Ruolo dello Staging endoscopico

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1 Ruolo dello Staging endoscopico Loris Ceron AZIENDA U.L.S.S. 12 VENEZIANA S.C. PNEUMOLOGIA MESTRE-VENEZIA

2 100% OBIETTIVO della stadiazione ESCLUDERE LA PRESENZA DI METASTASI MEDIASTINICHE AZZERARE IL RISCHIO DI TROVARE METASTASI INASPETTATE ALL INTERVENTO 0%

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4 T periferico 1,5 cm No linfonodi ilo-mediastinici 5-6% Probabilità di metastasi mediastiniche?

5 T periferico 1,5 cm Linfonodi mediastinici >1 cm 15-20% Probabilità di metastasi mediastiniche?

6 T periferico 1,5 cm Linfonodi mediastinici >1 cm EBUS-TBNA negativa 3-4% Probabilità di metastasi mediastiniche?

7 T periferico 1,5 cm Linfonodi mediastinici >1 cm EBUS-TBNA non diagnostica 15-20% Probabilità di metastasi mediastiniche?

8 T periferico 1,5 cm Linfonodi mediastinici >1 cm Linfonodi ilari >1 cm 68-83% Probabilità di metastasi mediastiniche?

9 T periferico 1,5 cm Linfonodi mediastinici >1 cm Linfonodi ilari >1 cm EBUS-TBNA negativa 17-32% Probabilità di metastasi mediastiniche?

10 T periferico 1,5 cm Linfonodi mediastinici >1 cm 3-4% Probabilità di metastasi mediastiniche?

11 T periferico 1,5 cm Linfonodi mediastinici >1 cm Linfonodi ilari >1 cm EBUS-TBNA negativa 17-32% Probabilità di metastasi mediastiniche?

12 T periferico 1,5 cm Linfonodi mediastinici >1 cm Linfonodi ilari >1 cm PET positiva EBUS-TBNA negativa 47-66% Probabilità di metastasi mediastiniche?

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15 Paradossi della letteratura? Bin Hwangbo et al. Chest 2009; 135: NPV of EBUS-TBNA in ADK 94.6% (96,7% overall) Rintoul RC, Tournoy KG, El Daly H, Carroll NR, Buttery RC, van Kralingen K, van Meerbeeck JP, Rabe KF, Annema JT. J Thorac Oncol 2009 NPV of EBUS-TBNA 60% Harrow EM, Abi-Saleh W, Blum J, Harkin T, Gasparini S, Addrizzo-Harris DJ, Arroliga AC, Wight G, Mehta AC. Am J Respir Crit Care Med 2000;161: NPV of TBNA 80%

16 ? Problema dei (falsi) negativi della citologia Con tecniche così performanti come EBUS o EUS può essere evitata una mediastinoscopia in caso di prelievo negativo??

17 I tre punti chiave Quali sono gli elementi fondamentali che contribuiscono al giudizio di un prelievo linfonodale negativo? 1. la cellularità del prelievo 2. la probabilità a priori di avere metastasi linfonodali 3. il valore integrato delle diverse metodiche diagnostiche utilizzate

18 1 Giudizio di adeguatezza di un prelievo negativo Baker JJ, Solanki PH, Schenk DA, Van Pelt C, Ramzy I. Transbronchial fine needle aspiration of the mediastinum. Importance of lymphocytes as an indicator of specimen adequacy. Acta Cytol Jul-Aug;34(4):

19 Valutazione del risultato in base alla probabilità di partenza (o pre-test) Probabilità pre-test di metastasi N2: 2 Tumore periferico Ø < 1 cm Tumore periferico Ø 1-3 cm Tumore periferico Ø > 2 cm, CEA> ADK periferico con inter. pleurico ADK periferico Ø > 2 cm, CEA> ADK N1 % 2% 16% 33% 38% 43% 50% 60%

20 Valutazione del risultato in base alla probabilità di partenza (o pre-test) Sensibilità 90% Specificità 99% Probabilità pre-test di metastasi N2: % ODDS 2 Tabella di contingenza N2 + N2 - EBUS-TBNA EBUS-TBNA = 1000 paz ADK N1 VPN = VN/VN+FN VPP = VP/VP+FP 60% 1,5 VPN = 396/ % VPP = 540/ %

21 Valutazione del risultato in base alla probabilità di partenza (o pre-test) Probabilità pre-test di metastasi N2: 2 Tumore periferico Ø < 1 cm Tumore periferico Ø 1-3 cm Tumore periferico Ø > 2 cm, CEA> ADK periferico con inter. pleurico ADK periferico Ø > 2 cm, CEA> ADK N1 % 2% 16% 33% 38% 43% 50% 60%

22 Valutazione del risultato in base alla probabilità di partenza (o pre-test) Sensibilità 90% Specificità 99% Tumore periferico Ø < 1 cm Probabilità pre-test di metastasi N2: % 2% 2 Tabella di contingenza N2 + N2 - EBUS-TBNA EBUS-TBNA = 1000 paz VPN = VN/VN+FN VPP = VP/VP+FP VPN = 970/ ,8% VPP = 18/ %

23 2 In alcune situazioni una (EBUS)TBNA negativa è dotata di elevato valore predittivo. Questo avviene quando la probabilità di partenza (probabilità a priori o pre-test) di trovare metastasi linfonodali è bassa. Quindi in caso di bassa probabilità a priori di metastasi, un prelievo citologico giudicato negativo (adeguato), dovrebbe essere tenuto in considerazione

24 Nessuna tecnica da sola è sufficiente 3 Percorso stadiativo basato sull uso (evidencebased) delle varie tecniche TC, PET, TBNA (EBUS), EUS-FNA, mediastinoscopia

25 In patients with a normal clinical evaluation and no suspicious extrathoracic abnormalities on chest CT being considered for curative intent treatment, PET imaging (where available) is recommended to evaluate for metastases (except the brain) (Grade 1B) Remark: In patients with peripheral stage cia tumors a PET scan is not required For patients with a peripheral clinical stage IA tumor (negative nodal involvement by CT and PET), it is suggested that invasive preoperative evaluation of the mediastinal nodes is not required (Grade 2B) Peripheral Stage I Tumors: For patients with peripheral tumors in whom there is no enlargement of N1-N3 nodes by CT scan, the FN rate of this radiographic assessment in the mediastinum is approximately 10%. The incidence is lower in patients with T1 tumors (9%) than in those with T2 tumors (13%). Whether this is viewed as high enough to justify invasive staging is a matter of judgment. A negative PET scan in the mediastinum carries an FN rate of approximately 4% (3%-6%) in this group of patients. Thus, invasive staging is probably not needed in this patient group, especially if a PET scan is negative in the mediastinum.

26 In patients with high suspicion of N2,3 involvement, either by discrete mediastinal lymph node enlargement or PET uptake (and no distant metastases), a needle technique (endobronchial ultrasound [EBUS]- needle aspiration [NA], EUS-NA or combined EBUS/EUS-NA) is recommended over surgical staging as a best first test (Grade 1B). Remark: In cases where the clinical suspicion of mediastinal node involvement remains high after a negative result using a needle technique, surgical staging (eg, mediastinoscopy, video-assisted thoracic surgery [VATS], etc) should be performed.? 4. For patients with discrete mediastinal lymph node enlargement (and no distant metastases), a nonmalignant result from a needle technique (eg, EUS-NA, TBNA, EBUS-NA, or TTNA) should be further confirmed by mediastinoscopy (regardless of whether the findings of a PET scan of the mediastinal nodes are positive or negative). Grade of recommendation, 1C

27 In patients with an intermediate suspicion of N2,3 involvement, ie, a radiographically normal mediastinum (by CT and PET) and a central tumor or N1 lymph node enlargement (and no distant metastases), invasive staging of the mediastinum is recommended over staging by imaging alone (Grade 1C). This is based on the results of a multicenter RCT, although patients with central or cn1 involvement were not analyzed separately In patients with an intermediate suspicion of N2,3 involvement, ie, a radiographically normal mediastinum (by CT and PET) and a central tumor or N1 lymph node enlargement (and no distant metastases), a needle technique (EBUS-NA, EUS-NA or combined EBUS/EUS-NA) is suggested over surgical staging as a best first test (Grade 2B). Remark : In cases where the clinical suspicion of mediastinal node involvement remains high after a negative result using a needle technique, surgical staging (eg, mediastinoscopy, VATS, etc) should be performed.?

28 Nessuna tecnica da sola è sufficiente 3 Percorso stadiativo basato sull uso razionale (statistics based) delle varie tecniche TC, PET, TBNA (EBUS), EUS-FNA, mediastinoscopia Conoscendo le performances delle varie tecniche stadiative è possibile ottenere un giudizio conclusivo sulla probabilità della presenza di metastasi linfonodali moltiplicando fra loro i pesi relativi (positivo o negativo) che i risultati di ogni test hanno sulla probabilità finale Si può pertanto costruire un protocollo di approccio diagnostico al mediastino che utilizzi nel modo migliore le qualità dei singoli tests e li integri secondo un modello matematico che sia in grado di prevedere la probabilità della presenza di metastasi linfonodali dopo che ognuno dei singoli tests è stato eseguito

29 Thomas Bayes (Londra, 1702 Royal Tunbridge Wells, 17 aprile 1761) Processo che utilizza la probabilità pre-test di malattia e le caratteristiche dei vari tests diagnostici eseguiti per calcolare la probabilità post-test di malattia

30 Approccio Bayesiano CHIRURGIA PER PROBABILITA <10% In blu: probabilità post-test di metastasi mediastiniche, stimata con il teorema di Bayes sulla base del risultato degli esami eseguiti

31 Approccio Bayesiano cia CHIRURGIA PER PROBABILITA <10% Remark: In patients with peripheral stage cia tumors a PET scan is not required The incidence is lower in patients with T1 [peripheral] tumors (9%) cib T2a Prob. N2 13% Thus, invasive staging is probably not needed in this patient group [T2a], especially if a PET scan is negative in the mediastinum.

32 Approccio Bayesiano CHIRURGIA PER PROBABILITA <10%

33 Approccio Bayesiano CHIRURGIA PER PROBABILITA <10%

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36 Costo/paziente curato con chirurgia Probabilità pre-test di metastasi mediastiniche

37 Ma se le linee guida ci dicono tutto, a cosa serve un modello statistico? Comodità di una flow-chart schematica Duttilità del modello statistico Quantificazione dei fenomeni misurati Possibilità di inserire con facilità altre indagini e di valutarne il peso nel bilancio stadiativo Interesse speculativo

38 «Statistical thinking will one day be as necessary as the ability to read and write!» Herbert George Wells ( )

39 Conclusioni La stadiazione del mediastino resta un momento cruciale per assicurare al paziente le opzioni terapeutiche migliori Una stadiazione N 0 dopo TC e PET autorizza a procedere chirurgicamente, a meno di tumori centrali o di grosse dimensioni con SUV di T >10 Una stadiazione N 1 dopo TC e PET suggerisce il ricorso a tecniche bioptiche mininvasive e/o chirurgiche

40 Conclusioni Le metodiche di campionamento mininvasive (TBNA, EBUS- TBNA, EUS-FNA) sono preziose e conclusive quando forniscono un risultato positivo Di fronte alla negatività di un agoaspirato viene considerato in genere mandatorio il ricorso a conferme chirurgiche (mediastinoscopia), tuttavia queste possono essere evitate in caso di bassa probabilità post test di metastasi mediastiniche Le metodiche di campionamento mininvasive (TBNA, EBUS- TBNA, EUS-FNA) non vanno considerate alternative alla mediastinoscopia, ma complementari in un percorso ragionato basato sull evidenza e su semplici valutazioni statistiche

41 Conclusioni a. una stadiazione negativa ottenuta con sola TC può essere sufficiente quando le probabilità di partenza (a priori) che la neoplasia abbia dato metastasi mediastiniche sono basse (< 15-20%); l utilizzo della PET in tal caso fa aumentare i costi senza migliorare sensibilmente la stadiazione; b. una PET negativa può autorizzare la chirurgia senza altre conferme per probabilità a priori basse (inferiori al 20%); se le probabilità a priori sono invece alte (40-60%) una PET negativa deve ricevere sempre una conferma con una tecnica citoaspirativa;

42 Conclusioni c. un linfonodo ingrandito alla TC deve essere sempre campionato, eccetto che per probabilità a priori inferiori al 20%, dove dopo una PET negativa si può candidare il paziente alla chirurgia; d. quando un linfonodo risulta positivo alla PET, la successiva citologia negativa è sufficiente solo per probabilità di partenza (o a priori) basse, inferiori al 20%; e. quando un linfonodo risulta negativo alla PET,una eventuale citologia negativa è sempre sufficiente a candidare il paziente al trattamento chirurgico.

43 «Questa conclusione, benché trovata da povera gente, c'è parsa così giusta, che abbiam pensato di metterla qui, come il sugo di tutta la storia. La quale, se non v'è dispiaciuta affatto, vogliatene bene a chi l'ha scritta, e anche un pochino a chi l'ha raccomodata. Ma se in vece fossimo riusciti ad annoiarvi, credete che non s'è fatto apposta.» A. Manzoni. I Promessi Sposi, Cap. XXXVIII