correlati non solo all IPB! DIAGNOSI DIFFERENZIALE

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1 correlati non solo all IPB! DIAGNOSI DIFFERENZIALE

2 - Watchful waiting /Stile di vita - Terapia farmacologica α-litici inibitori delle 5α-reduttasi (5-ARI) terapie di combinazione -α-litici + 5-ARI - α-litici + antimuscarinici fitoterapia desmopressina (nicturia) nuovi farmaci emergenti : inibitori delle PDE5 ±α-litici - Terapia chirurgica IPB TERAPIA MEDICA...Adenoma prostatico non complicato e con residuo postminzionale SCARSO

3 IPB TERAPIA MEDICA TERAPIA IGIENICO-DIETETICA TERAPIA SINTOMATICA TERAPIA SPECIFICA Riduzione dell assunzione di liquidi in momenti specifici della giornata (ad es. :alla sera; prima di uscire; non sotto i 1500 ml/die ) Evitare/moderare consumo di caffeina e alcolici Rivedere l assunzione di farmaci (ad es. diuretici) Milking uretrale per prevenire il dribbling postminzionale Bladder retraining (aumentare la capacità vescicale a circa 400 ml) Trattamento della stitichezza

4 IPB TERAPIA IGIENICO - DIETETICA Evitare la congestione prostatica causata da : Abusi alimentari Eccessiva sedentarieta Abusi sessuali Stipsi Sovradistensione vescicale Il razionale dell attuale terapia medica dell IPB sta nel considerare: l ostruzione meccanica -Volume ghiandolare l ostruzione dinamica - Aumentato tono muscolatura liscia

5 TRATTAMENTO MEDICO Alfa- litici ALFUZOSINA TAMSULOSIN A SILODOSINA TERAZOSIN A DOXAZOSIN A PRAZOSINA Inibitori 5-α reduttasi FINASTERIDE DUTASTERIDE FITOTERAPICI SERENOA REPENS PIGEUM AFRIC ANUM Distribuzione dei recettori alpha 1 adrenergici Vescica Prostata

6 Azione degli α 1 -adrenergici nel trattamento dei sintomi da IPB Antagonisti dei recettori adrenergici alfa 1 Alf a 1 A: principale sottotipo espresso nella prostata. Regola la contrazione della muscolatura liscia a liv ello di prostata, collo v escicale, uretra, vescicole seminali e v asi deferenti Alf a 1D: principale sottotipo espresso in vescica, midollo spinale, cav ità nasali. Possibile ruolo nei sintomi vescicali. Regola le secrezioni nasali Alf a 1B: principale sottotipo espresso a liv ello dei vasi sanguigni

7 α 1 -BLOCCANTI: EFFETTI SULLA PROSTATA Blocco dei recettori α 1A Riduzione del tono muscolare liscio cervico-prostatico Riduzione resistenza al flusso urinario Miglioramento dei sintomi legati allo svuotamento vescicale IPB TERAPIA MEDICA ALFA-LITICI LITICI Tempo d azione d : pochi giorni Riducono il tono muscolare del collo della vescica e della prostata Non riducono il volume prostatico Migliorano la sintomatologia e la velocità di flusso nel 50-70% dei pazienti Effetti collaterali: ipotensione; disfunzioni eiaculatorie

8 α-bloccanti (alfuzosina ( alfuzosina, doxazosina, tamsulosina, terazosina, silodosina ): LUTS moderati/gravi. (IPSS>/=8) efficaci, maneggevoli, associati ad un miglioramento della qualità della vita trattamento di prima scelta nei LUTS da IPB azione clinica rapida, verificabile dopo settimane di trattamento Efficacia comparabile per alfuzosina, terazosina, doxazosina e tamsulosina Symptoms score migliorato dal 30 al 45% (5 8 IPSS) Qmax migliorato dal 15 al 30% Djavan B et al. Urol 2004;64:1081 Djavan B & Marberger M. Eur Urol1999;36:1 Lievi differenze in termini di effetti collaterali associati NICE clinical guideline, 2010

9 Sia alfuzosina che tamsulosina sono tollerati meglio di terazosina e doxazosina Minore percentuale di pazienti che sospendono il farmaco per eventi avversi: Principali: Ipotensione posturale, astenia, vertigini Secondari: disturbi dell eiaculazione, floppy iris syndrome Djavan B et al. Urol 2004;64:1081 Djavan B & Marberger M. Eur Urol 1999;36:1 TOLLERABILITÀ Eventi avversi da vasodilatazione vertigini cefalea palpitazioni lipotimia sincope Eiaculazione retrograda

10 Disturbi dell eiaculazione 30% 25% 20% 15% 10% Studi USA Studi europei 5% 0% tamsulosina altri alfa bloccanti placebo Abrams P. Br J Urol 1995; 76: Chapple CR. Eur Urol 1996; 29: Lepor H. Urology 1998; 51: Van Kerebroeck P. Eur Urol 2000; 37: Roehborn CG, Urology 2001; 58: Lepor H. N Engl J Med 1996; 335:533-9 Selettività significativa per i recettori alfa 1a rispetto ad alfa 1b Inizio rapido di azione (3-4 gg) Innalzamento Q max entro 2-6 ore Minori effetti a livello cardiovascolare ( associazione con inibitori 5PDE) Piu elevata incidenza di disordini dell eiaculazione (22-28 %)

11 EFFICACIA CLINICA Effetto sul flusso dopo 1 anno di trattamento α-litici * 11.5 * 11.3 Qmax basale 3 mesi 1 anno * p = < vs placebo n = 304 pazienti EFFICACIA CLINICA Effetto sulla qualità di vita dopo 1 anno di trattamento Indice qu alità d ella vita * 2.1 * giorni 1 anno * p = <0.01 vs basale n = 311 pazienti

12 Inibitori delle 5-α-reduttasi ETA progressivo squilibrio tra fattori di crescita e fattori di inib izione ANDROGENI il fenomeno non è mai presente n el masch io castrato in età prepuberale I.P.B Androgenic Function in the Prostate at a Cellular Level

13 DHT e prostata l età di massima incidenza di IPB coincide con un progressivo decremento del testosterone plasmatico, ma non del DHT, che rimane costante la IPB non si manifesta in soggetti con deficit genetico dalla 5-α-reduttasi e normali valori di testosterone plasmatico DHT PROLIFERAZIONE DIFFERENZIAZIONE TERMINALE tessuto stromale epitelio ghiandolare

14 TESTOSTERONE 5-α reduttasi tipo 1 (cellule epiteliali) 5-α reduttasi tipo 2 (cellule stromali ed epiteliali) DHT DHT: fattore predominante della secrezione esocrina delle cellule epiteliali prostatiche, fonte principale del PSA sierico Soppressione DHT tissut. % (1 anno di terapia, dose terapeutica): Finasteride: Dutasteride : Soppressione DHT sierico % (1 anno di terapia, dose terapeutica): Finasteride: 70,8 Dutasteride: 94,7 J. Curtis Nickel et al.rev Urol. 2004; 6(Suppl 9): S31 S39 Clark RV et al. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:279-84

15 Dutasteride duplice inibizione della produzione di DHT 5α-Reduttasi Tipo 1 Testosterone DHT 5α-Reduttasi Tipe 2 Bartsch G et al. Eur Urol 2000;37: Azione lenta (6 mesi) Riduzione media del volume prostatico (15-25 %) Diminuzione del PSA pari al 50 % dopo 6 mesi AHPCR / GormleyG et al. NEJM 1992;327:1185

16 PLESS Study Group Finasteride vs Placebo RCT a 4 anni Volume prostatico medio 55 ml Oltre il 50% di riduzione del rischio di chirurgia per IPB (55%) e di ritenzione urinaria acuta (57 %) Riduzione del rischio piu alta in pz con PSA > 1.4ng/ml McConnell JD et al.nejm1998;338:557 Soppressione di DHT: dutasteride versus finasteride DHT (% variazione dalla baseline) Placebo Fin 5.0 mg Dut 0.5 mg Dut 5.0 mg settimane Bartsch Eur Urol 2000;37:

17 Progressivo miglioramento dei sintomi in 4 anni Mean (+/- SE) Chan ge Double-blind Open-label -2.5 p<0.001 p< Treatment Month Placebo n=1152 Dutasteride n= Data on File Glax osmithkline Progressivo miglioramento del Qmax in 4 anni M ean Change (m L/sec) Double-blind Open-label p< p< Treatment Month Placebo n=1152 Dutasteride n=1188 * Roehr born et al. Urology 2002; 60: /Data on File GlaxoSm ithkline

18 Riduzione del volume prostatico in 2 anni Debruyne, Eur Urol, % Mean (+/- SE) % Change Placebo Dutasteride Treatment Month OBIETTIVO Valutare l effetto l chemiopreventivo della terapia orale con dutasteride 0,5 mg

19 Soggetti di età anni con: Biopsia prostatica negativa entro 6 mesi dalla randomizzazione PSA 2,5 e 10 n g/ml IPSS < 25 e Qmax 5 ml/sec Volume prostatico 80 ml 1 mese placebo run-in n=8231 Dutasteride n=4105 0,5 mg/die 4 aa Randomizzazione Placebo n=4126 -Biopsie a 2 e 4 anni -Biopsie se indicazione clinica -PSA misurato ogni 6 mesi NADIR Marberger M et al. BJU Int 2011;109, Andriole GL et al. J Urol January 2011;185,

20 Il NADIR può essere raggiunto in un tempo variabile Durante la terapia con 5-ARI 5 il valore del NADIR è il parametro più importante da valutare Il primo dosaggio del PSA sierico dopo l inizio l della terapia con 5-ARI 5 andrebbe eseguito dopo 6 mesi e in seguito ad intervalli regolari (1 anno) Nei pazienti già in terapia con 5-ARI 5 il PSA basale è il valore dell ultimo PSA sierico disponibile Mancata aderenza alla terapia medica = Valori falsati La terapia con 5-ARI 5 non deve essere interrotta prima del dosaggio del PSA sierico Valutare l opportunit l opportunità della Biopsia prostatica in caso di rialzo CONFERMATO del PSA sierico Durante la terapia con 5-ARI, utilizzando come riferimento il NADIR, il PSA totale MANTIENE/MIGLIORA la sua accuratezza diagnostica

21 Associazione terapeutica: vantaggi Alfa bloccanti: rapidità ed efficacia + Inibitori della 5 alfa reduttasi: controllo della progressione nel tempo 2 trials a lungo termine (> 2 anni) per la tp combinata (alfa-litica litica + 5ARI) nell IPB MTOPS CombAT - Finasteride e Doxazosina - controlli placebo - assenza di limite di dimensioni prostatiche - assenza di sponsorizzazione - Dutasteride e Tamsulosina - assenza di controlli placebo - dimensioni prostatiche > 30 gr - sponsorizzato da GSK McConnell JD et al. NEJM2003; 349: RoehrbornCG et al. J Urol2008; 179:

22 L a terap ia co mb in ata d o xazo sin a-fin asterid e a lun go termin e è sign ificativamen te p iu efficace risp etto alla mo n o terapia nel ridurre il rischio di progressione clinica dell IPB ( IVU ricorrenti, ritenzione urinaria,insufficienza renale) McConnell JD et al.nejm 2003;349:2387 Variazione media aggiustata dell IPSS dal basale (LOCF) Dutasteride + Tamsulosina Miglioramenti significativi dell IPSS - a partire dal 3 mese (vs Dutasteride) - a partire dal 9 mese ( vs Tamsulosina) Aumento significativo di effetti collaterali Roehrborn et al. Eur Urol 2010; 57:

23 *Combination vs dutasteride and tamsulosin p<0.001 Roehrborn et al. Eur Urol 2010; 57: Dati a 4 anni MTOPS CombAT Superiore alla monoterapia Miglioramento dell IPSS Miglioramento del Qmax Superiore alla terapia alfalitica Rischio di ritenzione urinaria Ricorso a trattamento chirurgico

24 5α-reduttasi (5ARI) e α 1 -litici: due meccanismi d azione complementari 1. Madersbacher S et al. Eur Urol 2004; 46: Roehrborn C et al. J Urol2008; 179: Roehrborn C, Heaton J. Eur Urol Suppl 2006; 5:

25 Ulteriori recettori ed enzimi rilevanti per il trattamento dei LUTS Alfalitica + anticolinergici Blocco dei recettori muscarinici M2 /M3 + recettori adrenergici alfa1 Inibitori delle 5 PDE ± alfalitici NO e cgmp pathway PDE5 a livello della zona transizionale prostatica e a livello vescicale Miglioramento di: - Urgenza e Incontinenza da urgenza - Frequenza diurna e Nicturia - IPSS e QoL

26 TOLLERABILITÀ Aumento del residuo postminzionale (trascurabile) Ritenzione urinaria (0.9 % %) Durata della maggioranza dei trials : solo 4-12 settimane TERAPIE MEDICHE PER L IPB: impatto sulla sessualità 1) INIBITORI 5α-REDUTTAS 5 REDUTTASI I : RID UZIONE DI LIBIDO VOL. EIACULATO EREZIONE 2) α-litici E IACULAZIONE RETROGRADA ( Impatto Psicologico) Shabsigh, R: Urol. Cl. N. Am.; 2001

27 nerv e Endothelial cell Smooth muscle cell Nitric oxide GTP Gu an ylate cyclase cgmp PD E5 5'GMP Smooth muscle relaxation Gli inibitori d elle PD E5 au men tano i livelli d i cgmp Inibitori delle 5-PDE: Tadalafil, Sildenafil, Vardenafil L ossido nitrico (NO) stimola la sintesi di cgmp con un rilassamento della muscolatura liscia del detrusore, prostata ed uretra Gli inibitori delle 5-PDE prevengono l idrolisi del cgmp GiulianoF. EurUrol2009;55:49-51 Nartinez Salamanca J L et al. EurUrol2011;60:527

28 I PDE5 inibitori migliorano i sintomi della bassa via urinaria. rilasciamento NO/cGMP mediato della muscolatura liscia del collo vescicale, uretra e prostata McVary KT et al, J Urol 2006 Kaplan S et al, J Urol 2006

29 Necessari RCT a larga scala!

30 Tadalafil Relieves LUTS Secondary to BPH Tadalafil once a day improved LUTS secondary to BPH, as demonstrated by significant improvement in I-PSS compared with placebo The magnitude of I-PSS improvement observed with tadalafil was comparable to results reported in alfa-blocker studies McVary K, J Urol, 2007 Inibitori della 5-AR Nessuna interazione con inib. della PDE5

31 Farmaci Serenoa repens, urtica dioica, Cucurbita pepo, Hypoxis rooperi, Pygeum africanum, Secale cereale, Differenti concentrazioni e combinazioni di ingredienti attivi in numerosi brands Difficile stabilire specifiche raccomandazioni nelle linee guida per l eterogeneit l eterogeneità dei prodotti e per problemi metodologici con le meta analisi.

32 Scaglione F, et al. Phar mac ology 2008; 82:

33 E comunque dimostrata la loro azione antinfiammatoria e l effetto che l infiammazione ha sull eziologia e sulla progressione dell IPB Sono in corso ulteriori studi i cui risultati potranno meglio chiarire i potenziali benefici di tali sostanze nel migliorare i disturbi del basso apparato urinario e la QoL dei pazienti affetti da IPB. FITOTERAPICI I principi attivi nella massima parte degli estratti vegetali sono composti correlati agli steroidi, quali fitosteroli e sitosteroli. Meccanismi d azione proposti: riduzione del colesterolo totale; inibizione del legame testosterone recettori androgenici; inibizione produzione DHT; inibizione GF; interferenza metabolismo PG; riduzione globulina legante gli ormoni sessuali; azione antiedemigena; inibizione non competitiva inibitori 5 α reduttasi tipo I e II; Effetti dimostrati in vitro con scarsa evidenza in vivo

34 miglioramento dei LUTS miglioramento della qualità di vita prevenzione delle complicanze correlate all IPB

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