NSCLC avanzato EGFR mutato: snodi decisionali e problematica emergente della carcinosi meningea

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1 NSCLC avanzato EGFR mutato: snodi decisionali e problematica emergente della carcinosi meningea Alessandro Del Conte Oncologia Medica Azienda Ospedaliera Santa Maria degli Angeli Pordenone

2 Abstract Presento un caso di una donna di 58 anni, con diagnosi di adenocarcinoma del polmone destro e metastasi polmonari ed ossee diffuse all esordio. La diagnosi è stata posta nell agosto 2010 quando la donna è in ottime condizioni generali e non presenta co morbidità di rilievo. Per tale motivo, iniziava una chemioterapia (CT) di prima linea con CDDP GEM Bevacizumab, ottenendo, da subito, un ottima risposta. Solo dopo il2 ciclo di CT,si è reso disponibileibil il risultato dellapresenzadi di una mutazione di sensibilità a TKI del gene EGFR (del ex 19). Vista la risposta alla CT, però, la paziente ha continuato la terapia impostata (6 cicli)epoihaeseguitoaltri8ciclidimantenimentoconbevacizumab(nelcomplesso1annoditerapia).per progressione polmonare, ossea e surrenalica sinistra è passata a seconda linea con Gefininib a cui ha risposto nuovamente bene. Dopo 8 cicli si è riscontrata un iniziale ricomparsa di attività metabolica nelle sedi di malattia. Ha eseguito, quindi, un tentativo, infruttuoso, di ri caratterizzare biomolecolarmente la malattia mediante biopsia ossea. Ha continuato con altri 3 cicli e poi, vista la conferma di progressione, è passata ad una terza linea di CT. Quest ultima, ultima, in considerazione del PS 0 e della giovane età, è stata eseguita fuori indicazione, ma con il supporto di esperti del ramo, con CBDA Pemetrexed, ottenendo una sostanziale stabilità di malattia polmonare, ossea e surrenalica. A questo punto della storia clinica (28 mesi dall esordio), ha sviluppato una carcinosi leptomenigea sintomatica che è stata diagnosticata mediante rachicentesi ed esecuzione di PET/TAC. E stata trattata con radioterapia panencefalica associata a Temozolemide con miglioramento della cefalea. Poiché la ripetizione dell analisi mutazionale di EGFR sul citologico liquorale dimostrava la persistenza della mutazione di sensibilità (del ex 19) e l assenza di comparsa di mutazioni di resistenza, la paziente ha iniziato Erlotinib, ottenendo, dopo il primo ciclo, un buon clinical i l benefited un calo dei markers tumorali (CEA e CA 19/9). Peculiarità del caso: 1) presenza di numerosi snodi decisionali importanti 2) determinazione di carcinosi leptomeningea mediante l uso della PET/TAC 3) possibilità di determinare le mutazioni genetiche di EGFR anche su liquor

3 Anamnesi PR e PP D.P. donna di 58 anni Anamnesi familiare e fisiologica: Madre deceduta a 56aa per neoplasia mammaria Sposata con 2 figli. Un fratello 57aa. Ha vissuto in Canada fino all età di 25 anni. Astemia. MAI fumatrice Lavora come segretaria. Nega esposizioni ambientali ad agenti nocivi (in particolare ad amianto, radiazioni ionizzanti, fumo passivo) Anamnesi patologica remota: Bronchiti invernali ricorrenti. 01/2002 Broncopolmonite basale destra. Anamnesi patologica prossima: A luglio 2010 riacutizzazione bronchitica che non si risolveva con l antibioticoterapia impostata dal MMG per cui ha eseguito RX torace con riscontro di sospetta lesione produttiva alla base polmonare destra. Al momento della presa in carico (Settembre 2010): Ottime condizioni generali (PS 0) NON calo ponderale né tosse, dispnea od emoftoe Modesti tidolori i(nrs 4) durante movimento al rachide medio dorsale. d

4 Esami effettuati TAC torace (17/08/2010): multipli noduli bilaterali. Formazione a margini sfrangiati del DM 4 cm in sede medio basale dx. LN ilo dx 18mm. Aspetto disostosico del corpo di D7, con aspetto addensato, ispessimento dei tessuti molli anche nello speco vertebrale attorno al corpo vertebrale, disostosi D6 e D8. Broncoscopia (25/08/2010): ispettivamente negativa. Brushing e washing positivi per carcinoma scarsamente differenziato (non a piccole cellule) più verosimilmente adenocarcinoma (TTF1, p63 ). PET/TAC (01/09/2010): iperaccumuli ad entrambi i campi polmonari (maggiori base destra); LN (laterocervicale alto dx all altezza di C2, paratracheale dx, ilari polmonari dx); ossee (vertebre D5,D6,D7,D8, ileo dx lateralmente al sacro iliaca, spina iliaca antero superiore sx, cresta iliaca sx, regione intertrocanterica t t i dlf del femore sx). Es. ematochimici (21/09/2010): nella norma eccetto CEA 331,8 e CA 19/9 117,7

5 Iter diagnostico 16/09/ Visita oncologica: dopo discussione del caso nel GIC polmone si decide per: RT vertebrale a scopo palliativo/antalgico, in considerazione del importante coinvolgimento osseo vertebrale dorsale parzialmente sintomatico Esecuzione OPT e v. odontostomatologica per la profilassi della BRONJ; Completamento stadiazione con TAC capo con MdC Richiesta di stato mutazionale del gene EGFR Richiestaconsenso consenso perprelievoematicoprelievo ematico per lo studio di predisposizione genetica (in collaborazione con INT e Mario Negri di Milano, Ass. Marta Nurizzo) 21/09/ /09/2010 RT D5 D9 (2000 cgy/5fr) OPT e V. odontostomatologica: negative. Non controindicazioni a terapia con bifosfonati. TAC capo con MdC (23/09/2010): negativa In attesa di valutazione stato mutazionale del gene EGFR Eseguito prelievo per predisposizione genetica ed inviato a Milano

6 Indicazione Terapeutica Poiché non era ancora disponibile l esito dello stato mutazionale del gene EGFR, in base ai dati di letteratua in quel momento disponibili (1), il 11/10/2010 la paziente inizia 1 linea di CT con (2): CDDP(80 mg/mq) g1 + Gemcitabina (1250 mg/mq) g 1,8 + Bevacizumab (7,5 mg/kg) g1 q21 associato ad acido zoledronico 4 mg Ad inizio Novembre 2010 (dopo il 2 ciclo di CT) giunge il risultato della valutazione dello stato mutazionale del gene EGFR: Presenza di delezione dell esone 19 del gene EGFR Terapia ben tollerata. Markers in calo: CEA > 65.8, CA 19/ > ) Passare subito a TKI Che fare? 2) Continuare la CT in atto (DDP GEM Beva + ac. Zoledronico) 3) Anticipare la rivalutazione PET dopo 2 cicli e poi decidere 4) Aggiungere TKI alla CT

7 In considerazione della tolleranza e del netto calo dei markers si è deciso di eseguire la rivalutazione PET/TAC come stabilito dopo 3 cicli di CT (1 ciclo senza Beva per vicinanza con RT vertebrale): PET/TAC (11/01/2011): OTTIMA PR. Scomparsa di significativa ipercaptazione in tutte le numerose sedi ossee e linfonodali; marcata riduzione, di numero, estensione ed intensità, delle multiple ipercaptazioni focali polmonari bilaterali. Incremento di captazione, di tipo diffuso, a carco degli spazi osteomidollari (eccetto le vertebre radiotrattate), aspetto riferibile ad attivazione midollare da CT. Basale Post 3 cicli Es. ematochimici post 3 ciclo: CEA 5,7 (basale 331,8), CA 19/9 31,2 (basale 117,7) Il 15/02/2011 termina i 6 cicli di CT con CDDP GEM Beva + ac. Zoledronico

8 Negli ultimi 3 cicli comparsa di piastrinopenia (G4), anemia (G3), ipertensione arteriosa (G2) > > trasfusione piastrine, trasfusione emazie ed inizio terapia antipertensiva prima con Ramipril 2,5 mg die e poi con Amlodipina 5 mg die secondo le consulenze cardiologiche eseguite. 8 cicli di mantenimento con Bevacizumab 7.5 mg/kg g1 q 21 associato ad ac. Zoledronico 4 mg Andamento markers durante mantenimento CEA CA 19/ PET/TAC (07/09/2011): progressione polmonare, ossea (L2, coste), surrene sx.

9 14/09/ /04/2012 / / / 8cicli(= 7mesi) di terapia di 2 linea con Gefitinib 250 mg die + ac. Zoledronico 4 mg. Nuova ottima PR alla PET/TAC dopo 3 cicli con calo CEA a 5.5. PET/TAC dopo 8 cicli (13/04/2012): minima progressione ossea per comparsa di debole captazione alla cresta iliaca sx ed aumento di captazione a carico del piccolo trocantere del femore sx. Cosa fare? 1) Continuare con Gefitinib vista la minima PD 2) Passare subito ad Erlotinb 3) Ricaratterizzare biololecolarmente le sedi di progressione con nuova biopsia e poi eventualmente modificare la terapia 4) Passare subito a nuova linea CT In base ai dati pubblicati da Sequist nel 2011 (3) sull acquisizione di resistenza a TKI si è optato per: Re biopsia i dell ortopedico di della cresta iliaca e femore sx in fluoroscopia (24/05/2012): E.I. entrambi indenni da infiltrazione neoplastica.

10 In considerazione dell asintomaticità asintomaticità, della persistenza di markers solo ai limiti superiori di normalità e la minima progressione metabolica si è deciso di continuare Gefitinib per altri 3 cicli (totale 11 cicli = 10 mesi) ed eseguire nuova rivalutazione PET/TAC a luglio 2012 PET/TAC (02/07/2012): / nuova modesta progressione metabolica ossea e polmonare. Markers (09/07/2012): in lento, ma progressivo aumento. CEA Nuova consulenza radioterapica all Humanitas di Milano (18/07/2012): non attuali indicazioni ad RT. Paziente ancora in PS 0, asintomatica e motivata ad eseguire trattamenti CT. Cosa fare? 1) Continuare con Gefitinib vista la non eclatante PD 2) Passare ad Erlotinb 3) Ricaratterizzare biololecolarmente le sedi di progressione con nuova biopsia e poi eventualmente modificare la terapia 4) Passare a nuova linea CT tradizionale. MonoCT o polict

11 Richiesto consulto telematico su piattaforma MITHO a board di esperti (30/07/2012): Domanda: viste le caratteristiche, si potrebbe proporre 3 linea (2 linea CT) con CBDA Pemetrexed invece della solo monoct con Pemetrexed e riservare nuovo TKI successivamente? Risposta: la proposta p di trattamento mi pare del tutto adeguata, se c'è ancora lo "spazio" (pur con stretto monitoraggio) per fare un derivato del platino. 07/08/ /10/ cicli di CBDA(AUC4) Pemetrexed + ac. Zoledronico non ben tollerati per intensa astenia. PET/TAC (19/10/2012): sostanziale PR/SD. Riduzione di intensità delle lesioni polmonari (eccetto una basale dx), di D8, spina iliaca antero superiore sx e femore sx; persistenza senza variazioni della captazione ossea (D6) TAC encefalo con MdC (17/10/2012): negativa Per comparsa e persistenza di cefalea esegue RNM encefalo con MdC (22/11/2012): lesione secondaria parieto ocipitaleocipitale 5mm. Clinicamente, la minima lesione encefalica NON può giustificare l intensità lintensità di cefalea.

12 Quale nuovo approccio diagnostico proporre nel sospetto di carcinosi meningea? 1) RNM con MdC dell intero midollo spinale 2) Rachicentesi esplorativa + citologico 3) Nuova PET/TAC con FDG 4) PET/TAC con fluorotirosina (FET) encefalica Poiché i tempi d attesa per l esecuzione di RNM con MdC del midollo spinale, della PET/TAC con FDG e della FET erano molto lunghi si è optato per: Rachicentesi (04/12/2012): metastasi di adenocarcinoma. Ripetuta analisi mutazionale EGFR sul liquor (3) presenza di delezione esone 19, assenti mutazioni associate a resistenza a TKI

13 Quale terapia proporre a questo punto? 1) Radioterapia solo encefalica associata Temozolemide 2) Radioterapia encefalica + midollo spinale 3) Terapia intratecale 4) Solo terapia sistemica di 4 linea Discusso il caso al GIC polmone + nuovo consulto sulla piattaforma MITHO e successivamente al telefono con un esperto neuroncologo (Torino): Non esistono protocolli di ricerca attivi in Italia ed Europa sull utilizzo utilizzo di CT intratecale e la sua efficacia non è ancora dimostrata con certezza. Inoltre, sarebbe necessario il posizionamento di un reservoir tipo Ommaya. Suggerita la possibilità di eseguire RT encefalica associata a Temozolemide /12/2012 / RT panencefalica (30 Gy/5 Fr) associata a Temozolemide 75 mg/mq die (4) > netto miglioramento della cefalea

14 PET/TAC pre 4 linea (03/01/2013): / rispetto al 19/10/2012 / progressione numerica e metabolica degli iperaccumuli ossei (D4, D6, D8, femore sx, C7, cresta ilia ant sup sx), polmonari bilaterali. Infine, si segnala diffuso uptake di FDG lungo il midollo spinale a livello della colonna dorsale, da carcinosi meningea. 19/10/ /01/2013 / Come dai pochi case report pubblicati in letteratura (5,6) la PET/TAC con FDG può rilevarela la presenza di carcinosi meningea

15 Rachicentesi (04/01/2013) post RT+Temozolemide e pre 4 linea: cellularità scarsa. Risposta a terapia? Quale terapia proporre a questo punto con paziente in PS 2? 1) BSC 2) Afatinib 3) Erlotinib 4) Nuova monoct Sulla base dei dati pubblicati in letteratura della possibile efficacia di un nuovo TKI dopo PD dal precedente TKI, anche in presenza di carcinosi meningea (7,8,9,10) dal 04/01/2013 iniziata 4 linea di CT con Erlotinib 150 mg die + ac. zoledronico CBDA A PEM RT+TEM ERLOTINIB CEA CA 19/9 Visto clinical benefit e calo dei markers dopo 1 ciclo di ERL c è RISPOSTA? Si vedrà

16 Perché occuparsi della diagnosi/trattamento della carcinosi meningea da NSCLC? Perché è una problematica emergente nei pazienti lungosoppraviventi. Ciò è ben documentato dal grafico dell ultimo articolo disponibile su questo argomento (10) (anche se l incidenza si riferisce ad una popolazione coreana).

17 Follow up La paziente stà eseguendo ancora la terapia di 4 linea con Erlotinib e a breve (dopo 3 ciclo) verrà rivalutata con: PET/TAC RNM encefalo fl con MdC ripetizione rachicentesi con citologico

18 Conclusioni 1) Si conferma che i pazienti con mutazione attivante gene EGFR: Possiedono maggior sensibiltà anche ai trattamenti CT tradizionali (ottima PR a 1 linea con CDDP GEM Beva > Beva mantenimento e PR/SD a CBDA Pemetrexed in linea avanzata) Mantengono una buona sensibitità a TKI (es. gefitinib) anche in 2 linea. Anche se questa opzione, nel 2013, dovrebbe essere evitata il più possibile. 2) Valutare sempre l esecuzione di una nuova ri caratterizzazione biomolecolare al momento della progressione (anche se nel caso presentato non ha modificato l atteggiamento terapeutico). 3) In caso di persistenza di sintomi da ipertensione endocranica, anche in presenza di TAC negativa, pensare alla carcinosi meningea che è una problematica emergente nei pazienti lungosoppravviventi (vedi articolo su JTO di Feb 2013). 4) Il caso dimostra che è possibile eseguire l analisi mutazionale gene EGFR anche sulla citologia del liquor!! 4) La PET/TAC può essere uno strumento per evidenziare la carcinosi meningea, anche se non è la metodica d elezione. 5) Conferma della tollerabilità e della buona risposta clinica al trattamento con RT + Temozolemide per metastasi encefaliche. e forse anche per la carcinosi meningea. 6) Nei pazienti mutati, tinon dare per scontata t l impossibilitàibilità di risposta ad un secondo TKI, anche in presenza di carcinosi meningea (vedi articoli e clinical benefit + calo markers del caso).

19 Bibliografia 1) Rosell R. et al. Screening for epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer. N Engl J Med Sep 3;361(10): ) Reck M. et al. Phase III trial of cisplatin plus gemcitabine with either placebo or Bevacizumab as first line therapy for nonsquamous Non Small Cell Lung Cancer: AVAiL, J Clin Oncol Mar 10;27(8): ) Sequist LV et al. Genotypic and histological evolution of lung cancers acquiring resistance to EGFR inhibitors Sci Trasl Med Mar 23;3(75):75ra26. 4) Addeo R. et al. Phase 2 trial of temozolomide using protracted low dose and whole brain radiotherapy for nonsmall cell lung cancer and breast cancer patientswith t ith brainmetastases t Cancer Nov 1;113(9): (9) 31 5) Komori T. et Leptomeningeal carcinomatosis and intramedullary spinal cord metastasis from lung cancer detection with FDG positron emission tomography Clin Nulcl Med 2001 Nov;26(11): ) D Souza MM et al. F 18 FDG and C 11 methionine PET/CT in intracranial dural metastases Clin Nucl Med 2012 Feb; 37(2): ) Yi HG et al. Epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitors (TKIs) are effective for leptomeningeal metastasis from non small cell lung cancer patients with sensitive EGFR mutation or predictive factors of good responce for EGFR TKI, Lung Cancer 2009; 65: ) Fujikura Y. et al. Satisfactory outcome with erlotinib after failure with gefitinib in a patient with meningeal carcinomatosis secondary to non small cell lung cancer. Nihon Kokyuki Gakkai Zasshi 2010;48; ) Massuda T. et al. Erlotinib ib efficacy and cerebrospinal fluid concentration ti in patients t with lung adenocarcinoma developing leptomeningeal metastases during gefitinib therapy, Cancer Chemother Pharmacol 2011;67: ) Lee SJ et al. Leptomenigeal carcinomatosis in non small cell lung cancer patients: impact on survival and correlated prognostic factors, J Thorac Oncol Feb;8(2): doi: /JTO.0b013e f21.