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1 Associazione Italiana di Oncologia Medica EDU-FAD Educazione Medica Continua in Oncologia Istologia e Fattori Molecolari come Predittori nel Trattamento delle Neoplasie Polmonari non a Piccole Cellule a cura del Dottor Andrea Ardizzoni

2 EDU-FAD Educazione Medica Continua in Oncologia Istologia e Fattori Molecolari come Predittori nel Trattamento delle Neoplasie Polmonari non a Piccole Cellule a cura del Dottor Andrea Ardizzoni Progetto Working Group ECM&Congressi Edizione 2009

3 Corso di formazione a distanza reso possibile grazie a un contributo educazionale di Roche Edizione 2009 Aiom - Associazione Italiana di Oncologia Medica Via E.Nöe, Milano,Italy Tel: Fax: TUTTI I DIRITTI RISERVATI Progetto grafico e DTP: QG Project Longone al Segrino (Co) Stampa: Grafismi Longone al Segrino (Co)

4 ??????????? Responsabile di Patologia Andrea Ardizzoni Oncologia Medica, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Parma Via Gramsci 14, Parma Associazione Italiana di Oncologia Medica Co-Autori Marcello Tiseo, Oncologia Medica, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Parma Via Gramsci 14, Parma Francesco Gelsomino Oncologia Medica, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Parma Scuola di Specializzazione di Oncologia, Università degli Studi di Catania Via Androne 83, Catania Tiziana Prochilo Oncologia Medica, Ospedale Sant Orsola Fatebenefratelli Via Vittorio Emanuele II 27, Brescia Serena Ricciardi I Pneumologia Oncologica, Ospedale San Camillo Forlanini, Via Circonvallazione Gianicolense 87, Roma Paolo Andrea Zucali Dipartimento di Oncologia ed Ematologia, Istituto Clinico Humanitas IRCCS, Via Manzoni 56, Rozzano (Milano) 3

5 Istologia e Fattori Molecolari come Predittori nel Trattamento delle Neoplasie Polmonari non a Piccole Cellule Direttivo AIOM Presidente: Francesco Boccardo Presidente eletto: Carmelo Iacono Segretario: Marco Venturini Tesoriere: Maria Teresa Ionta Consiglieri: Paolo Carlini Giovanni Condemi Stefania Gori Evaristo Maiello Paolo Marchetti Rodolfo Passalacqua Carmine Pinto Valter Torri WG ECM&Congressi AIOM Coordinatore: M.T. Ionta, Componenti: G. Bernardo, E. Bria, M. Cazzaniga, P. Comella, A. Dinota, S. Iacobelli, M. Nardi, S. Palmeri, G. Palmieri, G. Procopio, G. Rosti, R. Samaritani. 4

6 PREsEntAzIOnE Associazione Italiana di Oncologia Medica, tenendo fede alla sua mission, L si fa promotrice del progetto educazionale EDU-FAD. Il progetto prevede la creazione di una Collana, costituita da sei monografie indipendenti, riguardanti patologie di notevole interesse oncologico e di alto impatto sociale. Abbiamo scelto, pertanto sei argomenti che riteniamo rappresentino ancora i temi caldi del sapere oncologico, in continua evoluzione, sia per le recenti scoperte, frutto della ricerca di base, sia per i trattamenti innovativi, frutto della ricerca clinica e della ricerca traslazionale. Della Collana fanno parte: il Carcinoma della Mammella, il Carcinoma del Colon-Retto, il Carcinoma del Polmone, le Neoplasie del Sistema Nervoso Centrale, i Sarcomi dell Adulto, il Carcinoma Renale e i Carcinomi Uroteliali. Tutti coloro che hanno a cuore l oncologia e le problematiche dei pazienti collegate alla cura delle neoplasie troveranno in questa Collana una esauriente e completa fonte di informazioni e avranno l opportunità di approfondire la patologia di loro interesse nella sua globalità. Ogni argomento è, infatti, corredato da dati riguardanti l epidemiologia, la diagnostica, la stadiazione, il trattamento multidisciplinare, con ricchezza di particolari e di voci bibliografiche per un ulteriore approfondimento. Al progetto hanno partecipato alcuni tra i maggiori Opinion Leaders del settore, in collaborazione con i Giovani Oncologi AIOM, particolarmente esperti nella patologia trattata. Oltre quaranta tra Autori e Co-Autori, hanno offerto la loro collaborazione con spirito di servizio e dedizione, consapevoli di siglare un opera di alto profilo scientifico e di alto livello educazionale. La presenza dei Giovani Oncologi in questo progetto educazionale, ha una doppia valenza. Da una parte la partecipazione costante e attiva alla vita della nostra Associazione, dall altra il contributo diretto, in prima persona, alla costituzione di un fondo per le borse di studio destinate ai Giovani Oncologi AIOM più meritevoli. Uno degli obiettivi del progetto, è infatti, la totale destinazione dell utile, ottenuto dall operazione editoriale, al fondo riservato alle borse di studio, grazie al contributo di alcune Aziende Farmaceutiche interessate al progetto educazionale. La Collana verrà distribuita a tutti gli Oncologi Italiani. Ciascuna monografia, inoltre, entrerà a far parte di un percorso di formazione a distanza (tramite sistema FAD) con una piattaforma inserita nel sito dell AIOM, per coloro i quali volessero acquisire crediti ECM, con valutazione tramite test a risposta multipla. Il nostro vivo ringraziamento vada a tutti gli Autori e Co-Autori che hanno contribuito alla stesura dell opera ed alle Aziende Farmaceutiche che ne hanno permesso la realizzazione e la diffusione. Francesco Boccardo Past President AIOM Carmelo Iacono Presidente AIOM 5

7 Istologia e Fattori Molecolari come Predittori nel Trattamento delle Neoplasie Polmonari non a Piccole Cellule

8 InDICE 1. Introduzione 8 2. La sottotipizzazione istologica Introduzione Chemioterapia: Pemetrexed Altri farmaci chemioterapici Farmaci a bersaglio molecolare: Inibitori dell attività tirosino-chinasica di EGFR Farmaci a bersaglio molecolare: Farmaci anti-angiogenetici Altri farmaci a bersaglio molecolare Aspetti anatomo-patologici Bibliografia Predittori molecolari per le terapie a target molecolare Introduzione L espressione immuno-istochimica di EGFR EGFR FISH Le mutazioni del gene EGFR Le mutazioni del gene K-ras c-met Altri predittori molecolari Bibliografia Predittori molecolari per la chemioterapia Introduzione ERCC RRM BRCA TS Bibliografia Conclusioni Questionario 68 7

9 Istologia e Fattori Molecolari come Predittori nel Trattamento delle Neoplasie Polmonari non a Piccole Cellule 1. IntRODUzIOnE Il trattamento del tumore polmonare non a piccole cellule (NSCLC, non-small cell lung cancer) sta entrando in una nuova era. Da un lato, il numero delle opzioni terapeutiche è incrementato grazie alla disponibilità di nuovi farmaci chemioterapici, come ad esempio il pemetrexed, e di farmaci a target molecolare, come erlotinib, gefitinib e bevacizumab; dall altro, è anche migliorata la possibilità di realizzare trattamenti più mirati e personalizzati. Le terapie personalizzate o tailored, secondo la terminologia anglosassone ad indicare un trattamento cucito su misura sul singolo paziente, sono sempre state un ambizione irrealizzata dell oncologo. Il massimo di personalizzazione possibile fino a qualche anno fa nel trattamento del tumore polmonare non a piccole cellule è stato quello basato su alcuni parametri clinici ed ematologici che indirizzavano verso terapie più o meno aggressive, con o senza platino. Oggi, per fortuna, il sogno comincia a diventare realtà grazie alla disponibilità di farmaci la cui efficacia e tossicità si esplica in maniera differente da un paziente all altro in base a specifiche caratteristiche cliniche, patologiche e molecolari. Alcune nuove opzioni terapeutiche come pemetrexed, gefitinib e bevacizumab sono oggi registrate per specifici sottogruppi di tumori non a piccole cellule. La mole di dati che si sta accumulando sui parametri pato-biologici che potrebbero meglio indirizzare le strategie terapeutiche è gia molto consistente, ma i dati disponibili sono spesso contradditori ed inconclusivi e la loro interpretazione è talvolta molto soggettiva e mutevole. Gran parte della difficoltà di interpretazione è legata al fatto che la maggior parte degli studi sono retrospettivi, basati su casistiche limitate e non controllate. Inoltre, la confusione tra fattori prognostici, ovvero quelli in grado di influenzare la prognosi indipendentemente dal trattamento effettuato, e fattori predittivi, ovvero quelli in grado di influenzare l outcome di uno specifico trattamento, è talvolta molto evidente. Infine, per una corretta interpretazione dei dati è necessario considerare specifiche analisi statistiche come il test di interazione che consente di analizzare in maniera metodologicamente più corretta la correlazione esistente tra un determinato parametro e l outcome di uno specifico trattamento. In questo testo abbiamo cercato di rivedere in maniera laica e con il massimo rigore, indipendenza ed imparzialità possibile l evidenza ad oggi disponibile sulle terapie personalizzate nel trattamento farmacologico del tumore polmonare nonmicrocitoma avanzato. L evidenza è stata analizzata separatamente per singolo fattore di selezione e suddivisa, per maggiore chiarezza, tra quella sul ruolo prognostico e quella sul ruolo predittivo, cercando di giungere per ognuno ad una conclusione sintetica sul ruolo attuale basato sull evidenza disponibile al momento. Ovviamente, siamo ben consci che in un settore in rapida evoluzione come questo, le conoscenze continueranno a crescere e alcuni punti, al momento ancora dubbi, potrebbero trovare un chiarimento in un prossimo futuro da parte di studi attualmente in corso. Andrea Ardizzoni 8

10 2. LA sottotipizzazione IstOLOGICA 2.1 IntRODUzIOnE Il trattamento delle neoplasie polmonari, sia per quanto riguarda la strategia sia per quanto riguarda la scelta dei farmaci chemioterapici da impiegare, ha sempre previsto la semplice distinzione fra tumori a piccole cellule (SCLC, small cell lung cancer, o microcitoma) e quelli non a piccole cellule (NSCLC, nonsmall cell lung cancer). Pertanto, al momento della diagnosi, specie su piccole biopsie o campioni citologici, in considerazione dell assenza di una ricaduta terapeutica e di un sicuro significato prognostico, non era strettamente richiesto al patologo di fornire la sottotipizzazione dei tumori non a piccole cellule, secondo la classificazione WHO 1, ma solo di fornire al clinico l informazione circa la distinzione fra SCLC e NSCLC. Come noto, i principali sottotipi istologici di NSCLC comprendono l adenocarcinoma (circa il 40-50% dei casi), il carcinoma a cellule squamose (30-35%) ed il carcinoma a grandi cellule (5-10%) 1. La distribuzione di questi sottotipi istologici è cambiata negli ultimi decenni, in relazione ad una crescente incidenza di adenocarcinoma e ad una concomitante diminuzione dei carcinomi squamosi, probabilmente in relazione alle diverse abitudini al fumo, quali minore contenuto in catrame ed impiego del filtro 2. La sottotipizzazione istologica è stata spesso descritta negli studi clinici condotti nei pazienti con NSCLC in stadio avanzato, anche se difficilmente è stata riportata o condotta la valutazione di una correlazione fra istotipo ed outcome. Recentemente, Hirsch et al hanno passato in rassegna la letteratura degli ultimi 25 anni sul NSCLC in stadio avanzato, identificando gli studi che segnalavano un associazione tra il sottotipo istologico e la prognosi e/o l efficacia di uno specifico agente terapeutico 3. Delle 408 pubblicazioni individuate, 11 hanno riportato un associazione fra prognosi ed istologia, mostrando, in particolare, una migliore sopravvivenza nei pazienti affetti da adenocarcinoma, 7 studi hanno suggerito che lo specifico sottotipo istologico può rappresentare un fattore predittivo nei pazienti trattati con specifici regimi citotossici, mentre 14 hanno indicato l istologia come fattore prognostico e/o predittivo in corso di terapia con inibitori dell attività tirosino-chinasica di EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor). Questi dati, tuttavia, derivano da analisi per sottogruppi non pianificate in studi non disegnati per valutare il ruolo del sottotipo istologico e, pertanto, hanno solamente un significato hypothesis generating. Recentemente, diversi studi hanno stimolato un rinnovato interesse per l impatto dei sottotipi istologici del NSCLC sull outcome dei pazienti e sulla conseguente necessità di una loro selezione al fine di un migliore trattamento oncologico 4, 5. In questo capitolo verranno esposte le evidenze disponibili circa la necessità di una sottotipizzazione istologica nel NSCLC, affrontando l argomento in base ai diversi farmaci (quali pemetrexed, inibitori dell attività tirosinochinasica di EGFR, farmaci anti-angiogenetici ed altri) ed indicando le 9

11 Istologia e Fattori Molecolari come Predittori nel Trattamento delle Neoplasie Polmonari non a Piccole Cellule problematiche relative alla diagnostica anatomo-patologica. 2.2 CHEMIOtERAPIA: PEMEtREXED Il pemetrexed, antimetabolita diretto verso diversi enzimi coinvolti nel metabolismo dei folati (fra cui la timidilato sintetasi [TS], la diidrofolato reduttasi [DHFR] e la glicinamide ribonucleotide formil-transferasi [GARFT]), è stato inizialmente approvato per il trattamento del mesotelioma in associazione al cisplatino ed in seguito si è dimostrato efficace nel trattamento del NSCLC avanzato sia in seconda sia in prima linea 6-8. Lo studio di Scagliotti et al (JMDB trial) ha dimostrato la non-inferiorità del regime cisplatino-pemetrexed nei confronti del regime cisplatino-gemcitabina, considerato come standard di riferimento, nel trattamento di prima linea dei pazienti con NSCLC avanzato 8. La sopravvivenza mediana si è dimostrata uguale nei due bracci di trattamento (10.3 mesi; Hazard Ratio [HR]: 0.94; 95%CI ) con una sopravvivenza libera da progressione di 4.8 mesi per il braccio con pemetrexed e 5.1 mesi per il braccio cisplatino-gemcitabina. Alla luce di emergenti evidenze di una possibile diversa espressione dell enzima timidilato sintetasi (TS) fra carcinoma squamocellulare ed adenocarcinoma 9, in questo studio, durante l arruolamento, venne pianificata un analisi per sottogruppi istologici. I risultati di questa analisi per sottogruppi hanno messo in evidenza la diversa efficacia del regime cisplatino-pemetrexed nell istotipo non-squamoso rispetto all istotipo squamoso. Infatti, i pazienti con adenocarcinoma e carcinoma a grandi cellule trattati con il regime contenente pemetrexed hanno riportato un miglioramento nella sopravvivenza rispetto a quelli trattati con cisplatino-gemcitabina (HR: 0.81; 95%CI ; p = 0.005). Viceversa, i pazienti con istologia squamosa hanno riportato un beneficio in sopravvivenza se trattati con il regime cisplatinogemcitabina rispetto a quelli trattati nel braccio con cisplatino-pemetrexed (HR: 1.23; 95%CI ; p = 0.050) (Tabella 1). Questo studio è il primo che ha dimostrato un interazione qualitativa tra istotipo ed efficacia di doppiette contenenti cisplatino. Analogamente, anche nello studio randomizzato di seconda linea (JMEI trial), nel quale pemetrexed era stato confrontato con docetaxel mostrando pari efficacia con favorevole profilo di tossicità 7, da un analisi retrospettiva, è emersa una maggiore efficacia del pemetrexed nel caso di istologia non-squamosa (HR: 0.78; 95%CI ; p = 0.047) 10 (Tabella 2). A questi dati vanno aggiunti i risultati ottenuti in un altro studio di fase III (studio JMEN) che ha testato pemetrexed quale terapia di mantenimento del NSCLC in stadio avanzato 11 (Tabella 2). In questo studio, pazienti con NSCLC in stadio IIIB/IV, non progrediti dopo 4 cicli di chemioterapia di prima linea contenente platino, venivano randomizzati a ricevere pemetrexed o placebo. Il trattamento con pemetrexed ha comportato un vantaggio in sopravvivenza libera da progressione ed in sopravvivenza globale; il beneficio in termini di sopravvivenza è risultato ancora più evidente 10

12 tabella 1. JMDb trial: OUtCOME DEI PAzIEntI In RELAzIOnE AL sottotipo IstOLOGICO 8 sottotipi istologici Cisplatino + Cisplatino + pemetrexed gemcitabina Carcinomi non-squamosi* (n) Sopravvivenza mediana (mesi) HR (95%CI); p-value 0.81 ( ); Sopravvivenza libera da progressione (mesi) HR (95%CI); p-value 0.90 ( ); Adenocarcinoma (n) Sopravvivenza mediana (mesi) HR (95%CI); p-value 0.84 ( ); Sopravvivenza libera da progressione (mesi) HR (95%CI); p-value 0.90 ( ); Carcinoma a grandi cellule (n) Sopravvivenza mediana (mesi) HR (95%CI); p-value 0.6 ( ); Sopravvivenza libera da progressione (mesi) HR (95%CI); p-value 0.89 ( ); Carcinomi squamosi (n) Sopravvivenza mediana (mesi) HR (95%CI); p-value 1.23 ( ); Sopravvivenza libera da progressione (mesi) HR (95%CI); p-value 1.36 ( ); *Questo sottogruppo comprende l adenocarcinoma, il carcinoma a grandi cellule e i tipi istologici non ulteriormente specificati (NOS = not otherwise specified: 106 pazienti nel braccio cisplatino + pemetrexed e 146 pazienti nel braccio cisplatino + gemcitabina); HR: hazard ratio; CI: confidence interval (intervallo di confidenza). (5 mesi) per i pazienti con istotipo non-squamoso, ma non per quelli con istotipo squamoso (Tabella 2). Un analisi di questi 3 studi (JMBD, JMEI e JMEN) ha mostrato l esistenza di una forte interazione fra efficacia del trattamento a base di pemetrexed ed istologia, che si traduce in un vantaggio in sopravvivenza libera da progressione e sopravvivenza globale per i pazienti trattati con istologia non-squamosa rispetto ad altri trattamenti (taxotere o gemcitabina) o al placebo 12. Il test per l interazione fra istologia e trattamento relativamente alla sopravvivenza globale è risultato significativo in tutti e tre gli studi (p = per lo studio di prima linea JMBD; p = per lo studio di seconda linea JMEI; p = per lo studio di mantenimento JMEN). La concordanza dei risultati dei vari studi ha fatto sì che il pemetrexed fosse approvato per il trattamento di prima e seconda linea del NSCLC avanzato esclusivamente per i pazienti con istotipo non-squamoso. Analoghi risultati sono stati riportati in altri studi di fase II testanti il pemetrexed nel NSCLC Un recente studio, tuttavia, non ha confermato la maggiore efficacia del pemetrexed nell istologia 11

13 Istologia e Fattori Molecolari come Predittori nel Trattamento delle Neoplasie Polmonari non a Piccole Cellule tabella 2. OUtCOME DEI PAzIEntI nello studio DI seconda LInEA (JMEI) 7,10 E DI MAntEnIMEntO (JMEn) 11 In RELAzIOnE AL sottotipo IstOLOGICO Outcome Carcinomi non-squamosi* Carcinomi squamosi JMEI trial 7, 10 Pemetrexed Docetaxel p-value HR (95%CI) Pemetrexed Docetaxel p-value HR (95%CI) (n = 205) (n = 194) (n = 78) (n = 94) Sopravvivenza libera da ( ) ( ) progressione (mesi) Sopravvivenza globale (mesi) ( ) ( ) Pemetrexed Placebo p-value HR (95%CI) Pemetrexed Placebo p-value HR (95%CI) (n = 325) (n = 156) (n = 116) (n = 66) Sopravvivenza libera da < ( ) ( ) progressione (mesi) Sopravvivenza globale (mesi) ( ) ( ) *Questo sottogruppo comprende l adenocarcinoma, il carcinoma a grandi cellule e i tipi istologici non ulteriormente specificati (NOS = not otherwise specified). HR: hazard ratio; CI: confidence interval (intervallo di confidenza). non-squamosa 16. In questo trial, il cui end-point primario era rappresentato dalla qualità di vita, 436 pazienti in stadio IIIB-IV sono stati randomizzati a ricevere carboplatino-gemcitabina (braccio di controllo) o carboplatino-pemetrexed (braccio sperimentale). Lo studio non ha evidenziato differenze in qualità di vita e in sopravvivenza fra i due trattamenti (7 vs 7.3 mesi; p = 0.63). In merito ai sottotipi istologici, non sono emerse differenze analizzando separatamente i pazienti con adenocarcinoma e carcinoma a grandi cellule, così come il test per l interazione non ha evidenziato un associazione significativa fra istologia e sopravvivenza. L uso del carboplatino al posto del cisplatino, una popolazione di pazienti complessivamente più fragili ed il limitato numero di pazienti in studio forse possono rendere conto di questo diverso risultato. La plausibilità biologica di tali risultati va ricercata in ambito molecolare a livello dei target del pemetrexed, in particolare per una maggiore espressione della TS nell istotipo squamoso rispetto all adenocarcinoma (vedi capitolo 4, paragrafo 4.5). Da un lato si è avuta ulteriore conferma di ciò dal dato dell inefficacia del pemetrexed nel SCLC 17, che esprime alti livelli di TS 18 ; dall altro elementi di incertezza sono emersi nell analisi condotta 12

14 sui tumori a grandi cellule che, pur essendo considerati nell ambito dell istologia non-squamosa, hanno mostrato livelli di TS paragonabili ai carcinomi squamosi 19. Data la consistenza dei risultati fra i vari studi, tenuto conto della plausibilità biologica dell espressione del target, seppur con i limiti di analisi per sottogruppi, della presenza di dati retrospettivi e dell assenza di una revisione centralizzata dei preparati istologici, l evidenza disponibile è nel suo complesso a favore dell esistenza di una correlazione tra istotipo non-squamoso e maggiore efficacia di pemetrexed. 2.3 ALtRI FARMACI CHEMIOtERAPICI La problematica della sottotipizzazione istologica è emersa maggiormente attualmente in relazione ai risultati resisi disponibili circa i farmaci sopra indicati. Tuttavia, alcuni precedenti studi avevano posto l attenzione, a livello pre-clinico su linee cellulari 20 ed a livello clinico 21, sull importanza della sottotipizzazione istologica del NSCLC, date le possibili diverse prognosi e chemiosensibilità emerse nei vari istotipi. Se è appurato l impatto in sopravvivenza della chemioterapia rispetto alla sola terapia di supporto nella malattia avanzata, questo effetto è confermato in tutti i sottotipi del NSCLC; nell aggiornamento della meta-analisi del 1995, in effetti, il test per l interazione fra istologia e trattamento è risultato non significativo (p = 0.75) 22. Pur considerando questo dato di efficacia della chemioterapia nel NSCLC indipendentemente dal sottotipo, è necessario considerare l eventuale correlazione fra l istologia e altri farmaci chemioterapici. Relativamente a docetaxel, in seconda linea si è dimostrato significativamente superiore a pemetrexed negli istotipi squamosi (sopravvivenza mediana: 7.4 vs 6.2 mesi; HR: 1.56; 95%CI ; p = 0.018), anche se la sua attività ed efficacia intrinseca non mostrano di essere influenzate dal particolare tipo istologico (sopravvivenza mediana squamosi vs non-squamosi: 7.4 vs 8 mesi) 7, 10. L assenza di differente efficacia a seconda dell istologia del docetaxel è stata confermata in una recente analisi retrospettiva dei dati della meta-analisi che ha confrontato l efficacia e la tossicità di docetaxel verso alcaloidi della vinca 23; personal (vinorelbina in particolare) communication. In questa analisi si dimostra, infatti, che per i pazienti trattati con docetaxel non ci sono differenze significative tra l istotipo squamoso e non-squamoso. Ulteriore evidenza in questo senso è fornita dai risultati dello studio GLOB-3, nel quale sono state confrontate le doppiette cisplatino-docetaxel e cisplatino-vinorelbina (vinorelbina orale al giorno 8), che non hanno evidenziato differente efficacia a seconda dell istotipo 24. Recentemente è stata inoltre condotta un analisi retrospettiva dello studio ECOG1594 volta a valutare l eventuale differente impatto dei diversi regimi chemioterapici studiati (cisplatino-gemcitabina; cisplatinopaclitaxel; cisplatino-docetaxel; carboplatino-paclitaxel) a seconda dell istologia. Nessuna differenza è stata rilevata in sopravvivenza fra i quattro differenti regimi chemioterapici in ogni sottogruppo isto- 13

15 Istologia e Fattori Molecolari come Predittori nel Trattamento delle Neoplasie Polmonari non a Piccole Cellule logico 25. Analogo risultato è stato ottenuto nell analisi retrospettiva di uno studio italiano di fase III che confrontava carboplatino-paclitaxel, cisplatino-gemcitabina e cisplatinovinorelbina 26. Quindi, se da un lato sono emersi dati rilevanti circa la necessità di una sottotipizzazione istologica in funzione dell impiego di pemetrexed, dall altro esistono evidenze circa opzioni terapeutiche alternative che non dipendono dal tipo istologico. Relativamente al cisplatino, nella meta-analisi CISCA sui dati individuali degli studi di confronto in prima linea di trattamento del NSCLC fra cisplatino e carboplatino, è emerso un vantaggio statisticamente significativo in sopravvivenza a favore della chemioterapia basata su cisplatino rispetto a quella basata su carboplatino nel sottogruppo dei pazienti con istologia non-squamosa 27. Da considerare, tuttavia, che tale dato emerge da un analisi per sottogruppi dalla quale viene escluso un trial condotto nella sola istologia squamosa che aveva evidenziato una superiorità del carboplatino rispetto al cisplatino FARMACI A bersaglio MOLECOLARE: InIbItORI DELL AttIVItÀ tirosino- CHInAsICA DI EGFR Il crescente interesse che si è osservato, negli ultimi anni, nei confronti della sottotipizzazione istologica del carcinoma polmonare non microcitoma quale fattore predittivo di risposta al trattamento si deve, almeno in parte, ai risultati degli studi sugli inibitori dell attività tirosinochinasica di EGFR. I farmaci anti- EGFR ed in particolare gli inibitori tirosino-chinasici (TKIs), quali gefitinib ed erlotinib, sono stati largamente studiati nel NSCLC, dove EGFR è frequentemente over-espresso (vedi capitolo 3; paragrafo 3.2). Fin dai primi studi, si è evidenziato come il beneficio ottenibile con questi farmaci riguardasse principalmente un sottogruppo di pazienti con specifiche caratteristiche cliniche, quali il sesso femminile, l essere non fumatori, l origine etnica asiatica e l istologia adenocarcinoma, in particolare bronchiolo-alveolare (BAC) Successivi studi bio-molecolari hanno individuato che l efficacia dei TKIs di EGFR è legata alla loro capacità di bloccare gli aberranti meccanismi di trasduzione del segnale in cui EGFR è coinvolto nelle cellule tumorali, dovuti a mutazioni attivanti il recettore o ad un incrementato numero di copie del gene del recettore stesso (vedi capitolo 3; paragrafi 3.3 e 3.4). Tali caratteristiche biologiche, che conferiscono una maggiore sensibilità ai TKIs di EGFR, sono di più frequente riscontro nell istotipo adenocarcinoma. Considerando lo studio registrativo di erlotinib nel trattamento di seconda-terza linea del NSCLC in stadio avanzato (NCIC-BR21) 32, il farmaco ha evidenziato un tasso di risposta del 14% nell istotipo adenocarcinoma, circa 3 volte superiore rispetto al 4% evidenziato nell istologia squamosa o negli altri sottotipi. In termini di sopravvivenza, l HR è risultato 0.7 (95%CI ; p = 0.008) a favore di erlotinib vs placebo nel caso di istologia adenocarcinoma e 0.8 (95%CI ; p = 0.07) nel caso di altra istologia; il test per l interazione fra istologia e trattamento tuttavia non è risultato 14

16 significativo (p = 0.37). Rimane da sottolineare che, nonostante la bassa percentuale di risposte osservate con erlotinib nei pazienti con istotipo squamoso, il beneficio in sopravvivenza mediana rispetto al placebo, pari circa a 2 mesi è stato osservato anche in questo subset di pazienti, non precludendone pertanto l utilizzo in tale sottotipo istologico 33. Analogamente, anche nello studio ISEL di confronto gefitinib verso placebo in seconda-terza linea 34, gefitinib ha evidenziato un tasso di risposta superiore in caso di pazienti con adenocarcinoma rispetto a quelli con istologia non-adenocarcinoma (11.9 e 4.8% rispettivamente), anche se globalmente lo studio non ha evidenziato un vantaggio significativo in sopravvivenza del farmaco rispetto al placebo, neppure nel sottogruppo degli adenocarcinomi. Analogo risultato è stato, inoltre, ottenuto nello studio INTEREST di confronto fra gefitinib e docetaxel in seconda-terza linea 35, dove sia globalmente sia nei diversi sottotipi istologici (adenocarcinoma e nonadenocarcinoma) non sono emerse differenze in sopravvivenza fra i pazienti che hanno ricevuto i due trattamenti (test per l interazione fra istologia e trattamento non significativo: p = 0.27). Studio di fase III con EGFR-TKI, recentemente presentato, è il trial SA- TURN, che ha confrontato erlotinib vs placebo quale mantenimento in pazienti non in progressione dopo 4 cicli di prima linea a base di platino 36. In questo studio, erlotinib ha portato ad un vantaggio in sopravvivenza globalmente (HR: 0.81; p = ), maggiore nel sottogruppo degli adenocarcinoma rispetto agli squamosi (HR: 0.77 e 0.86, rispettivamente). I pazienti con carcinoma di tipo BAC hanno mostrato di essere particolarmente responsivi agli EGFR-TKIs 37. L ipotesi postulata quale spiegazione di ciò è rappresentata dalla maggiore probabilità di mutazioni attivanti o amplificazioni del gene EGFR in pazienti affetti da carcinoma di tipo BAC puro o da adenocarcinoma con aspetti di tipo BAC 37. In un analisi retrospettiva di 139 pazienti trattati con gefitinib al Memorial Sloan-Kettering Cancer Center l istologia adenocarcinoma ha mostrato un tasso di risposta del 19% verso 0% delle altre istologie; in particolare, nel caso di BAC puro o di adenocarcinoma con aspetti BAC, il tasso di risposta è risultato pari al 39% verso il 14% degli altri adenocarcinomi 38. Nel trial SWOG0126 sono stati trattati con gefitinib 136 pazienti con BAC in stadio avanzato (101 in prima linea di terapia), ottenendo un tasso di risposta del 17% ed una mediana di sopravvivenza di 13 mesi 39. In tale istologia è stato testato anche erlotinib in un trial di fase II che ha visto l arruolamento di 101 pazienti (di cui 12 con BAC puro e 89 con adenocarcinoma con aspetti di tipo BAC) 40 ; in questo studio, erlotinib ha confermato la propria attività con un tasso di risposta del 20-23%. Nell ambito della correlazione tra istologia e sensibilità agli EGFR-TKIs vanno ricordati ulteriori due aspetti, quali: 1) la maggiore sensibilità agli inibitori di EGFR dell adenocarcinoma di tipo papillare, dato il più frequente riscontro di mutazioni di EGFR in questo istotipo 41 ; 2) la ridotta sensibilità delle forme BAC di tipo mucinoso o nel caso di adenocarci- 15

17 Istologia e Fattori Molecolari come Predittori nel Trattamento delle Neoplasie Polmonari non a Piccole Cellule noma di tipo mucinoso, per la possibile presenza di mutazioni di K-ras 42. Data la consistenza dei risultati fra i vari studi, tenuto conto anche della plausibilità biologica legata alla diversa frequenza delle mutazioni del gene EGFR nei vari istotipi, le evidenze disponibili sembrano sufficienti nell indicare una associazione tra istotipo adenocarcinoma (compresa, in particolare, l istologia di BAC nonmucinoso) e maggiore efficacia terapeutica degli EGFR-TKIs. 2.5 FARMACI A bersaglio MOLECOLARE: FARMACI AntI-AnGIOGEnEtICI L importanza della sottotipizzazione istologica nel NSCLC è venuta altresì alla ribalta per i risultati di safety riportati negli studi con un inibitore dell angiogenesi, quale il bevacizumab. Il bevacizumab, anticorpo monoclonale ricombinante umanizzato diretto verso VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), è stato testato in diversi tipi di tumori ed ha mostrato, in due studi internazionali di fase III (ECOG4599 ed AVAiL), la sua attività ed efficacia nel NSCLC non-squamoso in stadio avanzato in associazione ad una chemioterapia contenente platino 43, 44. La limitazione di impiego di questo farmaco ai pazienti con istologia non-squamosa è stata successiva ai risultati di safety di uno studio di fase II 45, nel quale il trattamento con bevacizumab ha indotto 6 casi di emottisi severa, 4 dei quali esitati nel decesso dei pazienti. È stato osservato che la comparsa di queste complicanze si era verificata più frequentemente nei pazienti con istotipo squamoso. Negli studi successivi di fase III sono stati esclusi pertanto i pazienti con istologia squamosa e coloro che presentavano storia di diatesi emorragica, ipertensione non ben controllata, metastasi encefaliche, coagulopatie, utilizzo cronico di farmaci anticoagulanti o antiaggreganti piastrinici 43, 44. Il rischio di emorragia correlato all istologia squamosa non appare al momento completamente chiaro e gli eventi fatali potrebbero essere correlati esclusivamente alla posizione centrale del tumore o, in particolare, all eventuale presenza di cavitazione 46. Con lo scopo di chiarire questo aspetto, uno studio di fase II (lo studio BRIDGE) è stato condotto in pazienti con carcinoma squamoso trattati per 2 cicli con la sola chemioterapia (carboplatino-paclitaxel) e per ulteriori 4 cicli con l aggiunta di bevacizumab. Ad oggi nello studio si è registrato 1 solo caso di emorragia polmonare severa, su 27 pazienti che hanno ricevuto almeno un ciclo con bevacizumab 47. La sottotipizzazione istologica, che consentirebbe in questo caso una selezione per motivi di tollerabilità, potrebbe tuttavia essere utile in relazione ad una possibile maggiore efficacia della combinazione chemioterapia e bevacizumab nell istotipo adenocarcinoma, come recentemente evidenziato da un analisi per sottogruppi istologici dello studio ECOG 48. Degli 878 pazienti randomizzati, 602 avevano istotipo adenocarcinoma ed in questa istologia si è riscontrata una sopravvivenza mediana di 10.3 mesi per i pazienti trattati con sola chemioterapia verso i 14.2 mesi per i pazienti trattati nel braccio con bevacizumab 16

18 (HR: 0.69; 95%CI ). Il rischio di emorragie polmonari è stato riscontrato anche con altri agenti appartenenti alla classe dei farmaci anti-angiogenetici, quali le piccole molecole inibitrici dell attività tirosino-chinasica del recettore di VEGF, come sorafenib, sunitinib e vandetinib 49. In particolare, relativamente al sottotipo istologico, nello studio ESCAPE (trial di fase III nel NSCLC avanzato che randomizzava i pazienti a carboplatino-paclitaxel verso la stessa terapia con l aggiunta di sorafenib) è stata osservata un aumentata mortalità nei pazienti che ricevevano chemioterapia e sorafenib ed avevano istologia squamosa 50. In relazione a ciò, il protocollo di fase III che prevedeva cisplatino-gemcitabina con l aggiunta o meno di sorafenib (NExUS trial) è stato emendato per escludere l istologia squamosa. Relativamente all impiego in monoterapia, tanto sorafenib, quanto sunitinib e vandetinib, sono stati testati in studi di fase II-III in tutte le istologie, senza riscontare un differente profilo di tollerabilità o di efficacia 49. Le evidenze al momento disponibili sembrano indicare una relazione tra istotipo squamoso e maggior rischio di emorragia nei pazienti con neoplasia polmonare trattati con bevacizumab, anche se la ragione di questa associazione non appare completamente chiara essendo probabilmente più legata alle caratteristiche della malattia (quale ad esempio la presenza di cavitazione) che all istotipo stesso. Inoltre, l eventuale interazione tra istotipo ed effiacia di bevacizumab rimane incerta per mancanza di dati. 2.6 ALtRI FARMACI A bersaglio MOLECOLARE L aspetto della sottotipizzazione istologica è emerso in particolare con l utilizzo degli inibitori dell attività tirosino-chinasica di EGFR e con i farmaci anti-angiogenetici (vedi paragrafi 2.4 e 2.5). Questo ha fatto sì che si ponesse l attenzione a questo aspetto anche nella valutazione di altri farmaci a target molecolare. Fra questi è emerso, in particolare, da un lato, il dato di una spiccata attività di un anticorpo anti IGR-1R (Insulin-like Growth Factor type-1 Receptor) nei confronti dell istologia squamosa 51, 52, dall altro, un efficacia sovrapponibile in tutte le istologie per l anticorpo anti-egfr cetuximab 53. Recentemente sono stati pubblicati i risultati di uno studio di fase II randomizzato che ha provato l efficacia, in particolare nell istologia squamosa, del CP-751,871, anticorpo monoclonale IgG2 completamente umano diretto contro IGF-1R, recettore risultato over-espresso nei tumori polmonari 51. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere carboplatino-paclitaxel o lo stesso regime chemioterapico con l anti-igf-1r (alla dose di 10 o 20 mg/kg) ogni 3 settimane per un massimo di 6 cicli. I pazienti, che ricevevano il trattamento sperimentale con malattia in risposta o stabile, erano eleggibili per continuare CP-751,871 in monoterapia fino alla progressione, mentre i pazienti assegnati al braccio di controllo dopo la progressione potevano ricevere il farmaco in studio (in monoterapia o in combinazione con la chemioterapia stessa). Un totale di 150 pazienti sono stati randomizzati con l aggiunta di ulteriori 30 pazienti con neoplasia 17

19 Istologia e Fattori Molecolari come Predittori nel Trattamento delle Neoplasie Polmonari non a Piccole Cellule a cellule squamose e trattati con la chemioterapia in combinazione con la dose più alta di CP-751,871. Il tasso di risposta è stato del 54% nel braccio con anti-igf-1r contro il 41% nel braccio di sola chemioterapia (p < 0,00001) e l end-point primario dello studio è stato raggiunto. Particolarmente impressionante è stato il tasso di risposta del 78% tra i pazienti con istologia squamosa trattati con chemioterapia e anti- IGF-1R alla dose di 20 mg/kg (57% nei pazienti con adenocarcinoma), tra cui diversi casi di risposta tumorale drammatica. Un apparente correlazione dose/risposta è stata osservata con un tasso di risposta del 57 e 38% rispettivamente per l istologia squamosa e l adenocarcinoma alla dose di 10 mg/kg. L espressione tumorale di IGF-1R è stata più pronunciata nel carcinoma a cellule squamose con una più alta espressione di E-caderina e bassa di vimentina, in concerto con un più alto tasso di risposta obiettiva 52. Sulla base di questi risultati, è stato disegnato uno studio di fase III, in cui i pazienti con NSCLC in stadio avanzato non-adenocarcinoma vengono randomizzati in prima linea a ricevere carboplatino-paclitaxel con o senza CP-751,871 (trial ADVIGO 1016). Relativamente al cetuximab, invece, i dati di efficacia sono risultati sovrapponibili in tutte le istologie. Tale evidenza deriva dallo studio FLEX, nel quale 1125 pazienti EGFR positivi all immunoistochimica sono stati randomizzati a ricevere cisplatinovinorelbina verso la stessa terapia associata al cetuximab 53. In tale studio l aggiunta di cetuximab ha portato globalmente ad un vantaggio di sopravvivenza rispetto alla chemioterapia da sola (11.3 vs 10.1 mesi; HR 0.871; 95%CI: ; p = 0.044). Considerando i sottogruppi istologici non sono emerse sostanziali differenze (adenocarcinoma: 12 vs 10.3 mesi; carcinoma squamoso: 10.2 vs 8.9 mesi; altre istologie: 9 vs 8.2 mesi, rispettivamente nel braccio con cetuximab verso il braccio di controllo), confermando quindi un vantaggio, seppur esiguo, dall aggiunta dell anticorpo alla chemioterapia in pazienti non selezionati per uno specifico sottotipo istologico. Considerate le evidenze al momento disponibili, non esistono altri farmaci biologici che abbiano mostrato una correlazione di efficacia con l istologia. Promettenti sono i risultati dei farmaci anti-igf-r nei confronti dell istotipo squamoso. 2.7 AsPEttI AnAtOMO-PAtOLOGICI Come indicato nell introduzione, la semplice dicotomia fra SCLC e NSCLC attualmente dovrebbe essere superata in relazione ad una possibile ricaduta terapeutica della sotto-tipizzazione delle neoplasie non a piccole cellule, come evidenziato nei precedenti paragrafi. Sebbene la sottotipizzazione del NSCLC sia relativamente semplice e fattibile nei campioni chirurgici, vi possono essere oggettive difficoltà nell esaminare piccole biopsie e campioni citologici che nella maggior parte dei casi rappresentano l unico materiale disponibile in pazienti affetti da questa patologia, operabili solo in circa un terzo dei casi 54. Recentemente al Congresso Nazionale di Oncologia Medica sono 18

20 stati presentati dati che hanno evidenziato come, in mani esperte ed in realtà multidisciplinari, la citologia ago-aspirativa possa consentire la sottotipizzazione del NSCLC nella maggioranza dei casi (88%) 55. Da sottolineare comunque che anche in caso di materiale chirurgico, come emerso recentemente in uno studio condotto da 24 patologi americani su 96 casi di tumori polmonari, la riproducibilità diagnostica di carcinoma squamoso vs non-squamoso con la sola morfologia può risultare inadeguata 56. In particolare nelle forme scarsamente differenziate, la sola morfologia può non essere sufficiente per distinguere tra una neoplasia con aspetti squamosi o con differenziazione ghiandolare; in questi casi metodiche ancillari, quali l immunoistochimica (IHC), possono essere d ausilio nell algoritmo diagnostico 54. I fenotipi immunoistochimici dei tumori polmonari possono essere raggruppati in 3 differenti patterns: ghiandolare, squamoso e neuroendocrino. I carcinomi a grandi cellule mostrano frequentemente un profilo immunoistochimico eterogeneo, che probabilmente riflette l incertezza istologica e differenziativa di questa entità 57. Con poche eccezioni, la differenziazione ghiandolare è caratterizzata dalla positività di TTF-1 (thyroid transcription factor-1), citocheratina-7 (CK7) e dalla negatività di citocheratina-20 (CK20), citocheratine ad alto peso molecolare (HMWCKs, quali CK5 e 6) e p63. Il fenotipo squamoso è caratterizzato dalla consistente positività per p63 e HMWCKs, raramente di CK7 e virtualmente mai di TTF-1. Cromogranina A, sinaptofisina e CD56/NCAM identificano un fenotipo neuroendocrino 54, 58. TTF-1, virtualmente mai espresso nell istotipo squamoso, ha un immunoreattività legata al grado di differenziazione dell adenocarcinoma (quanto più la neoplasia è ben differenziata tanto maggiore è la probabilità di positività) e alla presenza di aspetti mucinosi (assente o raramente espresso nel BAC mucinoso o nel caso di adenocarcinoma mucinoso) 59. Promettenti risultati nel discriminare fra adenocarcinoma e carcinoma squamoso sono stati recentemente riportati con altri anticorpi, quali napsina-a e desmocollina-3 60, 61. TTF-1, CK7, p63 e citocheratine ad alto peso molecolare sono i più specifici e, al momento, validati marcatori immunoistochimici in grado di sottotipizzare il NSCLC, anche in presenza di una quantità limitata di materiale e di un minor grado di differenziazione neoplastica. 19

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