NOTE SULL IMPIEGO DEI FARMACI INIBITORI DI POMPA PROTONICA (PPI) IN GASTROPROTEZIONE ED IN TERAPIA

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1 NOTE SULL IMPIEGO DEI FARMACI INIBITORI DI POMPA PROTONICA (PPI) IN GASTROPROTEZIONE ED IN TERAPIA Gruppo di lavoro sulla appropriatezza prescrittiva dei PPI della AUSL di Ferrara Diverse categorie di farmaci di comune impiego possono essere causa o concausa di danni gastrointestinali. La possibilità di ridurre questo rischio con provvedimenti diversi rappresenta un argomento importante nella pratica clinica. Alcune situazioni cliniche spesso trattate come condizioni a rischio non sono di per se indicazioni ad un trattamento con antisecretori, se non in casi particolari. Le indicazioni ufficiali alla gastroprotezione derivano dalla disponibilità di prove di efficacia; nel caso queste non fossero chiaramente disponibili dovrebbe valere il concetto di buona pratica clinica Anche se il testo delle nuove note AIFA è esplicito, il gruppo tecnico ha redatto un documento esplicativo condiviso circa l appropriatezza prescrittiva. Il documento affronta anche il tema delle corrette indicazioni alla gastroscopia diagnostica, elencando le condizioni per le quali ne è generalmente indicato il ricorso. Il presente lavoro si basa su dati di letteratura e ha come modello quanto già pubblicato su identico argomento dall Az.USL di Reggio Emilia e deliberato dalla Regione Piemonte. Capitoli del documento 1. Introduzione al problema dell impiego dei PPI 2. Dimensioni del problema in Provincia di Ferrara 3. Note AIFA 1 e Commenti alla nota 1, relativamente alla gastroprotezione 5. Comenti alla nota Indirizzi alla esecuzione di gastroscopia 7. Bioequivalenza dei Ppi, costoterapia e confronto delle indicazioni terapeutiche 1

2 1. Introduzione al problema dell impiego dei PPI I farmaci inibitori della pompa protonica (PPI) sono principi attivi importanti che hanno modificato la storia di alcune patologie La loro concedibilità in Classe A SSN è regolamentata dalle note ministeriali dell AIFA che non comprendono alcune delle indicazioni registrate Essi sono ampiamente utilizzati anche per indicazioni non registrate, con usi talvolta inappropriati. In alcune aree, i dati di letteratura non sono univoci; questo si riflette in raccomandazioni non uniformi nelle diverse linee guida pubblicate. Gli obiettivi del presente documento sono: fornire indicazioni per il corretto uso dei PPI nel trattamento: - della malattia da reflusso gastro-esofageo, - dell ulcera peptica - nella prevenzione del danno gastrointestinale da farmaci fornire suggerimenti o raccomandazioni di comportamento sulla diagnostica e sul management complessivo dei singoli scenari clinici Col termine appropriatezza si definisce la misura della adeguatezza delle attività intraprese per trattare uno specifico stato patologico, in base a criteri di efficacia ed efficienza che coniugano l'aspetto sanitario a quello economico. Pertanto l'appropriatezza in campo clinico indica il corretto uso del livello prescrittivo o assistenziale per la soluzione del problema presentato dal paziente. Quanto più l intervento clinico-assistenziale si avvicina a comprendere e intervenire sul reale problema del paziente, sfruttando in maniera mirata le risorse che ha a disposizione, tanto più il suo uso sarà appropriato. 2

3 2. Dimensione del problema nella Provincia di Ferrara Prescrizioni in % DDD PPI 1 semestre 2006 sul totale aziendale 50,00 40,00 30,00 20,00 10,00 - Specialisti Distretto Centro-nord Distretto Ovest Distretto Sud est % DDD Esomeprazolo %DDD Lansoprazolo % DDD Omeprazolo % DDD Pantoprazolo % DDD Rabeprazolo 3

4 Prescrizioni in % spesa PPI 1 semestre 2006 sul totale aziendale 60,00 50,00 40,00 30,00 20,00 10,00 % spesa Esomeprazolo % Spesa Lansoprazolo 0,00 Specialisti Distretto Centronord Distretto Ovest Distretto Sud est % Spesa Omeprazolo % Spesa Pantoprazolo % Spesa Rabeprazlo 4

5 3. nota AIFA 1 e 48 NOTA 1 La prescrizione a carico del SSN è limitata: Gastroprotettori: - misoprostolo - esomeprazolo - lansoprazolo - omeprazolo - pantoprazolo - rabeprazolo - misoprostolo+ diclofenac alla prevenzione delle complicanze gravi del tratto gastrointestinale superiore in trattamento cronico con farmaci antinfiammatori non steroidei in terapia antiaggregante con ASA a basse dosi purché sussista una delle seguenti condizioni di rischio: storia di pregresse emorragie digestive o di ulcera peptica non guarita con terapia eradicante; concomitante terapia con anticoagulanti o cortisonici; età avanzata. Motivazioni e criteri applicativi È noto come il trattamento cronico con i FANS possa determinare un aumentato rischio di ulcera peptica e delle sue complicanze gravi (emorragia, perforazione, ostruzione). Il rischio di ospedalizzazione per una complicanza grave è stimato fra l 1 e il 2% per anno, e aumenta fino a 4-5 volte nelle categorie a rischio sopra specificate. L uso concomitante di anticoagulanti e l età avanzata sono condizioni che rappresentano un maggior rischio di complicanze gravi del tratto gastro intestinale superiore, ma non sono raccomandazioni tassative per trattare ad esempio tutti gli anziani o tutti coloro che assumono anticoagulanti. Gli inibitori di pompa, fatte salve le indicazioni della nota 48, ed il misoprostolo non sono rimborsati quando prescritti in associazione con i COXIB ( in quanto non risono dati a supporto che ciò consenta un beneficio ). Data la rilevanza clinica della tossicità gastroduodenale indotta dai FANS, numerosi sono stati gli studi che hanno valutato l efficacia di una gastroprotezione utilizzando gli analoghi delle prostaglandine (misoprostolo) e gli anti secretivi (inibitori di pompa e H2 antagonisti). Misoprostolo Risulta ancor oggi l unico farmaco per il quale esistono dati convincenti che ne dimostrano l efficacia nel ridurre l incidenza delle complicanze gravi ( emorragia, perforazioni ed ostruzione pilorica ) della gastropatia da FANS L efficacia del misoprostolo nel ridurre l incidenza delle complicanze gravi (emorragie, perforazioni e ostruzione pilorica) della gastropatia da FANS è stata dimostrata in uno studio (MUCOSA trial) di grandi dimensioni (8.853 pazienti) che ha documentato una riduzione del 40% di dette complicanze rispetto al placebo. Una metanalisi di 24 studi che ha valutato l efficacia del misoprostolo non in base alla riduzione delle complicanze ma solo in base alla riduzione dell incidenza di ulcere gastriche o duodenali diagnosticate endoscopicamente ha confermato detta efficacia (NNT = 8) per prevenire un ulcera gastrica e (NNT = 30) per prevenire un ulcera duodenale. Il misoprostolo somministrato alla dose di 800 µg ha però una tollerabilità scarsa (dispepsia, dolore addominale, diarrea) e nel trial MUCOSA i pazienti che sospendevano il trattamento per disturbi gastrointestinali erano più numerosi fra quelli trattati con misoprostolo più FANS (27,4%) che fra quelli trattati con FANS più placebo (20,1% p<0,001). Inibitori della pompa protonica Numerosi studi hanno dimostrato che nei soggetti trattati con FANS, dosi standard di inibitori della pompa protonica riducono significativamente l incidenza di ulcere gastriche e duodenali diagnosticate all endoscopia rispetto al 5

6 placebo. Due di essi meritano particolare attenzione. Nel primo l omeprazolo è stato confrontato con ranitidina e, nel secondo, con misoprostolo in due trial con uguale disegno sperimentale. In tutti e due gli studi (ASTRONAUT e OMNIUM trials) venivano studiati soggetti che a seguito della terapia con FANS presentavano una ulcera peptica o almeno 10 erosioni gastriche o duodenali. Ognuno dei due trial esaminava due fasi: a) la guarigione delle lesioni da FANS già presenti; e b) la prevenzione della ricomparsa delle lesioni durante ritrattamento con i FANS. In entrambe le fasi la terapia con l omeprazolo si è dimostrata più efficace del farmaco di confronto (rispettivamente, ranitidina e misoprostolo) sia nel guarire le ulcere sia nel prevenire le recidive. Detti risultati vanno però valutati con prudenza in quanto entrambi gli studi presentano limiti metodologici rilevanti quali: 1) la dimostrazione di maggiore efficacia è basata su parametri surrogati, infatti gli studi hanno utilizzato come end-point terapeutico la riduzione del numero di ulcere endoscopiche e dei sintomi dispeptici e non delle complicanze gravi che sono il parametro clinico più rilevante cui mira la profilassi farmacologica: non è cioè la stessa cosa prevenire un ulcera visibile alla endoscopia routinaria in uno studio clinico e prevenire una complicanza grave (emorragia, perforazione, ostruzione); 2) le dosi utilizzate con i farmaci di riferimento (400 µg/d per il misoprostolo e 300 mg/d per la ranitidina) sono probabilmente inadeguate; infine, 3) è mancata soprattutto una attenta considerazione alla presenza o meno nei pazienti trattati di una infezione da H. pylori. Lo stato di portatore o meno di una tale infezione può, infatti, avere grande rilevanza. Una recente metanalisi condotta su 16 studi dimostra, infatti, in modo convincente come sia l infezione da H. pylori sia l impiego di FANS tradizionali possano aumentare il rischio di causare un ulcera peptica o un sanguinamento gastrico in modo indipendente, avendo un effetto sinergico nell aggravare il rischio di ulcera peptica e sanguinamento quando entrambi i fattori di rischio sono presenti nello stesso paziente. La superiore efficacia dell inibitore di pompa rispetto a misoprostolo e a dosi usuali di H2 bloccanti nel prevenire le ulcere da FANS potrebbe cioè essere in parte solo apparente e dovuta a una diversa distribuzione dei pazienti con infezione nella popolazione studiata. Particolari avvertenze L importanza dell infezione da H. pylori nella strategia di prevenzione del sanguinamento gastrico causato dai FANS tradizionali e dall ASA a basso dosaggio è dimostrato da studi che hanno rilevato come nei pazienti con infezione da H. pylori e una storia di sanguinamento gastrico, l eradicazione dell infezione da Helicobacter pylori risulti equivalente all omeprazolo nel prevenire una recidiva del sanguinamento gastrico nei pazienti che assumono ASA a basse dosi (probabilità di recidiva del sanguinamento a sei mesi 1,9% con eradicazione e 0,9% con omeprazolo). Mentre nei pazienti che assumono naprossene al posto dell ASA a basse dosi l inibitore di pompa risulta più efficace della semplice eradicazione (probabilità di recidiva del sanguinamento a 6 mesi 18,8% con l eradicazione e 4,4% con omeprazolo). Nei pazienti con storia di sanguinamento gastrico e che devono continuare una profilassi secondaria con ASA a basse dosi l eradicazione dell infezione probabilmente si pone perciò come la strategia profilattica più conveniente della somministrazione di un inibitore di pompa. Non è chiaro se l eradicazione vada comunque eseguita in tutti i pazienti infetti che fanno uso cronico di FANS tradizionali. Una metanalisi recente ha dimostrato che il rischio emorragico da ASA impiegato come antiaggregante è assai basso (una emorragia ogni 117 pazienti trattati con mg/die di ASA per una durata media di 28 mesi). Pertanto, una gastroprotezione farmacologica generalizzata non è giustificata. I trial considerati nella metanalisi escludevano però i pazienti ad alto rischio emorragico. In mancanza di dati relativi a questi pazienti, se si estrapola ad essi l aumento di emorragie o ulcere da FANS nei soggetti a rischio (4-5 volte quello di base), la gastroprotezione nei soggetti a rischio emorragico trattati long-term con ASA è giustificata specie in presenza dei fattori di rischio più rilevanti (emorragia pregressa e pazienti in trattamento con anticoagulanti e cortisonici). Nei pazienti con infezione da Helicobacter pylori risulta indicata l eradicazione. Non è invece appropriato l uso di preparazioni gastroprotette o tamponate di ASA, che hanno un rischio emorragico non differente da quello dell ASA standard. Gli H2-inibitori non sono stati inclusi tra i farmaci indicati per la prevenzione e il trattamento del danno gastrointestinale da FANS perché in dosi standard non riducono significativamente l incidenza delle ulcere gastriche, che sono le più frequenti fra quelle da FANS anche se hanno efficacia pressochè uguale a quella del misoprostolo sulle ulcere duodenali. Una revisione non sistematica del danno gastrointestinale da FANS non raccomanda gli H2 inibitori per la prevenzione dei danni gastrointestinali da FANS; li ammette per la terapia delle ulcere previa sospensione dei FANS, ma non se si seguitano i FANS. I dati clinici citati non possono essere applicati ai COXIB. Va segnalato come in uno studio in pazienti con storia di sanguinamento gastrico recente, il trattamento per sei mesi con omeprazolo più diclofenac si sia dimostrato egualmente efficace rispetto al celecoxib nel prevenire la ricorrenza del sanguinamento gastrico. Al momento non vi sono ulteriori dati sulla letteratura scientifica internazionale che documentino un efficacia nella gastroprotezione con misoprostolo e/o inibitori della pompa protonica nei confronti del danno gastrointestinale da COXIB. La prescrizione dell associazione misoprostolo+ diclofenac è rimborsata alle condizioni previste dalla nota 66. 6

7 Farmaci antulcera: Anti H2: Cimetidina, Famotidina, Roxatidina, Nizatidina, Ranitidina. Inibitori di pompa: Esomeprazolo, Lansoprazolo, Omeprazolo, Pantoprazolo, Rabeprazolo, Nota 48 La prescrizione a carico del SSN è limitata ai seguenti periodi di trattamento ed alle seguenti condizioni: - durata di trattamento 4 settimane (occasionalmente 6 settimane): ulcera duodenale o gastrica positive per Helicobacter pylori; per la prima o le prime due settimane in associazione con farmaci eradicanti l infezione; ulcera duodenale o gastrica Helicobacter pylori-negativa (primo episodio); malattia da reflusso gastroesofageo con o senza esofagite (primo episodio). - durata di trattamento prolungata (da rivalutare dopo un anno): sindrome di Zollinger-Ellison ulcera duodenale o gastrica Helicobacter pylori-negativa recidivante; malattia da reflusso gastroesofageo con o senza esofagite, recidivante. Motivazioni e criteri applicativi L ulcera duodenale è associata a infezione da Helicobacter pylori (Hp) nel 90-95% dei casi e l ulcera gastrica nel 75-85%. E stato dimostrato da numerosi trials randomizzati e da meta-analisi che l eradicazione dell infezione previene le recidive dell ulcera, riducendole al 5-10% o meno. L eradicazione è efficace nei linfomi gastrici Hp positivi a basso grado di malignità. Il trattamento eradicante è fortemente raccomandato nell ulcera duodenale e nell ulcera gastrica, e lo è con particolare enfasi nei soggetti che hanno sofferto una emorragia da ulcera per la prevenzione di risanguinamenti. Evidenze disponibili Non ci sono prove convincenti di efficacia del trattamento eradicante nella dispepsia non ulcerosa. Dopo gli iniziali risultati contrastanti, infatti, almeno quattro trial pubblicati negli ultimi due anni hanno dato risultati concordanti che dimostrano l inefficacia della terapia eradicante. La malattia da reflusso gastroesofageo ha tendenza alle recidive, può associarsi a esofagite, e può esitare in metaplasia dell epitelio (esofago di Barret), a rischio di evoluzione neoplastica. Se la sintomatologia da reflusso è severa e recidivante e nei soggetti oltre i 45 anni è fortemente raccomandata l endoscopia. Per il trattamento della malattia da reflusso, particolarmente se associata ad esofagite, i farmaci più efficaci sono gli inibitori di pompa protonica,che nella maggior parte dei casi sono sufficienti per somministrazione discontinua e/o a dosi ridotte. Si segnala che,secondo i dati disponibili e l 8 edizione di Clinical Evidence,, nei soggetti Hp-positivi la malattia da reflusso gastro-esofageo e l esofagite possono essere aggravate dall eradicazione dell infezione. Particolari avvertenze Rimane da considerare il teorico vantaggio dell eradicazione per prevenire l insorgenza di carcinoma gastrico per il quale l infezione da HP è solo uno dei fattori di rischio, insieme alla dieta, all atrofia della mucosa, all acquisizione dell infezione nella prima infanzia, a fattori genetici e ad altri sconosciuti, e non c è alcun indizio che indichi una riduzione di incidenza dopo eradicazione dell HP. Se la malattia da reflusso gastroesofageo è associata a infezione da HP, l eradicazione del batterio può essere indicata se il reflusso è associato a ulcera peptica o a gastrite cronica grave, istologicamente documentata, o se il controllo dei disturbi richiede trattamento ininterrotto con dosi elevate di PPI ( es. omeprazolo con dosi pari o superiori a 20 mg/ die ). Il trattamento eradicante va effettuato solo nei casi di dispepsia associata a presenza di ulcera gastrica o duodenale. 7

8 4. Commenti alla nota 1, relativamente alla gastroprotezione La Nota AIFA 1 e molto esplicita e non lascia dubbi interpretativi. Il Medico dovrà valutare attentamente la storia clinica del malato e, in presenza di storia di emorragia digestiva o di malattia ulcerosa non guarita, è consigliabile attuare comunque la gastroprotezione, considerando i seguenti aspetti: A.FANS E GASTROLESIVITA B. ASA, STEROIDI, ANTICOAGULANTI E ANTIBLASTICI C.PRESENZA DI ULCERA DA STRESS D.USO DI FANS IN ETÀ PEDIATRICA A. FANS E GASTROLESIVITA Non esistono molecole che offrono un profilo di sicurezza assoluto: l ibuprofene è il fans a minore tossicità gastrointestinale, altri fans sono associati ad un rischio medio o elevato di lesioni gastrointestinali Il rischio è maggiore durante il primo mese di trattamento e l aumento del dosaggio fino al massimo delle dosi consentite ne aumenta la gastrolesività. Nonostante l uso di FANS sia associato ad un ampio spettro di disturbi dispeptici i sintomi hanno, riguardo allo sviluppo dell ulcera, un limitato valore predittivo, sia positivo (i disturbi dispeptici sono frequenti in pazienti senza ulcera), sia negativo (sino al 30-50% dei pazienti con ulcera da FANS sono asintomatici). I FANS hanno un efficacia sovrapponibile a dosaggi equivalenti, anche se nel singolo paziente la risposta può essere variabile. Gli inibitori della COX-2 presentano una efficacia clinica sovrapponibile a quella dei FANS tradizionali e un profilo di gastrolesività seppur inferiore. L assunzione di ASA a dose antiaggregante vanifica la minore gastrolesività degli inibitori della COX-2 Tabella I. Classificazione dei FANS in base alla loro probabile gastrolesività FANS a bassa lesività FANS a media lesività FANS a medio-alta lesività FANS ad alta lesività FANS a lesività non definita Ibuprofene Diclofenac Sulindac Diflunisal Naproxene Indometacina Ketoprofene Piroxicam Ketorolac Nimesulide 8

9 RACCOMANDAZIONI 1.Utilizzare il Paracetamolo,quando non controindicato, come farmaco di prima scelta nella terapia analgesica 2.Ottimizzazione dell uso dei FANS a) Ibuprofene al dosaggio minimo efficace b) In caso d'inefficacia utilizzare altri FANS secondo il profilo crescente di lesività gastrointestinale (vedi tabella I) c) E sconsigliato : - l associazione di più FANS - l uso in situazioni cliniche per le quali un sanguinamento gastrointestinale acuto potrebbe mettere in pericolo di vita il paziente (ad es., insufficienza renale, cirrosi epatica, malattie dell emostasi ad elevato rischio emorragico) d) Precauzioni d uso dei FANS: - in pazienti con scompenso cardiaco in classe NYHA III-IV - in pazienti in concomitante trattamento con anticoagulanti 3.Uso appropriato degli inibitori delle COX-2 Le indicazioni sono limitate al trattamento dei pazienti con artrite reumatoide o con artrosi in fase algica. In questi pazienti, comunque, non è raccomandato l uso routinario degli inibitori delle COX-2, che possono costituire un alternativa ai FANS tradizionali solo nei pazienti a rischio elevato di lesioni gastrointestinali. La co-prescrizione di farmaci gastroprotettori ed inibitori della COX-2 non è supportata da alcuna evidenza B. ASA A DOSAGGIO ANTIAGGREGANTE ( 325 mg) Da una revisione sistematica (24 RCTs con pazienti), si è documentato che: nell intervallo di dosaggio mg non sono evidenti consistenti variazioni del rischio di lesioni gastrointestinali; al di sopra dei 300 mg il rischio subisce un incremento dose dipendente ed approssima quello connesso all uso di altri FANS; la gastrolesività si dimezza dopo 180 giorni di terapia; Non esistono evidenze dirette che, in assenza di storia di sanguinamento, la profilassi farmacologica riduca il rischio di lesioni gastrointestinali da ASA a dosaggio antiaggregante. RACCOMANDAZIONI 1. La profilassi farmacologica del danno gastrointestinale da ASA a dosaggio antiaggregante dovrà essere valutata, caso per caso, in relazione al rischio basale del singolo paziente. In alternativa considerare la terapia con Ticlopidina. 2. Nella profilassi secondaria del sanguinamento gastrointestinale da ASA a dosaggio antiaggregante: ricercare l Helicobacter pylori ed eradicarlo se positivo( strategia profilattica più conveniente) ad eradicazione avvenuta il trattamento con ASA a dosaggio antiaggregante può essere proseguito senza gastroprotezione. nei pazienti HP negativi o non eradicabili, profilassi farmacologica. 9

10 Steroidi, anticoagulanti, e antiblastici e danno gastro-intestinale Non esistono evidenze epidemiologiche che gli steroidi siano uno dei cofattori dell UP( ulcera peptica ); questo è confermato anche dalla Consensus Conference dell American College of Gastroenterology che limita all Helicobacter pylori ed ai FANS, oltre che a cause rare ben definite, i fattori causali dell UP. Non esiste alcuna evidenza per associare alla terapia steroidea farmaci gastroprotettori/antisecretori, ad eccezione dei pazienti che assumono contemporaneamente FANS. Tra gli episodi di sanguinamento gastrointestinale quelli correlati all uso di anticoagulanti sono frequenti. Esistono numerosi fattori predisponenti: età, patologie concomitanti, storia di ulcera peptica, precedenti episodi di emorragia gastrointestinale, concomitante uso di FANS o aspirina, durata e intensità del trattamento anticoagulante, etc. Le vere misure di profilassi del sanguinamento sono relative al monitoraggio intensivo del trattamento anticoagulante. La profilassi dei danni gastroduodenali indotti da antiblastici è stata poco studiata ed attualmente non si dispone di dati sufficienti a sostenerne l utilità. Dalla pratica clinica si ha esperienza di effetti collaterali non particolarmente gravi, come dolore epigastrico, pirosi, acidità, che solitamente guariscono spontaneamente 2-3 settimane dopo la somministrazione della chemioterapia. Ad oggi tuttavia non vi sono studi epidemiologici che abbiano in qualche modo stabilito una correlazione causaeffetto tra i sintomi sopradescritti e l impiego di farmaci antineoplastici.. Nei pazienti trattati con doppia terapia antiaggregante, o sottoposti a trapianto d organo, o affetti da cirrosi epatica grave, neoplasie avanzate o dializzati in insufficienza renale, il trattamento con PPI può rappresentare una buona pratica clinica Nei pazienti trattati con eparine a basso peso molecolare, steroidi glicoattivi, anticoagulanti orali o bisfosfonati gli PPI non sono raccomandati nella prevenzione primaria dei sanguinamenti o del danno intestinale. RACCOMANDAZIONI Non esistono evidenze sufficienti per raccomandare l uso di H 2 -bloccanti, inibitori della pompa protonica o misoprostolo per la prevenzione del danno gastrointestinale da steroidi, anticoagulanti, antiblastici in pazienti non a rischio C. ULCERA DA STRESS Occorre non confondere la profilassi dell ulcera da farmaci con quella dell ulcera da stress; in effetti in alcune condizioni le due componenti eziologiche possono sovrapporsi (esempio paziente con infarto acuto in trattamento anticoagulante, oppure paziente con dolore post-intervento chirurgico che effettua FANS, oppure grande ustionato trattato con steroidi ma altri esempi possono essere formulati). Le linee guida nella profilassi dell ulcera da stress sono state prodotte in un periodo precedente la diffusione dei PPI per cui i risultati dei RCTs fanno riferimento soprattutto a antiacidi, sucralfato ed anti-h2.. I dati sui PPI sono ancora insufficienti. Esistono ancora diverse zone grigie e molti dubbi sulla reale utilità della profilassi RACCOMANDAZIONI Sono da considerare a rischio per ulcera da stress solo pazienti ricoverati in Unità di Cura Intensiva (UCI) con: Glasgow Coma Score 10 o con ustioni superiori al 35% della superficie corporea (Grado B) Coagulopatie o sottoposti a ventilazione meccanica per più di 48 ore, o sottoposti ad epatectomia parziale (Grado C) Con precedente storia di ulcera, o con sepsi, o con degenza superiore alla settimana in UCI, o sottoposti ad alte dosi di steroidi La profilassi non è raccomandata in pazienti non ricoverati in UCI Non vi sono evidenze di una maggior efficacia della somministrazione e.v. degli anti-h2 e dei PPI 10

11 D) USO DI FANS IN ETA PEDIATRICA L ulcera peptica nel bambino è meno frequente rispetto all età adulta e, tra i fattori eziologici, l uso di farmaci gastrolesivi è senza dubbio meno rilevante. Tutto ciò ha determinato uno scarso interesse sull argomento: la ricerca è pressochè assente e l evidenza scientifica si basa solo su un numero esiguo di revisioni non sistematiche e su segnalazioni di piccole casistiche cliniche. In realtà nell età evolutiva il rischio gastrolesivo da FANS non è da sottovalutare, anche se appare per lo più limitato a due circostanze: - Malattie croniche (es: artrite cronica giovanile, malattia reumatica, LES etc), che richiedono un uso prolungato dei FANS, spesso in associazione con gli steroidi. - Uso inappropriato dei FANS (sovradosaggio, terapie prolungate, uso di FANS ad alta tossicità) RACCOMANDAZIONI 1. Educare le famiglie per prevenire l'uso inappropriato dei FANS (ad es.: nelle patologie non osteoarticolari, flogosi delle vie aeree, otiti, etc) 2. Utilizzare sempre come farmaco analgesico/antipiretico di prima scelta il paracetamolo. 3. Utilizzare i FANS solo se strettamente necessari, per periodi brevi e sotto controllo medico, scegliendo quelli a minore gastrolesività (vedi tabella I), in particolare l'ibuprofene 4. L'associazione di più FANS è controindicata 5. Individuare le situazioni ad elevato rischio gastrolesivo, secondo gli stessi criteri definiti per l età adulta (in particolare pregressa ulcera, associazione con steroidi). 6. Utilizzare in questi casi, come farmaco di prima scelta per la gastroprotezione, l omeprazolo, alla dose media di 1 mg/kg/die. 5. Commenti alla nota 48 La diagnosi di malattia da reflusso con o senza esofagite viene fatta con una attenta anamnesi e non prevede obbligatoriamente la visita specialistica o la gastroscopia : infatti, in molti casi, la malattia da reflusso NERD (Non Erosive Reflux Disease) non e dimostrabile endoscopicamente. Nei pazienti con MRGE avviati al trattamento senza iniziale valutazione endoscopica ed in quelli senza evidenza di lesioni esofagee, è consigliabile iniziare con PPI a dosaggio standard in monosomministrazione giornaliera. Se la risposta sintomatologica è solo parziale sarà indicato aumentare il dosaggio giornaliero. Nei pazienti con sintomatologia severa, con fastidiose manifestazioni extraesofagee e/o Esofagite Erosiva endoscopicamente accertata è consigliabile iniziare con PPI a dosaggio pieno. Anche per il trattamento prolungato la rivalutazione puo essere effettuata semplicemente con la visita clinica ed il raccordo anamnestico senza necessità di visita specialistica e/o esame endoscopico, se non in casi di presenza di segni di allarme quali anemia, sangue occulto nelle feci, disfagia, calo ponderale, etc., o sintomi severi, specie se in soggetti con età superiore ai 45 anni. Per quanto concerne l eradicazione dell Helicobacter P., la terapia eradicante e a carico del Ssr in caso di ulcera accertata o di malattia da reflusso con gastrite severa accertata istologicamente, oppure in caso di malattia da reflusso con persistenza dei sintomi dopo terapia ininterrotta con PPI a dosi piene per almeno 4-6 settimane. In realtà la prescrizione di PPI e sempre ammessa nei pazienti affetti da malattia da reflusso e la terapia antibiotica non ha limitazioni di prescrizione. L eradicazione puo essere di fatto prescritta e rimborsata nei casi di accertata infezione anche in assenza di esame endoscopico, purchè il paziente sia affetto da malattia da reflusso diagnosticata clinicamente. La ricerca dell infezione da Helicobacter P. puo essere determinata o ricontrollata con il Breath test per Helicobacter Pylori, con la ricerca dell antigene fecale e con l esame istologico con colorazione specifica: i tre metodi sono praticamente equivalenti. La presenza di anticorpi circolanti dimostra un precedente contatto con il germe, ma non e sempre indicativa di infezione in atto.pertanto la ricerca di anticorpi circolanti non è consigliata a fini diagnostici di infezione in atto. Per gastrite severa si intende la gastrite giudicata tale dall anatomopatologo, con segni anche iniziali di atrofia e di metaplasia di qualsiasi grado o tipo. Per l indicazione alla gastroscopia si rimanda al testo allegato. 11

12 6. Indirizzi all esecuzione di gastroscopia INDIRIZZI ALL ESECUZIONE DELLA ESOFAGOGASTRODUODENOSCOPIA. L effettiva utilità del ricorso ad esami diagnostici è strettamente correlata all acutezza clinica del medico richiedente, piuttosto che al consenso a rigide linee- guida. Cio nonostante l enunciato di semplici principi basati sull esperienza congiunta dei gastroenterologi e dei medici di MMG può essere utile per una più precisa indicazione agli esami endoscopici e consente di evitare molti esami richiesti a fini meramente amministrativi. La gastroscopia diagnostica e generalmente indicata nelle seguenti condizioni: 1. Sintomi addominali persistenti nonostante la terapia impostata 2. Sintomi addominali associati a sintomi o segni di allarme (Calo ponderale sanguinamento manifesto od occulto anemia sideropenica ecc ) 3. Disfagia e odinofagia 4. Sintomi da reflusso persistenti o recidivanti dopo terapia 5. Vomito persistente di origine non nota 6. Malattie sistemiche ( se la patologia gastrica modifica la gestione terapeutica: trapianti d organo) 7. Terapia croniche con fans o anticoagulanti e neoplasie del capo e collo 8. Poliposi familiare 9. Conferma delle lesioni radiologiche ( a tal proposito si ricorda che l indicazioni alla radiografia del tubo digerente sono praticamente desuete) 10. Staging della ipertensione portale 11. Lesioni acute da caustici 12. Gastroscopie periodiche per sorveglianza antieneoplastica esofago di Barrett o altre condizioni preneoplastiche La gastroscopia diagnostica non e generalmente indicata nelle seguenti condizioni: 1. Sintomi di origine funzionale a meno che non sia eseguita una sola volta per escludere patologie organiche 2. Carcinoma metastatico o di origine ignota se la identificazione del primitivo non modifica la gestione del paziente 3. gastroscopie periodiche per : - Sorveglianza della malattia da reflusso. - Prescrizione di terapia antireflusso con sintomatologia tipica. - Anemia perniciosa, - Pregressi interventi sullo stomaco - Sorveglianza dopo guarigione di esofagite ulcera duodenale o gastrica - Sorveglianza dopo stenosi benigne se non vi sono sintomi. 12

13 7. Bioequivalenza dei PPI, costoterapia e confronto delle indicazioni terapeutiche Profilo farmacocinetico dei PPI ( singola dose orale) Da Richardson et al., Drugs 1998; 56: Drug No. Healthy volunteers Dose (mg/die) Cmax(mg/L) AUC (mg/lxh) t 1/2(h) Esomeprazole (3.9*) Lansoprazole Omeprazole Pantoprazole Rebeprazole INIBITORI POMPA PROTONICA COSTO DDD (Calcolato da consumi AFT GEN-NOV 2005) SOSTANZA costo DDD ESOMEPRAZOLO 1,752 LANSOPRAZOLO 1,671 OMEPRAZOLO 1,859 PANTOPRAZOLO 1,741 RABEPRAZOLO 1,565 LANSOPRAZOLO anno 2006: costo DDD 0,843 * * calcolato dal prezzo 2006 del "Medicinale equivalente" a costo più basso. 13

14 CONFRONTO INIBITORI POMPA PROTONICA Nota ESOMEPRAZOLO LANSOPRAZOLO OMEPRAZOLO PANTOPRAZOLO RABEPRAZOLO Indicazione terapeutica prevista dalla nota AIFA Malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) con o senza esofagite (1 episodio) (durata di trattamento 4 settimane, occasionalmente 6 settimane) Malattia da reflusso gastroesofageo con o senza esofagite (recidivante) (durata di trattamento prolungata, da rivalutare dopo un anno) Ulcera duodenale o gastrica Hp negativa (primo episodio) (durata di trattamento 4 settimane (occasionalmente 6 settimane) Ulcera duodenale o gastrica positive per Helicobacter pylori, in associazione per la 1 o le prime 2 settimane con farmaci eradicanti l'infezione (durata di trattamento 4 settimane, occasionalmente 6 settimane) Ulcera duodenale o gastrica Hp negativa recidivante (durata di trattamento prolungata, da rivalutare dopo un anno) * Sindrome di Zollinger -Ellison (durata di trattamento prolungata, da rivalutare dopo un anno) Prevenzione delle complicanze gravi del tratto gastrointestinale superiore in corso di trattamento cronico con FANS e di terapia antiaggregante con ASA a basse dosi, in pz a rischio * Lansoprazolo Ratio e Teva non possiedono tale indicazione $ Lansoprazolo Hexal, Sandoz e Teva non prevedono tale indicazione # Pantecta non ha questa indicazione 48 1 $ # 14

15 Bibliografia di riferimento Cartabellotta A, Potena A. La Guideline entra in azienda. Sole 24 Ore Sanità e Management, Aprile 2001: pag The AGREE Collaboration. Appraisal of Guidelines for REsearch & Evaluation (AGREE) Instrument. Versione italiana disponibile a: 1 Lanza FL. A guideline for the treatment and prevention of NSAID-induced ulcers. Members of the Ad Hoc Committee on Practice Parameters of the American College of Gastroenterology. Am J Gastroenterol 1998;93: Hollander D. Gastrointestinal complications of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: prophylactic and therapeutic strategies. Am J Med 1994;96: Gabriel SE, Jaakkimainen L, Bombardier C. Risk for serious gastrointestinal complications related to use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Ann Intern Med 1991;115: Loeb DS, Ahlquist DA, Talley NJ. Management of gastroduodenopathy associated with use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Mayo Clin Proc 1992;67: Henry D, Lim LLY, Garcia Rodriguez AG, et al. Variability in risk of gastrointestinal complication with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs : results of a collaborative meta-analysis. BMJ 1996;312: Garcia Rodriguez LA, Cattaruzzi C, Troncon MG, Agostinis L. Risk of hospitalization for upper gastrointestinal tract bleeding associated with ketorolac, other nonsteroidal anti-inflammatory drugs, calcium antagonists, and other antihypertensive drugs. Arch Intern Med 1998;158: Koch M, Dezi A, Ferrario F, Capurso L. Prevention of nonsteroidal anti-inflamatory drug-induced gastrointestinal mucosal injury. A meta-analysis of randomized controlled clinical trials. Arch Intern Med 1996;156: S Hernández-Diaz, LA García Rodriguez. Association between nonsteroidal anti-inflammatory drugs and upper gastrointestinal tract bleeding and perforation: An overview of epidemiological studies published in the 1990s. Arch Intern Med : Chan FK, Sung JJ, Chung SC, To KF, Yung MY, Leung VK, Lee YT, Chan CS, Li EK, Woo J. Randomised trial of eradication of Helicobacter pylori before non-steroidal anti-inflammatory drug therapy to prevent peptic ulcers. Lancet 1997;350: Kanji S, Dumo P. The effect of Helicobacter pylori eradication on NSAID-induced gastrointestinal toxicity. Ann Pharmacother 2001;35: Eccles M, Freemantle N, Mason J. North of England evidence based guideline development project: summary guideline for non-steroidal anti-inflammatory drugs versus basic analgesia in treating the pain of degenerative arthritis. The North of England Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drug Guideline Development Group. BMJ 1998;317: Lanza FL. A guideline for the treatment and prevention of NSAID-induced ulcers. Members of the Ad Hoc Committee on Practice Parameters of the American College of Gastroenterology. Am J Gastroenterol 1998;93: Hawkey CJ. COX-2 inhibitors. Lancet 1999, 353: Hrachovec JC, Mora M, Wright J, et al.reporting of 6-month vs 12-month data in a clinical trial of Celecoxib. JAMA 2001;286: Hawkey CJ. Outcomes studies of drug induced ulcer complications: do we need them and how should they be done? BMJ 2000;321: Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL, et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: A randomized controlled trial. Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study. JAMA 2000;284: Bombardier C, Laine L, Reicin A, et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of Rofecoxib and Naproxen in patients with rheumatoid arthritis. The VIGOR trial. N Engl J Med 2000;343: Boers M. NSAIDs and selective COX2-inhibitors: competition between gastroprotection and cardioprotection. Lancet 2001;357: Boers M. NSAIDs and selective COX2-inhibitors: competition between gastroprotection and cardioprotection. Lancet 2001;357: Guidance on the use of cyclo-oxygenase (Cox) II selective inhibitors, celecoxib, rofecoxib, meloxicam, and etodolac for osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Technology Appraisal Guidance No 27. NICE, July

16 1 Ehsanullah RSB, Page MD, Tildesley G, Wood JR. Prevention of gastroduodenal damage induced by nonsteroidal anti-inflammatory drugs: controlled trial with ranitidine. BMJ 1988;297: Robinson MG, Griffin JW, Bowers J, et al. Effects of ranitidine on gastroduodenal mucosal damage induced by nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Dig Dis Sci 1989;34: Roth SH, Bennet RE, Mitchell CS. Hartmann RJ. Cimetidine therapy in nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropaty. Double-blind long-term evaluation. Arch Intern Med 1987;147: Taha AS, Hudson N, Hawkey CJ, et al. Famotidine for the prevention of gastric and duodenal ulcers caused by nonsteroidal antiinflammatory drugs. N Engl J Med 1996 ;334 : Singh G, Ramey DR, Morfeld D, et al. Gastrointestinal tract complication of nonsteroidal anti-inflammatory drug treatment in rheumatoid arthritis. Arch Intern Med 1996;156: Ekstrom P, Carling L, Wetterhus S, Wingren PE, Anker-Hansen O, Lundegardh G, Thorhallsson E, Unge P. Prevention of peptic ulcer and dyspeptic symptoms with omeprazole in patients receiving continuous non-steroidal anti-inflammatory drug therapy. A Nordic multicentre study. Scand J Gastroenterol 1996;31: Hawkey CJ, Karrasch JA, Szczepanski L, et al. Omeprazole compared with misoprostol for ulcers associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs. Omeprazole versus Misoprostol for NSAID-induced Ulcer Management (OMNIUM) Study Group. N Engl J Med 1998;338: Yeomans ND, Tulassay Z, Juhasz L, et al. A comparison of omeprazole with ranitidine for ulcers associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs. Acid Suppression Trial: Ranitidine versus Omeprazole for NSAID-associated Ulcer Treatment (ASTRONAUT) Study Group.N Engl J Med 1998;338: Koch M, Dezi A, Ferrario F, Capurso L. Prevention of nonsteroidal anti-inflamatory drug-induced gastrointestinal mucosal injury. A meta-analysis of randomized controlled clinical trials. Arch Intern Med 1996;156: Silverstein FE, Graham DY, Senior JR, et al. Misoprostol reduces serious gastrointestinal complications in patients with rheumathoid arthritis receiving nonsteroidal antiinflammatory drugs. Ann Int Med 1995;123: Raskin JB, White RH, Jackson JE, et al. Misoprostol dosage in the prevention of nonsteriodal anti-inflammatory drug-induced gastric and duodenal ulcers. a comparison of three regimens. Ann Intern Med 1995;123: Rostom A, Wells G, Tugwell P, Welch V, Dube C, McGowan J. Prevention of NSAID-induced gastroduodenal ulcers (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, 4, Oxford: Update Software. 1 Roderick PJ, Wilkes HC, Meade TW. The gastrointestinal toxicity of aspirin: an overview of randomized controlled trials. Br J Clin Pharmacol 1993;35: Derry S, Loke YK. Risk of gastrointestinal haemorrhage with long term use of aspirin: meta-analysis.bmj 2000;321: Lanas AI. Current approaches to reducing gastrointestinal toxicity of low-dose aspirin. Am J Med 2001;110(1A):70S-73S 1 Chan FKL, Chung SCS, Suen BL,et al. Preventing recurrent upper gastrointestinal bleeding in patients with Helicobacter pylori infection who are taking lowdose aspirin or naproxen. N Engl J Med 2001;344:13: Conn HO,Blitzer BL. Nonassociation of adrenocorticosteroid therapy and peptic ulcer. N Engl J Med 1976;294: Messer J, Reitman D, Sacks HS, et al. Association of adrenocorticosteroid therapy and peptic ulcer disease. N Engl J Med 1983;309: Conn HO, Poynard T. Corticosteroid and peptic ulcer: meta-analysis of adverse events durig steroid therapy. J Intern Med 1994;236: Soll A, for the Practice Parametres Committee of the American College of Gastroenterology. Medical treatment of peptic ulcer disease. JAMA 1996;275: Piper JM, Ray WA, Daugherty JR, Griffin MR. Corticosteroid use and peptic ulcer disease: role of anti-inflammatory drugs. Ann Intern Med 1991;114: Levine MN, Raskob G, Landefeld S, Hirsh J. Hemorragic complications of anticoagulant treatment. Chest 1995;108 (supplement): 276S-290S. 1 Sartori S et al. Randomized Trial of Omeprazole or Ranitidine versus Placebo in the prevention of Chemioterapy- Induced Gastroduodenal Injury. J Clin Oncol 2000;18: Sartori S. e al. Misoprostol and omeprazole in the prevention of chemotherapy-induced acute gastroduodenal mucosal injury. A randomized, placebo-controlled pilot study. Cancer 1996;78: Messori A et al. Bleeding and pneumonia in intensive care patients given ranitidine and sucralfate for prevention of stress ulcer: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2000; 321: ASHP Therapeutic Guidelines on Stress Ulcer Prophylaxis. Am J Health-Syst Pharm 1999;56:

17 1 Stringer, Veysi VT, Puntis JW, Batcup G, Dixon MF Gastroduodenal ulcers in the Helicobacter pylori era. Acta Paediatr 2000;89: Berni Canani M, Cirillo B, Della Rotonda GM, Berni Canani R. Gastric mucosal damage induced by anti- inflammatory drugs in children. Med Surg Ped 1996;18: Blecker U,Gold BD. Gastritis and peptic ulcer disease in childhood. Eur J Pediatr 1999;158: McIntyre J, Hull D. Comparing efficacy and tolerability of ibuprofen and paracetamol in fever. Arch Dis Child 1996;74: Zimmermann AE,Walters JK,Katona BG,Souney PE,Levine D. A review of omeprazole use in the treatment of acid-related disorders in children. Clin Ther 2001,23(5): Andersson T, Hassal E, Lundborg P, Shepherd R, Radke ;Marcon M et al: Pharmacokinetics of orally admistered omeprazole in children. International Pediatric Omeprazole Pharmacokinetics Group. Am J Gastroenterol 2000;95: Composizione Commissione interaziendale ( az.osp.univ. S.Anna e az. USL Fe ) di riferimento : prof. S.Gullini U.O. Gastroenterologia Az. Osp.Fe prof. F.Trotta Clinica Reumatologia Univ.Osp.Fe prof.g.zoli UO Medicina Osp. Cento dr.ssa A.Galla UO Ortopedia Osp S.Anna -Fe dr. A.Cominato Specialista Reumatologia dr. L.Specchia UO Ortopedia Osp Cento dr. G.Vasina UO Ortopedia Osp Argenta dr.r.faccini UO Ortopedia Osp Delta dr.ssa P.Scanavacca Dip.to Interaz.le Farmacia dr.ssa B.Mazzanti Politica del Farmaco Az.USL Fe dr.ssa C.Tassinari Comitato Aziendale MMG Gruppo di lavoro sulla appropriatezza prescrittiva dei PPI : prof. S.Gullini U.O. Gastroenterologia Az. Osp.Fe dr. A.Cavicchi Medico di Medicina generale dr. G. Marinelli Medico di Medicina generale dr. S.Parro UO Medicina Osp. Cento dr. R.La Corte Clinica Reumatologia Univ.Osp.Fe dr. A.Cominato Specialista reumatologo Az.USL Fe dr. V.Penazzi UO Ortopedia Osp Argenta dr.ssa B.Mazzanti Politica del Farmaco Az.USL Fe dr.ssa A.Galla UO Ortopedia Osp S.Anna Fe dr.ssa D.Benini Direzione sanitaria presidio osped. Az.USL Fe dr.ssa S,Sferra Dip.to Interaz.le Farmacia coordinamento a cura di : dr. M.Manfredini ( Az.USL Fe ) 17

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