare di rene canino Madin-Darby CPE dopo 2 giorni Precoce emoadsorbimento (adesione di eritrociti di cavia a cellule infette che esprimono HA) ed emoagglutinazione (aggregato gelatinoso), tuttavia aspecifici Identificazione specifica mediante immunofluorescenza, inibizione dell emoagglutinazione o immunoenzimatica per antigeni in colture cellulari Indagini sierologiche utili solo a fini epidemiologici

10 Terapia, controllo Amantadina, rimantadina Interagiscono con la proteina M2, inibendo così la decapsidazione virale (influenza tipo A) Zanamivir, oseltamivir Inibiscono la NA (vs tipo A e B). Senza NA, HA si lega all acido sialico delle altre particelle virali, inducendo così la formazione di aggregati virali che inibiscono il rilascio cellulare delle unità neoformate Controllo E impossibile limitare la diffusione aerea del virus influenzale Il controllo ottimale è rappresentato dall immunizzazione Immunizzazione naturale, secondaria ad un esposizione primaria, è protettiva per lunghi periodi Vaccino con virus inattivati con formalina (preparato in uova embrionate) o vaccino a subunità (HA, NA) Raccomandabile per i soggetti a rischio (anziani, soggetti con cardiopatie o pneumopatie croniche) In studio vaccini con virus vivi (attenuati)