Biologia dei tumori, fattori di rischio, diagnosi, stadiazione

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1 Corso: Principi e metodi della raccolta classificazione e codifica dei tumori Tarquinia, 25 novembre 2010 Stefano Ferretti Associazione Italiana Registri Tumori Biologia dei tumori, fattori di rischio, diagnosi, stadiazione

2 nomenclatura Tumori benigni Monoclonali Crescita espansiva Assenza di atipie citologiche Crescita lenta Assenza di infiltrazione Assenza di metastasi a distanza Prognosi buona Tumori maligni Monoclonali Presenza di atipie citologiche Crescita veloce Crescita infiltrativa Metastasi a distanza Prognosi spesso infausta

3 benigno? percorso maligno?

4 genetica e ambiente Tessuto di riferimento Tumori benigni Tumori maligni Epiteli Papilloma, Adenoma Carcinoma, adenocarcinoma Mesenchima Linfoemopoietici Fibroma, lipoma, condroma, angioma, leiomioma (Fibro, lipo, condro, angio, Leio, rabdomio )sarcoma Mieloma, linfoma, leucemia Tess. Nervoso Glioma, neurinoma Astrocitoma, (glio, neuro, retino)blastoma Melanociti Nevo Melanoma Altri Teratoma Carcinoma embrionale

5 genetica e ambiente

6 cancerogenesi, basi molecolari danni genetici non letali proto-oncogeni geni oncosoppressori geni regolatori geni riparatori

7 I tumori conseguono alla perdita del normale controllo della crescita cellulare Nei tessuti normali c è un bilanciamento tra il tasso di crescita e quello di morte cellulare Nei tumori questo bilanciamento si rompe Ciò può essere dovuto ad una crescita cellulare incontrollata o alla perdita dell apoptosi, il meccanismo attraverso il quale avviene l autodistruzione delle cellule cancerogenesi

8 agenti ambientali responsabili del danno al DNA mutazioni ereditarie a carico di geni regolatori cellula normale danno al DNA mutazione genoma cellule somatiche Riparazione con successo Riparazione fallita percorso attivazione di oncogeni promuoventi la crescita alterazioni geni regolatori dell apoptosi inattivazione geni oncosoppressori espressione di prodotti genici alterati perdita prodotti genici di regolazione sorveglianza immunitaria neoplasia (maligna) espansione clonale mutazioni aggiuntive eterogeneità Da: Cotran, Kumar, Collins 2005 (modificato)

9 cancerogenesi teoria della progressione lineare

10 cancerogenesi teoria della patologia parallela

11 agenti cancerogeni

12 agenti cancerogeni

13 agenti cancerogeni

14 fattori di rischio Classificazione dei carcinogeni per l uomo Gruppo 1 - cancerogeni Gruppo 2 - probabilmente cancerogeni Gruppo 3 - possibilmente cancerogeni Gruppo 4 - non classificabili per cancerogenicità Gruppo 5 - probabilmente non cancerogeni

15 Predisposizione genetica (mutazioni ereditarie: < 10% dei pazienti) 1.Forme autosomiche dominanti 2.Sindrome del mismatch repair 3.Forme familiari -Insorgenza precoce -Tumori multipli/bilaterali -Coinvolgimento di più parenti -Modalità di trasmissione non chiara il rischio Condizioni non ereditarie e predisponenti -Fattori geografici ed ambientali -Età -Infiammazione cronica -Condizioni precancerose

16 progressione Esposizione Inizio Diagnosi Inizio Guarigione malattia precoce sintomi Stabilizzaz. A B C Prevenzione Prevenzione Prevenzione Morte primaria secondaria terziaria

17 progressione Da una cellula ad un grammo = 30 duplicazioni (10 9 cellule) Da 1 g a 1.000g = 10 duplicazioni (10 12 cellule) Fattori: 1. Tempo di duplicazione Tempo di crescita teorico e reale (latenza) 2. Frazione di crescita Decorso clinico Sensibilità alla terapia 3. Frazione di perdita 4. Risposta immunitaria

18 angiogenesi Funzioni: 1. Perfusione (ossigeno e fattori nutritivi) 2. Stimolo alla crescita Fattori crescita prodotti dagli endoteli Sensibilità alla terapia 3. Processo di metastasi progressione-eterogeneità Determinanti: 1. Fenotipo tumorale 2. Instabilità genetica 3. Rapporto cellula/ospite

19 progressione

20 Distacco delle cellule tumorali Attacco alle componenti della matrice Degradazione della matrice Migrazione delle cellule tumorali invasione e metastasi rapporto tumore-ligandi degli organi bersaglio

21 1. Continuità vie metastatiche

22 2. Contiguità vie metastatiche

23 3. Via linfatica vie metastatiche

24 3. Via linfatica vie metastatiche

25 vie metastatiche 3. Via linfatica

26 linfonodo sentinella? LGH sentinell a tumore

27 4. Via ematica vie metastatiche

28 stadiazione La classificazione in stadi del cancro ha essenzialmente lo scopo di: aiutare il clinico nel progettare il trattamento fornire informazioni relative alla prognosi aiutare nella valutazione dei risultati del trattamento facilitare lo scambio di informazioni fra i vari Centri contribuire alla continua ricerca sul cancro nell uomo Per raggiungere tali obiettivi è necessario un sistema di classificazione: i cui princìpi siano applicabili a tutte le sedi senza tener conto del trattamento che possano, in un secondo tempo, essere integrati da ulteriori informazioni ottenute con l esame istopatologico e/o con la chirurgia

29 il sistema TNM

30 il sistema TNM Universalità Applicabilità a (quasi) tutte le sedi anatomiche Suscettibilità di ulteriori informazioni Simboli m,y,r,a ctnm ptnm i-+/mol-+/sn Descrizioni L,V,C,R Raggruppamento in stadi

31 classificazione TNM Il sistema TNM, per descrivere l estensione anatomica del tumore, si basa su tre componenti: N = linfonodi regionali Nx = linfonodi regionali non valutabili N0 = linfonodi regionali esenti da metastasi N1,N2, N3 = metastasi ai LGH regionali T = tumore primitivo Tx = tumore primitivo non definibile T0 = tumore primitivo non evidenziabile Tis = carcinoma in situ T1, T2, T3, T4 = estensione del tumore primitivo M = metastasi a distanza Mx = non accertabili M0 = assenti M1 = presenti* (*) PUL, OSS, HEP, BRA, LYM, MAR, PLE, PER, ADR, SKI, OTH

32 sistema TNM - criteri Norme generali del sistema TNM 1. Tutti i casi devono essere confermati istologicamente. Altrimenti debbono essere riportati separatamente 2. Per ogni sede vengono descritte due classificazioni: Classificazione clinica ctnm Classificazione patologica ptnm 3. Le categorie TNM possono essere raggruppate in stadi 4. In caso di dubbi sulla corretta categoria TNM va scelta la categoria di grado inferiore 5a. Nel caso di tumori multipli simultanei in un organo deve essere classificato il tumore con la categoria più alta 5b. In caso di tumori simultanei in organi pari ogni tumore va classificato indipendentemente (salvo eccezioni) 6. Le definizioni delle categorie TNM e il raggruppamento in stadi possono essere ampliati o ridotti per scopi clinici o di ricerca senza modificare le definizioni di base

33 In tumori multipli: Dopo terapia: Su recidiva: Su autopsia: mtnm ytnm rtnm atnm L - invasione linfatica descrittori aggiuntivi LX non definibile; L0 assente; L1 presente V - invasione venosa VX non def.; V0 assente; V1 micro, V2 macro Pn invasione perineurale PnX non val.; Pn0 assente; Pn1 presente R - residui tumorali RX non def.; R0 assente; R1 micro, R2 macro Fattore C C1 stad. da strumenti diagnostici standard C2 strumenti diagnostici speciali C3 esplorazione chirurgica C4 esame anatomopatologico C5 esame autoptico

34 ptnm categorie ctnm accertate istologicamente Linfonodo sentinella. pnx(sn) = non valutabile pn0(sn) = assenza di metastasi pn1(sn) = presenza di metastasi Cellule tumorali isolate. pn0(i-) = assenza di ITC (morf.) pn0(i+) = presenza di ITC (morf) pn0(mol-) = assenza di ITC (non morf.) pn0(mol+) = presenza di ITC (non morf.) Suddivisioni del ptnm. pt1mic, pt1a, pt1b, pt1c... pn0(sn)(i-) = assenza di metastasi Grading istopatologico Gx = non valutabile G1 = bene differenziato G2 = moderatamente differenziato G3 = scarsamente differenziato G4 = indifferenziato

35 0 = pnx 1 = pn0 (se non presenti altre val.) 10 = pn0(sn) (pn0 su LGH sn) 2 = pn0(i-) - 12 se pn0(i-)(sn) 3 = pn0(i+) - 13 se pn0(i+)(sn) 4 = pn0(mol-) - 14 se pn0(mol-)(sn) 5 = pn0(mol+) - 15 se pn0(mol+)(sn) 20 = pn1 nas 21 = pn1mi 22 = pn1a 23 = pn1b 24 = pn1c 30 = pn2 nas 31 = pn2a 32 = pn2b 40 = pn3 nas 41 = pn3a 42 = pn3b 43 = pn3c 50 = linfonodi positivi, livello NAS 88 = Mancante perché IN SITU 99 = Ignoto versioni ptnm 0 = pnx 1 = pn0 20 = pn1 nas 21 = pn1a 22 = pn1b (se non è spec.il sottoliv.) 23 = pn1bi 24 = pn1bii 25 = pn1biii 26 = pn1biv 30 = pn2 40 = pn3 50 = linfonodi positivi, livello NAS 88 = Mancante perché IN SITU 99 = Ignoto

36 struttura TNM Regioni anatomiche e sedi ogni regione o sede è descritta secondo le seguenti voci norme per la classificazione regioni anatomiche e sottosedi definizione dei linfonodi regionali classificazione clinica TNM classificazione patologica TNM grading istopatologico G raggruppamento in stadi sommario per regione o sede

37 raggruppamento in stadi STADIO 0 Tis N0 M0 STADIO IA T1 a,b N0 M0 STADIO I B T2 a N0 M0 STADIO II A T2 b N0 M0 T1 a,b N1 M0 T2 a N1 M0 STADIO II B T2 b N1 M0 T3 N0 M0 STADIO III A T1 a,b; T2 a,b N2 M0 T3 N1, N2 M0 T4 N0, N1 M0 STADIO III B T4 N2 M0 Ogni T N3 M0 STADIO IV Ogni T Ogni N M1

38 stadiazione Ann-Arbor Stadio I Coinvolgimento di una sola regione linfatica (I); coinvolgimento limitato di un singolo organo o sito extralinfatico (IE) Stadio II Stadio III Coinvolgimento di due o più regioni linfatiche dallo stesso lato del diaframma (II), oppure interessamento localizzato di un solo organo o sito extralinfatico assieme all'interessamento di una o più sedi linfatiche dallo stesso lato del diaframma (IIE) Impegno di più regioni linfatiche sopra e sotto il diaframma (III), che può essere accompagnato da interessamento localizzato di un organo o sito extralinfatico (IIIE), o della milza (IIIS)o di entrambi (IIIES) Stadio IV Coinvolgimento diffuso o disseminato di uno o più organi o siti extralinfatici con o senza coinvolgimento di sedi linfatiche. Gli organi interessati sono indicati con un simbolo: H (fegato), L (polmoni), M (midollo), P (pleura), O (ossa), D (cute)

39 Formazione tubuli > 75% - Score % - Score 2 Elston, Ellis 1991 grading (mammella) <10% - Score 3 Pleomorfismo nucleare minimo - Score 1 moderato - Score 2 marcato - Score 3 Mitosi (hpf=0,50 mm) fino a 7 x10 hpf - Score 1 da 8 a 14 x10hpf - Score 2 TUB+ NUC+ MIT= 3-5: G1 6-7: G2 8-9: G3 15 ed oltre x10 hpf - Score 3

40 check-lists

41 integrazioni Dimensioni del tumore : E spesso un dato determinante per la definizione dello stadio T, ma in molte neoplasie consente un dettaglio di estensione più preciso, altrettanto determinante per la valutazione della sensibilità diagnostica (es. nel tumore della mammella in corso di screening). Numero dei linfonodi prelevati e metastatici : E un parametro aggiuntivo che migliora notevolmente la sensibilità dello stadio N. In caso di tumori N0 il numero dei linfonodi totali repertati assume un importante ruolo di controllo della qualità della stadiazione. Un ulteriore modalità di stadiazione riguarda il Disease Staging (D.S.) Questo sistema utilizza un sistema di classificazione dei pazienti che misura anche la gravità clinica del paziente, determinandone l inclusione in stadi che presentano una prognosi simile e necessità assistenziali uguali. E utilizzato in particolare per i tumori gastroenterici, per i quali il trattamento chirurgico può avvenire in condizioni di urgenza (per occlusioni, perforazioni, sanguinamenti, etc.) e quindi la gravità clinica del paziente può giustificare, a parità di stadio, differenze importanti nella sopravvivenza nel breve periodo

42 caratterizzazione biologica Individuazione di marcatori molecolari considerati: potenziali fattori prognostici bersaglio terapie mirate Carcinoma mammario: Recettori estroprogestinici (ER, PR) Attività proliferativa (MIB-1) Oncogeni (HER2/neu) Oncosoppressori (p53) Carcinoma colorettale: Indicatori di DNA repair Instabilità microsatelliti (MSI) Oncogeni/oncosoppressori Proliferazione cellulare Angiogenesi Markers di invasione

43 caratterizzazione biologica metodiche Recettori per estrogeni Recettori per progesterone scale misura procedure riproducibilità? refertazione Attività proliferativa Her-2 / Neu

44 conclusione nodi strategici: accuratezza efficacia/efficienza integrazione tempestività

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