LINEE GUIDA SIUCP IL CANCRO DEL RETTO. LINEE GUIDA SIUCP Gennaio Giuseppe Ferulano

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1 LINEE GUIDA SIUCP Gennaio 2014 LINEE GUIDA SIUCP IL CANCRO DEL RETTO Giuseppe Ferulano La Società Italiana Unitaria di Colon-Proctologia (SIUCP), allo scopo di contribuire allo sviluppo ed al mantenimento di un elevato standard di qualità nella diagnosi e nella terapia delle patologie colonproctologiche e pelviperineali, ha deciso di redigere delle linee guida per le varie patologie di interesse societario al fine di predisporre un riferimento dettagliato nella pratica clinica degli specialisti del settore, fondato sull evidenza scientifica e sull esperienza clinica. Il comitato di esperti appartenenti alla SIUCP che ha compilato queste linee guida, fruibili anche dal personale infermieristico e parasanitario, ha inteso considerare queste stesse linee guida come inclusive e non prescrittive, prefiggendosi l obiettivo di fornire informazioni circa le opzioni terapeutiche più descritte in letteratura e non già quello di imporre qualsivoglia trattamento. Il giudizio finale, infatti, circa la strategia terapeutica più appropriata, rimane appannaggio del singolo chirurgo colorettale che deciderà, autonomamente, in base alle caratteristiche specifiche di ogni singolo caso clinico e le peculiarità di ogni singolo paziente. In sintesi le raccomandazioni di queste linee guida hanno lo scopo di indicare, in modo ampio per quanto possibile ma non esaustivo, diversi approcci convalidati, che possono essere scelti con atteggiamento flessibile per il trattamento di patologie che non di rado riconoscono una notevole complessità e variabilità anche in rapporto agli standard assistenziali e alle specifiche esigenze dei pazienti. Definizione del problema Il cancro del colon-retto costituisce la seconda causa di morte nei paesi occidentali, la sua incidenza è in lenta diminuzione nei paesi più avanzati e in progressivo aumento in quelli in via di sviluppo. Nel nostro paese si registrano circa nuovi casi all anno ma il carcinoma del colon-retto non ha ancora raggiunto una considerazione adeguata presso medici e opinione pubblica e continua a essere un killer silenzioso, in qualche modo oscurato da altre neoplasie per varie ragioni più appariscenti, secondo quanto affermato dai coordinatori dello studio CNR del [1] Il cancro del retto costituisce circa il 30% dei tumori del grosso intestino e ha registrato nell ultima decade una radicale revisione clinica determinata dalle ricerche di biologia molecolare, dai contributi degli studi isto-patologici, delle diagnostiche strumentali, delle terapie oncologiche e delle tecniche endoscopiche e chirurgiche e, in particolare, dei nuovi approcci multidisciplinari che coinvolgono anche il paziente nelle decisioni di strategia terapeutica.

2 Materiali e metodi Queste linee guida sono state compilate sulla base di una ricerca effettuata su Medline, PubMed e Cochrane Database delle Collected Reviews sino a marzo 2013, delle linee guida dell American Society of Colon and Rectal Surgeons (ASCRS 2013) [2], NICE 2011 (guidance.nice.org.uk/cg131) [3], SIGN 2011 (Scottish Intercollegiate Guidelines Network) [155], SAGES 2013 (Society of American Gastrointestinal and Endoscopic Surgeons) [156], dello studio del CNR del [1] Sono state usate parole-chiave in lingua inglese: Rectal cancer, Rectal surgery, Laparoscopic rectal surgery, Radiochemoterapy, Rectal imaging. La ricerca è stata limitata alle linee guida e alle meta-analisi. Per esprimere il grado finale di raccomandazione di ogni affermazione elaborata, è stato utilizzato il GRADE system (Grade of Recommendation, Assessment, Developement and Evaluation). [2,4] (Tabella 1) Dal punto di vista anatomico è universalmente accettato che il retto è costituito dall ultimo tratto di intestino crasso che si estende dal segmento di sigma terminale in cui si esauriscono le teniae coli, in sede intraperitoneale, sino alla linea pettinata cui segue il canale anale. La proiezione radiografica del passaggio sigmoido-rettale corrisponde al promontorio sacrale, e dal punto di vista endoscopico con strumento rigido si valuta come retto il segmento di circa 15 cm esaminato a partire dal margine anale, con le variazioni determinate dall habitus del singolo paziente. Le lesioni neoplastiche sviluppate in questo tratto sono classificate come cancro del retto. [5] Tabella 1. Sistema di classificazione delle raccomandazioni GRADE 1A 1B 1C 2A 2B 2C Raccomandazione forte basata su evidenze di qualità alta Raccomandazione forte basata su evidenze di qualità moderata Raccomandazione forte basata su evidenze di qualità bassa Raccomandazione debole basata su evidenze di qualità alta Raccomandazione debole basata su evidenze di qualità moderata Raccomandazione debole basata su evidenze di qualità bassa I benefici superano RCT senza limi@ considerevoli Raccomandazione forte che ne;amente i rischi e gli o schiaccian@ evidenze da si può applicare senza riserve svantaggi o viceversa studi osservazionali I benefici superano RCT con limi@ considerevoli ne;amente i rischi e gli (risulta@ inconsisten@, difee svantaggi o viceversa metodologici) o for@ evidenze da studi I benefici superano ne;amente i rischi e gli svantaggi o viceversa I benefici sono equiparabili ai rischi e agli svantaggi I benefici sono equiparabili ai rischi e agli svantaggi Raccomandazione forte che si può applicare senza riserve osservazionali Studi osservazionali o serie di Raccomandazione forte ma casi potrebbe cambiare con nuovi studi RCT senza limi@ considerevoli Raccomandazione debole; il o schiaccian@ evidenze da comportamento migliore studi osservazionali potrebbe differire in base ai pazien@ e alle circostanze RCT con limi@ considerevoli (risulta@ inconsisten@, difee metodologici) o for@ evidenze da studi osservazionali Raccomandazione debole; il comportamento migliore potrebbe differire in base ai pazien@ e alle circostanze Incertezza nella s@ma di Studi osservazionali o serie di Raccomandazione molto benefici, rischi e svantaggi che potrebbero equipararsi casi debole; altre condo;e potrebbero essere altre;anto valide Ada;ato da: Guya; G, Gu;erman D, Baumann MH, et al. Grading strength of recommenda@ons and quality of evidence in clinical guidelines: report from an American College of Chest Physicians Task Force. Chest. 2006;129:

3 VALUTAZIONE PREOPERATORIA A. Valutazione e stima del rischio 1. Eseguire una accurata raccolta anamnestica indagando i sintomi specifici di malattia, i sintomi associati e la familiarità per carcinoma rettale. In aggiunta agli esami ematochimici di routine, valutare i livelli di CEA. Raccomandazione forte basata su evidenze di qualità moderata, 1B. La storia clinica e l esame fisico sono le basi della valutazione preoperatoria ed orientano le successive indagini. Inoltre bisogna considerare le condizioni generali del paziente che sarà sottoposto all intervento chirurgico con particolare riguardo alla valutazione del rischio cardiaco. [6-8] Una accurata anamnesi familiare può far sospettare un sindrome ereditaria e avviare la ricerca delle patologie associate. I pazienti con anamnesi familiare sospetta andrebbero sottoposti ad una consulenza genetica. [9] Eseguire gli esami di laboratorio di routine per la preparazione all anestesia generale e sulla base delle patologie concomitanti. Valutare i livelli di Antigene Carcino- Embrionario (CEA) prima del trattamento per identificare il valore di base e per poter monitorare eventuali segni di ripresa di malattia dopo il trattamento. [10] Elevati livelli di CEA sono considerati un fattore prognostico negativo ma non ci sono dati sufficienti per giustificare l uso di alti livelli di CEA preoperatori come indicazione alla terapia adiuvante. [11,12] Un rialzo dei livelli di CEA durante il follow-up dovrebbe avviare la ricerca di recidiva di malattia. [13] Attualmente non ci sono sufficienze evidenze a supporto dell uso routinario di altri marcatori tumorali come il CA [11] 2. Eseguire come parte dell esame obiettivo una esplorazione rettale digitale ed una procto-sigmoidoscopia per determinare la distanza della lesione dalla rima anale, la sua mobilità ed i rapporti con gli sfinteri. Raccomandazione forte basata su evidenza di qualità bassa, 1C. 3. Quando possibile, tutti i pazienti con cancro del retto dovrebbero eseguire una colonscopia completa con biopsie di tutte le lesioni colo-rettali. Raccomandazione forte basata su evidenze di qualità moderata, 1B. Una valutazione di tutto il colon dovrebbe essere eseguita (prima o dopo l intervento) perché l incidenza di carcinomi sincroni è dell 1-3% e l incidenza di polipi sincroni è del 30%. [14-17] La colonscopia è l opzione di scelta perché consente la conferma istologica della diagnosi e la rimozione immediata dei polipi sincroni. In caso di colonscopia incompleta, è possibile eseguire un clisma a doppio contrasto [18] o una colonscopia virtuale [19-22]. Se non è possibile eseguire una valutazione preoperatoria, è consigliabile eseguire una precoce valutazione postoperatoria (entro 3-6 mesi dall intervento). L esame istologico dovrebbe confermare la diagnosi prima di una resezione in elezione. Ciò è particolarmente vero se si considera una terapia neoadiuvante. Per lesioni con istologia non confermata che possono essere sottoposte ad escissione locale, è necessario ottenere una adeguata valutazione istologica al momento dell escissione transanale così da poter orientare la successiva gestione chirurgica. B. Stadiazione 1. La stadiazione del carcinoma rettale dovrebbe essere eseguita utilizzando il sistema TNM dell American Joint Committee on Cancer assegnando sia uno stadio clinico pre-trattamento sia uno stadio patologico post-trattamento. Raccomandazione forte basata su evidenze di qualità moderata, 1B. 3

4 Il sistema TNM è il più comunemente usato ed è basato sulla profondità dell invasione locale (T), il coinvolgimento di linfonodi regionali (N) e la presenza di metastasi a distanza (M). [23] (Tabella 2 e 3) La stadiazione del cancro del retto dovrebbe considerare sia lo stadio clinico (pretrattamento), sia lo stadio patologico (post-trattamento); quest ultimo potrebbe rappresentare il più importante fattore prognostico per il carcinoma rettale. [23] Nonostante il sistema TNM sia stato sviluppato prima dell avvento della terapia neoadiuvante e della TME, i dati a disposizione suggeriscono che lo stadio patologico finale sia in grado di stratificare la sopravvivenza libera da malattia. [24] Il crescente uso di trattamenti pre-operatori ha richiesto che lo stadio patologico (indicato da una p ) debba incorporare un prefisso y che stia ad indicare un trattamento multidisciplinare. [25] Tabella 2. Sistema TNM della AJCC (7 edizione) TNM Tx T0 Tis T1 T2 T3 Definizione Tumore Primi>vo (T) Tumore primi@vo non definibile Nessun evidenza di tumore Carcinoma in situ Il tumore invade la so;omucosa Il tumore invade la muscolare propria Il tumore invade la so;osierosa o i tessu@ peri- re;ali non peritonealizza@ T4a T4b Nx N0 N1 N1a N1b N1c N2 N2a N2b Il tumore oltrepassa il peritoneo viscerale Il tumore aderisce o invade altri organi o altre stru;ure Linfonodi Regionali (N) Linfonodi regionali non definibili Linfonodi regionali esen@ da metastasi Metastasi in 1-3 linfonodi regionali Metastasi in un linfonodo regionale Metastasi in 2-3 linfonodi regionali Deposi@ tumorali satelli@ nella so;osierosa, nei tessu@ peri- re;ali non peritonealizza@ senza metastasi linfonodali Metastasi in 4 o più linfonodi regionali Metastasi in 4-6 linfonodi regionali Metastasi in 7 o più linfonodi regionali Metastasi a Distanza (M) M0 Assenza di metastasi a distanza M1 Presenza di metastasi a distanza M1a Metastasi ad un solo organo M1b Metastasi in più organi o al peritoneo AJCC (American Joint Commi/ee on Cancer) Cancer Staging Manual, seventh edi;on (2010). Pubblicato da Springer Science e Business Media LLC, [23] 4

5 Tabella 3. Raggruppamento in stadi AJCC (7 edizione) Stadio T N M Stadio 0 Tis N0 M0 Stadio I T1, T2 N0 M0 Stadio IIA T3 N0 M0 Stadio IIB T4a N0 M0 Stadio IIC T4b N0 M0 Stadio IIIA T1, T2 N1/N1c/N2a M0 Stadio IIIB T3, T4aT2, T3T1, T2 N1/N1cN2aN2b M0 Stadio IIIC T4aT3, T4aT4b N2aN2bN1/N2 M0 Stadio IVA Qualunque T Qualunque N M1a Stadio IVB Qualunque T Qualunque N M1b AJCC (American Joint Commi/ee on Cancer) Cancer Staging Manual, seventh edi;on (2010). Pubblicato da Springer Science e Business Media LLC, [23] 2. La stadiazione clinica del tumore primario dovrebbe essere completata da un ecografia transrettale o da una RMN dedicata ad alta risoluzione. Raccomandazione forte basata su evidenze di qualità moderata, 1B. L ecografia transrettale con sonda rigida o flessibile e la RMN con bobina endorettale o phased array sono le modalità di stadiazione di scelta del tumore primario. Entrambe le tecniche hanno vantaggi e svantaggi e devono perciò essere considerate complementari. L ecografia è meno accurata nella valutazione di grosse lesioni e di tumori stenosanti. [26,27] La valutazione dei linfonodi sede di malattia è complessa per entrambe le modalità diagnostiche. La stadiazione linfonodale è complicata dal fatto che esiste grande sovrapponibilità tra le dimensioni dei linfonodi benigni e quelli maligni. [28,29] In una metanalisi, la sensibilità e la specificità delle varie modalità diagnostiche per la stadiazione dei linfonodi erano le seguenti: TC (55% e 74%), Ecografia (67% e 78%), RMN (66% e 76%). [30] Il margine circonferenziale del tumore (CRM) è definito come la minima distanza tra il tumore e la fascia mesorettale. [31] Nonostante non sia inserito nel sistema di stadiazione TNM, il CRM è un importante fattore prognostico di recidiva locale e sopravvivenza [31,32]. Il coinvolgimento della fascia mesorettale aumenta la probabilità di recidiva locale di quattro volte dopo TME [33]. Il CRM è generalmente considerato positivo quando è 1mm. [25] La RMN è particolarmente adatta per la valutazione del CRM. [34] Il piano della fascia mesorettale visto con la RMN correla con la fascia propria del mesoretto resecata con la TME. [34,35] Nonostante la RMN sia utile nella valutazione preoperatoria, sono necessari protocolli specifici perché la RMN standard non è in grado di fornire le stesse informazioni. [36] 3. Tutti i pazienti con cancro del retto dovrebbero essere sottoposti ad una stadiazione radiologica per la ricerca di una malattia metastatica. Raccomandazione forte basata su evidenze di qualità moderata, 1B. Il fegato ed i polmoni sono il sito di metastasi più frequente. [37,38] Per questo motivo, la stadiazione radiologica pre-operatoria dovrebbe includere di routine una TC del torace, dell addome e della pelvi. La TC del torace è più sensibile della radiografia nell individuazione delle metastasi. [39] Inoltre, una TC del torace pre-operatoria 5

6 consente di seguire meglio le lesioni del torace indeterminate durante il follow-up. [39] I pazienti con allergia al mezzo di contrasto TC potrebbero eseguire una RMN dell addome e della pelvi oltre che una TC del torace senza contrasto o una PET-TC. Tuttavia il ruolo della PET-TC è ancora da stabilire a causa della bassa sensibilità e specificità della metodica. La PET può essere utile per la valutazione di masse pre-sacrali comparse durante il follow-up o per i pazienti con rialzo del CEA e diagnostica radiologica convenzionale negativa. [155] C.Preparazione all intervento 1. Se si considera il confezionamento di una stomia, dovrebbe essere eseguita una consulenza preoperatoria con marcatura del sito più indicato per la realizzazione. Raccomandazione forte basata su evidenze di qualità moderata, 1B. Il potenziale sito di confezionamento della stomia andrebbe marcato prima dell intervento con l aiuto di uno specialista per garantire l ottimale adesione del device alla superficie cutanea. [40,41] L insegnamento preoperatorio della gestione della stomia è in grado di ridurre la durata della degenza ed i relativi costi. [42] Linee guida sulla marcatura del sito della stomia sono state pubblicate dalle società ASCRS e WOCN. [43] 2. La preparazione meccanica intestinale preoperatoria può apportare benefici ai pazienti che saranno sottoposti a resezione del retto in elezione con ricanalizzazione. Raccomandazione debole basata su evidenze di qualità moderata, 2B. Una review Cochrane ha concluso che la preparazione meccanica intestinale non apporta sostanziali benefici nella chirurgia resettiva del colon in elezione. Tuttavia i pazienti con cancro del retto in cui si esegue una resezione in elezione con ricanalizzazione potrebbero ottenere marginali benefici eseguendo una preparazione meccanica intestinale. [157] TRATTAMENTO La chirurgia del retto andrebbe eseguita da chirurghi con training adeguato ed esperienza nella presa in carico di questa patologia. [44,45] A. Tecniche chirurgiche Escissione Locale 1. L escissione locale è una tecnica adeguata per tumori del retto T1 attentamente selezionati senza caratteristiche di alto rischio. Raccomandazione debole basata su evidenze di qualità moderata, 2B. L escissione locale è utilizzabile per pazienti accuratamente selezionati con cancro in stadio precoce o per pazienti con malattia più avanzata che non possono avvalersi di una chirurgia radicale. [46] L escissione locale può essere eseguita tramite un escissione trans-anale o con un approccio microchirurgico endoscopico transanale. Una stadiazione preoperatoria accurata è essenziale. Il principale svantaggio di questo approccio è l impossibilità di stadiare i linfonodi del mesoretto, specie se si considera che il 6%-11% dei tumori T1 presenta metastasi linfonodali. [26] I criteri per il trattamento locale includono tumori T1 almeno moderatamente differenziati, 6

7 l assenza di invasione linfovascolare, il diametro minore di 3cm e l occupazione di meno di un terzo della circonferenza rettale. [46] La tecnica consiste nell escissione a tutto spessore fino al grasso perirettale con un margine macroscopicamente sano di almeno 10mm. Il segmento escisso deve essere orientato per l esame istologico. L approccio microchirurgico endoscopico sembra essere superiore all approccio transanale specialmente per la visualizzazione e la resezione delle lesioni più alte. [47-52] Dopo l escissione locale, il tasso di recidiva locale è del 7%-21% per i tumori T1 e del 26%-47% per i tumori T2. [53-56] L escissione locale preceduta da una terapia neoadiuvante potrebbe essere considerata nei tumori T2 solo all interno di trial clinici. [57] Escissione Radicale 1. Una accurata esplorazione chirurgica dovrebbe essere eseguita e ben documentata. Raccomandazione forte basata su evidenze di bassa qualità, 1C. L esplorazione chirurgica include una accurata valutazione della cavità peritoneale e degli organi addominali per rilevare lesioni sincrone, segni di malattia avanzata o patologie coesistenti. [58,59] I rilievi andrebbero documentati nel registro operatorio. 2. L escissione totale del mesoretto (TME) dovrebbe essere usata per le resezioni curative dei tumori del terzo medio ed inferiore del retto, sia come parte di una resezione anteriore sia come parte di una amputazione addomino-perineale. Per i tumori del terzo superiore del retto, si dovrebbe utilizzare una escissione mesorettale tumore-specifica con il mesoretto diviso idealmente a non meno di 5 cm dal margine inferiore del tumore. Raccomandazione forte basata su evidenze di alta qualità, 1A. Una tecnica chirurgica adeguata che includa un ampia escissione del mesoretto è essenziale per ottimizzare gli outcome oncologici. [60,61] Una precisa dissezione tra i foglietti viscerale e parietale della fascia endopelvica assicura la rimozione en bloc del tumore primario e degli assi vascolari e linfatici regionali. L escissione del mesoretto preserva l innervazione autonoma e riduce i sanguinamenti intraoperatori. [62] E importante riconoscere che la diffusione neoplastica si estende nel mesoretto più distalmente che nella parete rettale, con infiltrazione fino a 3-4 cm più in basso del tumore primario. [63,64] Per i tumori del retto superiore, l escissione del mesoretto dovrebbe estendersi 5 cm al di sotto del margine distale del tumore, mentre è richiesta una TME per i tumori del retto medio e basso. [46, 63] Ottenere un adeguato CRM è fondamentale per il controllo locoregionale. [31] Un CRM positivo è un fattore prognostico indipendente di recidiva locale e di mortalità. [65,67] Studi istopatologici riportano che un CRM positivo è più frequente nelle resezioni addomino-perineali che nelle resezioni anteriori, specie quando il piano di resezione passa all interno degli sfinteri. [68] La perforazione del retto durante una resezione è associata ad un maggior rischio di recidiva locale e ad una minore sopravvivenza a 5 anni. [69,70] Durante una resezione addomino-perineale, l elevatore dell ano andrebbe resecato insieme al retto ed al canale anale per evitare che il CRM risulti positivo e per diminuire il tasso di perforazione. È possibile utilizzare sia un approccio transpelvico che perineale. [71,72] 7

8 3. Un margine di resezione distale di 2 cm è adeguato se combinato con una TME. Per i tumori localizzati al margine inferiore del mesoretto o più in basso, è sufficiente un margine distale di 1 cm. Raccomandazione forte basata su evidenze di qualità moderata, 1B. La diffusione intramurale non è comune ed è trovata oltre 1 cm nel 4-10% dei casi. [73,74] Perciò un margine di resezione murale di 2 cm rimuoverà la malattia microscopica della maggioranza dei casi. [73] Per i tumori del retto distale è accettabile un margine di 1 cm [73,75-77] 4. La legatura vascolare all origine dell arteria rettale superiore con resezione di tutti i linfonodi associati è appropriata per la maggior parte delle resezioni per cancro del retto. Raccomandazione forte basata su evidenze di alta qualità, 1A. Una resezione linfatica appropriata è garantita da una legatura all origine della arteria rettale superiore, che è appena caudale all origine della arteria colica sinistra (legatura bassa). [78,79] Nonostante più linfonodi vengano prelevati con la legatura della mesenterica inferiore (legatura alta), non ci sono significative differenze di sopravvivenza tra le due tecniche. [80] Tuttavia nei pazienti con linfonodi sospetti al di sopra dell origine dell arteria rettale superiore, la resezione dovrebbe estendersi prossimalmente ed includere la legatura della mesenterica inferiore. Linfonodi periaortici sospetti dovrebbero essere prelevati; dissezioni linfonodali più ampie possono essere eseguite a discrezione del chirurgo. [58] 5. In assenza di coinvolgimento evidente, la dissezione estesa dei linfonodi laterali non è necessaria in aggiunta alla TME. Raccomandazione forte basata su evidenze di qualità bassa, 1C. La dissezione linfonodale laterale (LLND) è la rimozione del tessuto linfonodale lungo le arterie iliache comuni ed interne [81]. Una meta-analisi ha comparato la LLND con la chirurgia convenzionale e non ha evidenziato alcun beneficio oncologico per la LLND ma un maggior rischio di disfunzioni sessuali ed urinarie. [82] Tuttavia, quando clinicamente coinvolta è un area che andrebbe resecata a prescindere dall uso di una terapia neoadiuvante. [83,84] 6. I pazienti con una risposta clinica apparentemente completa alla terapia neoadiuvante, dovrebbero essere sottoposti ad una resezione radicale. Raccomandazione forte basata su evidenze di qualità moderata, 1B. Una risposta patologica completa senza residue cellule tumorali è stata riportata nell 8%-16% dei pazienti sottoposti a chemio-radioterapia neoadiuvante. [85-89] Tuttavia nella pratica clinica si dovrebbe ancora offrire a questi pazienti una resezione radicale poiché non è possibile identificare accuratamente una remissione completa con le metodiche attualmente disponibili (RMN, TC, PET). [90-93] 7. Considerare il confezionamento di un reservoir colico dopo una resezione anteriore bassa e una TME. Raccomandazione debole basata su evidenze di qualità moderata, 2B. Problemi funzionali come l'incontinenza, la diarrea, e l'urgency si presentano spesso dopo una resezione anteriore bassa. Diverse tecniche chirurgiche sono state messe a punto per migliorare gli esiti funzionali e le evidenze disponibili supportano il confezionamento di una J-pouch colica. [94,95] Le evidenze a supporto di altri tipi di reservoir sono meno definite. [94,96] 8. Durante l'intervento andrebbe eseguito un test di filtrazione dell'anastomosi. Raccomandazione forte basata su evidenze di qualità moderata, 1B. 8

9 L'incidenza di deiscenza anastomotica varia tra il 3% ed il 32%. [97,98] La deiscenza è correlata con una minore sopravvivenza ed un maggior rischio di recidiva locale. [99-101] La filtrazione anastomotica intraoperatoria è messa in evidenza insufflando aria nel retto mentre l'anastomosi è immersa (test idro-pneumatico). In una coorte di 998 pazienti, è stato osservato il 7,9% di test positivi: una deiscenza clinicamente evidente è stata successivamente osservata nel 7,7% dei pazienti con test positivo e nel 3,8% dei pazienti con test negativo. [102] 9. Considerare il confezionamento di una stomia nei pazienti sottoposti a TME per cancro del retto. Raccomandazione forte basata su evidenze di qualità moderata, 1B. Una meta-analisi ha mostrato un minore tasso di deiscenza anastomotica clinicamente evidente (RR=0,39, p<0,001) ed un minore tasso di reintervento (RR=0,29, p<0,001) per i pazienti in cui era stata confezionata una stomia. [103] La stomia può essere confezionata sul trasverso o sull'ileo. L'ileostomia può essere ricanalizzata più semplicemente della colostomia ed ha un minore rischio di prolasso. Tuttavia l'ileostomia è associata a maggiore rischio di disidratazione. [103] 10. Nei pazienti sottoposti a TME, andrebbe eseguito un irrigazione del retto intraoperatoria. Raccomandazione debole basata su evidenze di bassa qualità, 2C. Cellule tumorali esfoliate sono state dimostrate nel lume del retto. Il confezionamento dell'anastomosi con una suturatrice circolare potrebbe fornire il meccanismo di impianto di queste cellule nel sito di anastomosi. [104] Molti chirurghi eseguono un lavaggio del retto prima di confezionare l'anastomosi ma le evidenze a disposizione sono scadenti. [105,158] 11. In pazienti con tumori rettali T4, la resezione degli organi adiacenti coinvolti andrebbe eseguita "en bloc". Raccomandazione forte basata su evidenze di qualità moderata, 1B. L'obiettivo della chirurgia dovrebbe essere una resezione R0 che è associata ad un tasso di sopravvivenza a 5 anni fino al 50%. [106,107] Per i tumori T4, andrebbe valutato il ruolo di una terapia neoadiuvante: la strategia di eseguire una chemioterapia di induzione seguita da una chemio-radioterapia potrebbe aumentare la resecabilità e ridurre la tossicità, [106, ] 12. La TME laparoscopica può essere eseguita con outcome oncologici non inferiori alla tecnica open se realizzata da chirurghi esperti con appropriato training. Raccomandazione forte basata su evidenze di qualità moderata, 1B. Molte evidenze supportano la sicurezza e la fattibilità della colectomia laparoscopica mentre non esiste un equivalente corpo di evidenze per il cancro del retto. La configurazione della pelvi può aumentare le difficoltà dell approccio laparoscopico nei tumori del retto distale. Le dimensioni e la sede del tumore, il sesso maschile, l obesità, le dimensioni dell utero e la terapia radiante pregressa possono influenzare l adeguatezza della resezione e obbligare alla conversione. Solo lo studio CLASICC riporta il follow-up a lungo termine per i pazienti con cancro del retto operati con tecnica laparoscopica. [112] Non sono state trovate differenze nella sopravvivenza complessiva, incidenza di recidive, sopravvivenza libera da malattia, qualità di vita fra chirurgia open e laparoscopica. Questo studio dimostra un maggior tasso di coinvolgimento del margine radiale nell'approccio laparoscopico rispetto a quello open [12% vs 6%] ma la differenza non è significativa e non si traduce in un 9

10 maggior tasso di recidiva locale a 5 anni. [113] Infine si dimostra un maggior tasso di disfunzione erettile nel braccio laparoscopico. Il COREAN RCT non ha evidenziato differenze significative nel tasso di positività del CRM o nel tasso di resezione totale del mesoretto. [114] Una meta-analisi non ha mostrato differenze significative nello stato dei margini prossimale, distale e radiale. [115] Quattro studi prospettici non hanno riportato differenze di sopravvivenza libera da malattia o di sopravvivenza media. [ ] Lo studio COLOR II non ha identificato differenze nel tasso di positività dei margini distale o radiale e nel numero di linfonodi prelevati. [120] Attualmente è in corso un RCT multicentrico che compara la resezione laparoscopica e quella open nei pazienti che hanno eseguito una chemioradioterapia neoadiuvante. [121] Alcuni studi che hanno esaminato la learning curve della colectomia laparoscopica suggeriscono che sia necessario eseguire almeno 50 procedure prima di ottenere le competenze necessarie. [ ] L addestramento con programmi specifici e l uso di simulatori potrebbe ridurre il numero di procedure richieste per ottenere le necessarie competenze [119] 13. Durante una resezione colo-rettale laparoscopica, l uso di protettori di parete e l irrigazione delle brecce dei trocar potrebbero ridurre l impianto di cellule neoplastiche sulla parete addominale. Raccomandazione forte basata su evidenze di bassa qualità, 1C. La recidiva tumorale sulla parete addominale è stata segnalata in letteratura sia al sito di estrazione che a livello delle incisioni dei trocar. [4,37,39,59,80] Un report della EAES (European Association of Endoscopic Surgeons) ha stimato tale incidenza allo 0,72%. [72] Molti chirurghi posizionano protettori di parete al sito di estrazione per evitare il contatto della neoplasia con la parete addominale. [72] L irrigazione delle incisioni dei trocar riduce l impianto tumorale in alcuni modelli animali ma non esiste un consenso sull utilità di questa procedura negli esseri umani. [96-101] 14. La chirurgia robotica del cancro del retto appare fattibile e sicura ma, in assenza di outcome oncologici a lungo termine, non può essere formulata una chiara raccomandazione. Raccomandazione debole basata su evidenze di bassa qualità, 1C. Alcuni case-report sostengono la sicurezza e la fattibilità della chirurgia robotica del cancro del colon e del retto [ ,159]. Studi prospettici randomizzati su larga scala sono richiesti per valutare gli outcome clinici a lungo termine. 15. L'annessiectomia è raccomandata per ovaie macroscopicamente anormali o in continuità con il cancro del retto ma l'annessiectomia profilattica di routine non è necessaria. Raccomandazione forte basata su evidenze di bassa qualità, 1C. Le ovaie sono il sito di metastasi in meno del 15% dei pazienti con cancro colorettale, ma queste metastasi raggiungono spesso grandi dimensioni (tumore di Krukenberg). Attualmente non ci sono dati a supporto dell'annessiectomia profilattica, tuttavia essa andrebbe eseguita in caso di invasione o metastasi anche solo sospette. [122] Se un solo ovaio è sede di malattia, andrebbe eseguita comunque una annessiectomia bilaterale. Esistono pochi dati sull'annessiectomia profilattica nelle donne con cancro colorettale senza altri fattori di rischio per patologia ovarica come HNPCC o BRCA. [123] 10

11 L'annessiectomia profilattica di routine non è associata ad una maggiore sopravvivenza, tuttavia non vi sono sufficienti dati a favore o contro la sua esecuzione. [124] L'annessiectomia profilattica potrebbe essere considerata nelle donne in menopausa o in quelle a rischio per cancro dell'ovaio. B. Urgenze correlate alla neoplasia 1. Nei pazienti con ostruzione del colon-retto, il posizionamento di uno stent è una procedura accettabile sia come trattamento palliativo sia in attesa di una resezione definitiva. Raccomandazione forte basata su evidenze di qualità bassa, 1C. Il 20% dei carcinomi colo-rettali si presenta come urgenza; il trattamento di questi casi è complesso con una mortalità intraoperatoria che arriva al 20%. [ ] Una ostruzione del grosso intestino che non sia immediatamente pericolosa per la vita può essere sottoposta ad una terapia endoluminale come l'ablazione ed il posizionamento di uno stent. La migrazione di uno stent anche correttamente posizionato può causare dolore e incontinenza. [128] Il posizionamento di uno stent è una procedura accettabile sia come trattamento palliativo sia in attesa di una resezione definitiva, consentendo la decompressione dell'intestino. [129] Il posizionamento di uno stent nel retto distale può essere inappropriato perchè può causare tenesmo e dolore. Una stomia prossimale può essere una alternativa per i pazienti non candidabili al posizionamento di uno stent o nei centri in cui non è disponibile questa procedura. C.Terapia multimodale La terapia multimodale è divenuta lo standard per i pazienti con cancro del retto localmente avanzato; la sua efficacia è stata inizialmente dimostrata negli studi GISTG e NASBP in cui la chemio-radioterapia adiuvante riduceva la recidiva locale dal 55% al 33% con un significativo prolungamento della sopravvivenza libera da malattia. [ ] Questi risultati sono stati la base per la consensus del National Cancer Institute del 1990 che raccomandava la terapia adiuvante per i cancri del retto in stadio II e III. [133] Terapia neoadiuvante 1. La terapia neoadiuvante dovrebbe essere usata per i tumori localmente avanzati del retto medio e distale. Raccomandazione forte basata su evidenze di alta qualità, 1A. Esistono due protocolli di terapia neoadiuvante, entrambi ben supportati dalle evidenze disponibili: 1) la radioterapia "short-course" (SCRT), che somministra 5Gy al giorno per 5 giorni ed è seguita dalla resezione chirurgica entro 1 settimana [134]. 2) la chemio-radioterapia "long-course" (LCCRT) che somministra 2Gy per frazione per 5-6 settimane (fino ad una dose totale di 45-50Gy) insieme ad una chemioterapia basata sul 5-fluorouracile ed è seguita dalla resezione chirurgica 8-12 settimane più tardi. [86] La SCRT seguita dalla chirurgia ha dimostrato, rispetto alla sola chirurgia, una ridotto tasso di recidiva locale (11% vs 27%) ed una maggiore sopravvivenza a 5 anni (58% vs 48%). [135] Questi benefici restavano significativi anche ad un follow-up di 13 anni. [136] Tuttavia questi pazienti vanno incontro a complicanze gastro-intestinali più frequentemente e ad un maggior tasso di ospedalizzazione nei 6 mesi seguenti 11

12 all'intervento chirurgico. [137] Uno studio olandese ha dimostrato che i pazienti con neoplasia del retto superiore non ricevono benefici addizionali dalla SCRT. [138,139] La LCCRT è diventato il trattamento di scelta in America del Nord ed in molti paesi europei. La maggior parte dei pazienti che ricevono una LCCRT ottengono un "downstaging" della neoplasia che facilita anche la resezione del tumore. Nel 15%-20% dei pazienti si ottiene una risposta patologica completa senza cellule tumorali evidenziabili nel retto resecato. [ ] Uno studio tedesco ha dimostrato che la LCCRT neoadiuvante è caratterizzata da una minore recidiva locale (6% vs 13%) e da una minore tossicità rispetto alla LCCRT eseguita dopo l'intervento chirurgico. [88] La LCCRT neoadiuvante è diventata il trattamento standard per i pazienti con tumore del retto localmente avanzato. In conclusione, entrambi i protocolli (LCCRT e SCRT), quando seguiti da una accurata TME, consentono un eccellente controllo locale della malattia per neoplasie localmente avanzate del retto medio ed inferiore. Il vantaggio maggiore della LCCRT è il "downstaging" del tumore che può favorire l'adozione di tecniche chirurgiche più conservative. La SCRT sembra causare minore tossicità ed avere una migliore compliance. [ ]. Alcuni studi sono in corso per stabilire l'efficacia di altri agenti chemioterapici (oxaliplatino e capecitabina) e per permettere di utilizzare più selettivamente la radioterapia. [146,147] Terapia adiuvante 1. La chemio-radioterapia adiuvante dovrebbe essere raccomandata per pazienti selezionati con cancro del retto in stadio III o in stadio II ad alto rischio che non abbiano ricevuto terapia neoadiuvante. Raccomandazione forte basata su evidenze di qualità moderata, 1B. Alcuni pazienti potrebbero essere sottostadiati dagli esami preoperatori ed essere inviati direttamente alla chirurgia; in questa situazione, a pazienti selezionati andrebbe raccomandata una chemio-radioterapia adiuvante. I principali svantaggi sono: l'aumentata tossicità sull'intestino tenue nel campo di irradiazione; la maggiore radioresistenza del letto chirurgico dovuta all'ipossia; la difficile cicatrizzazione dopo resezione addomino-perineale. [28] Numerosi RCT hanno dimostrato l'efficacia della chemio-radioterapia adiuvante nel ridurre le recidive locali e la mortalità. [28,130,132,148] Nonostante le poche evidenze dell'efficacia dell'oxaliplatino per il cancro del retto, il regime FOLFOX è approvato per la terapia adiuvante del carcinoma del retto sulla base dell'efficacia dimostrata per i pazienti con carcinoma del colon. [46, ] 2. La chemioterapia adiuvante dovrebbe essere raccomandata per i pazienti con cancro del retto in stadio III o in stadio II ad alto rischio che abbiano ricevuto una terapia neoadiuvante. Raccomandazione forte basata su evidenze di qualità alta, 1A. E attualmente raccomandato intraprendere una terapia adiuvante sulla base dello stadio di malattia precedente all eventuale downstaging ottenuto con la chemioradioterapia neoadiuvante. [88,152] Alcuni dati preliminari indicano che i pazienti in cui si è ottenuto un "downstaging" con la terapia neoadiuvante, potrebbero ottenere maggiori benefici da una chemioterapia adiuvante. [153] 12

13 D. Documentazione 1. Il report chirurgico dovrebbe includere informazioni riguardanti il processo diagnostico, i rilievi intraoperatori ed i dettagli tecnici della procedura. Raccomandazione forte basata su evidenze di bassa qualità, 1C. E' essenziale segnalare ogni trattamento preoperatorio eseguito e descrivere accuratamente gli eventi avversi intraoperatori, come la perforazione del tumore che è correlata ad un maggior rischio di recidiva locale e ad una minore sopravvivenza. [69,70] 2. Un report istologico accurato è essenziale per stabilire la prognosi e guidare il trattamento del paziente con carcinoma del retto. Si raccomanda l'adozione di protocolli strutturati. Raccomandazione forte basata su evidenze di bassa qualità, 1C. Il patologo gioca un ruolo fondamentale nella gestione del paziente confermando la diagnosi, definendo lo stadio tumorale e la risposta alla terapia neoadiuvante. [38] Il chirurgo dovrebbe facilitare questo processo orientando correttamente la resezione ed inviandola prontamente al patologo. L'uso di protocolli ben strutturati ha dimostrato di incrementare il contenuto informativo del report istologico. [25,154] Bibliofrafia 1. Beretta G, Labianca R, Silvestrini R: Basi scientifiche per la definizione di lineeguida in ambito clinico per i Tumori del Colon-Retto e dell Ano (2009) 2. Monson JR, Weiser MR, Buie WD et al. Practice parameters for the management of rectal cancer (revised). Dis Colon Rectum May;56(5): doi: / DCR.0b013e31828cb66c. 3. NICE. Colorectal cancer: the diagnosis and management of colorectal cancer. Clinical guidelines, CG131 - Issued: November Guyatt G, Gutterman D, Baumann MH, et al. Grading strength of recommendations and quality of evidence in clinical guidelines: report from an American College of Chest Physicians Task Force. Chest. 2006;129: Lowry AC, Simmang CL, Boulos P, et al. Consensus statement of definitions for anorectal physiology and rectal cancer: report of the Tripartite Consensus Conference on Definitions for Anorectal Physiology and Rectal Cancer, Washington, D.C., May 1, Dis Colon Rectum. 2001;44: Lee TH, Marcantonio ER, Mangione CM, et al. Derivation and prospective validation of a simple index for prediction of cardiac risk of major noncardiac surgery. Circulation. 1999;100: Senagore AJ, Warmuth AJ, Delaney CP, Tekkis PP, Fazio VW. POSSUM, p-possum, and Cr-POSSUM: implementation issues in a United States health care system for prediction of outcome for colon cancer resection. Dis Colon Rectum. 2004;47: Cohen ME, Bilimoria KY, Ko CY, Hall BL. Development of an American College of Surgeons National Surgery Quality Improvement Program: morbidity and mortality risk calculator for colorectal surgery. J Am Coll Surg. 2009;208: Church J, Simmang CStandards Task Force; American Society of Colon and Rectal Surgeons; Collaborative Group of the Americas on Inherited Colorectal 13

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