L Infiammazione. Corso di Laurea in Chimica e Tecnologia Farmaceutiche. Marco Cei/Alberto Genovesi Ebert Spedali Riuniti, Livorno

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1 L Infiammazione Corso di Laurea in Chimica e Tecnologia Farmaceutiche Marco Cei/Alberto Genovesi Ebert Spedali Riuniti, Livorno 1

2 Infiammazione: una lunga storia 2

3 Infiammazione: Segni cardinali Infiammazione 3

4 Infiammazione Rubor Tumor Calor Dolor Functio laesa 4

5 Infiammazione Sequenza di eventi biologici specifici che si verificano in risposta ad uno stimolo lesivo non specifico che convoglia cellule e molecole di difesa dal circolo alla sede del danno. 5

6 Infiammazione: Cause - agenti fisici ( ad es. radiazioni, traumi, calore, etc) - agenti chimici (ad es. acidi, basi, composti tossici) - agenti biologici (ad es. batteri, virus, parassiti) Praticamente tutte le cause di malattia/danno 6

7 Infiammazione La risposta infiammatoria è strettamente connessa al processo riparativo Diluisce, Innesca confina e distrugge l'agente lesivo gli eventi che producono la guarigione e la sostituzione del tessuto danneggiato Azione protettiva volta all eliminazione del danno 7

8 Infiammazione L agente dannoso è riconosciuto dalle cellule e dalle molecole dell ospite I GB e le proteine sono richiamate dal circolo I GB e le proteine sono attivate e distruggono ed eliminano l agente lesivo La reazione è controllata Il tessuto danneggiato viene riparato 8

9 Fasi dell infiammazione acuta 1) Alterazione del calibro dei vasi con aumento del flusso ematico 2) Aumento della permeabilità capillare 3) Migrazione, attivazione leucocitaria e fagocitosi 9

10 Fasi dell infiammazione acuta 1) Alterazione del calibro dei vasi con aumento del flusso ematico 10

11 Equilibrio dei fluidi tra il comparto intravascolare ed extravascolare 11

12 Equilibrio dei fluidi tra il comparto intravascolare ed extravascolare Legge di Starling: il flusso attraverso la parete capillare dipende da: 1) Pressione idrostatica 2) Pressione osmotica 3) Permeabilità capillare 12

13 Fasi dell infiammazione acuta 1) Alterazione del calibro dei vasi con aumento del flusso ematico P Oncoti. tissutale 8 mmhg P. Idrost 32 mmhg P. Oncoti.28 mmhg P + 12 P. Idrost 12 mmhg P. Oncoti.28 mmhg P - 8 P. Oncoti. tissutale 8mmHg P. Idrost 50 mmhg P. Oncoti.28 mmhg P + 20 P. Idrost 30mmHg P. Oncoti. 28 mmhg P

14 Fasi dell infiammazione acuta 2) Aumento della permeabilità capillare Accumulo di liquido ricco di proteine nel comparto extravascolare 14

15 Trasudato vs Essudato 15

16 Fasi dell infiammazione acuta 1) Alterazione del calibro dei vasi con aumento del flusso ematico P Oncot. tissutale 8 mmhg P. Idrost 32 mmhg P. Oncoti.28 mmhg P + 12 P. Idrost 12 mmhg P. Oncoti.28 mmhg P - 8 P. Oncoti. tissutale 20 mmhg P. Idrost 50 mmhg P. Oncoti.28 mmhg P + 25 P. Idrost 30mmHg P. Oncoti. 28 mmhg P

17 Fasi dell infiammazione acuta 1) Alterazione del calibro dei vasi con aumento del flusso ematico Iperemia attiva: Vasodilatazione arteriolare: rilasciamento fibrocellule muscolari lisce Iperemia passiva o Fase della stasi: compressione delle venule da parte dell essudato 17

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22 (Vascular endothelial growth factor A) 22

23 Significato dell Essudato La presenza di fluido e di sali può diluire o tamponare tossine prodotte localmente nell area del danno tissutale, diffondere nell area glucosio ed ossigeno, diffondere i mediatori del processo infiammatorio. La fibrina forma una rete in grado di delimitare i microrganismi impedendone la diffusione. Le immunoglobuline ed alcuni componenti del complemento attivato determinano l opsonizzazione dei microrganismi. L essudato viene riassorbito dai vasi linfatici agevolando il trasporto degli antigeni ai linfonodi (risposta immunitaria specifica). 23

24 Infiammazione: Effetti Locali Rubor Tumor Calor Dolor Functio laesa 24

25 Versamenti Nelle Cavità Sierose 25

26 Versamenti Nelle Cavità Sierose 26

27 Versamenti Nelle Cavità Sierose 27

28 Componenti dell Infiammazione Acuta EVENTI VASCOLARI 1) Vasodilatazione 2) Aumento della permebilita vascolare EVENTI CELLULARI 3) Migrazione ed attivazione Leucocitaria (neutrofili, monociti, linfociti) Marginazione, rolling e adesione all endotelio Attraversamento di endotelio e parete capillare (diapedesi) Migrazione nella sede di infiammazione (chemiotassi) Fagocitosi 28

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31 Chemiotassi Definizione: movimento dei leucociti verso il sito del danno Attraenti Chimici, esogeni: prodotti batterici proteine, lipidi) Attraenti Chimici, endogeni: Componenti del sist. del Complemento (LTB4) Citochine, spec. chemokines like IL-8 31

32 Granulocita in fase di movimento chemiotattico Pseudopodi di proteine contrattili 32

33 Fagocitosi da parte di Neutrofili e Macrofagi: 3 steps Riconoscimento Ingestione Uccisione ed adesione e formazione dei vacuoli fago-lisosomi e degradazione 33

34 Fagocitosi O2 dependenti NADPH ossidasi> ioni superossido >perossido di idrogeno Mieloperossidasi> HOCl. 34

35 Fasi dell infiammazione acuta Marginazione, rolling e adesione all endotelio Attraversamento di endotelio e parete capillare (Diapedesi) Migrazione nella sede di infiammazione (Chemiotassi) Fagocitosi 35

36 Fasi dell infiammazione acuta 1) Alterazione del calibro dei vasi con aumento del flusso ematico 2) Aumento della permeabilità capillare Accumulo di liquido ricco di proteine nel comparto extravascolare 3) Migrazione leucocitaria (neutrofili, monociti, linfociti) Adesione Attraversamento della parete del capillare Migrazione nella sede di infiammazione (chemiotassi) Fagocitosi Attivazione leucocitaria 36

37 Time-related cellular response to MI Early response (12-48 hrs.) Later response: (48 hrs-2 weeks) 37

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39 Le Proteine Plasmatiche Sistema del Complemento Sistema delle Chinine Sistema della Coagulazione 39

40 Le Proteine Plasmatiche 1) Complemento Permeabilità, chemiotassi, opsonizzazione LPS endotossine IgG o IgM Carboidrati presenti sui microbi 40

41 Le Proteine Plasmatiche 1) Complemento Permeabilità, chemiotassi, opsonizzazione 41

42 Le Proteine Plasmatiche 42

43 Le Proteine Plasmatiche 3) La cascata della coagulazione 43

44 Le Proteine Plasmatiche 44

45 Mediatori chimici dell infiammazione 45

46 Mediatori chimici dell infiammazione Amine vasoattive (mast cells, basofili) Istamina, serotonina Vasodilatazione, permeabilità 46

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48 FARMACI ANTIISTAMINICI FARMACI BLOCCANTI IL RECETTORE H1 (VARIE CLASSI) FARMACI BLOCCANTI IL RECETTORE H2 (CIMETIDINA, RANITIDINA, ECC.) FARMACI BLOCCANTI IL RECETTORE H3 (TIOPERAMIDE) FARMACI BLOCCANTI IL RECETTORE H4 (?) FARMACI BLOCCANTI IL RECETTORE H1: CLASSIFICAZIONE PRIMA GENERAZIONE SECONDA GENERAZIONE TERZA GENERAZIONE ALCHILAMINE CLORFENIRAMINA TERFENADINA (RITIRATO) DESLORATADINA ASTEMIZOLO (RITIRATO) CETIRIZINA EBASTINA LEVOCETIRIZINA ETANOLAMINE DIFENIDRAMINA ETILENDIAMINE TRIPELENNAMINA FEXOFENADINA LORATADINA FENOTIAZINE PROMETAZINA PIPERAZINE IDROSSIZINA CICLIZINA MECLIZINA PIPERIDINE CIPROEPTADINA

49 Mediatori chimici dell infiammazione Metaboliti dell acido arachidonico Prostaglandine e trombossano (cicloossigenasi) Leucotrieni (lipossigenasi) Vasodilatazione, permeabilità, chemiotassi, dolore 49

50 Vie Metaboliche Principali di Produzione dei Mediatori 50

51 Vie Metaboliche Principali di Produzione dei Mediatori 51

52 Glucocorticoidi -Inibiscono la Fosfolipasi a2. - Inibiscono la sintesi di PG, LT, IL 1, TNF -Inibiscono il riconoscimento antigenico dei macrofagi -Stabilizzano le membrane lisosomiali - Inibiscono la fagocitosi -Inibiscono l accumulo di neutrofili e monociti nella sede di infiammazione 52

53 Meccanismi di Azione dei NSAID (FANS) Inibiscono COX necessaria per la conversione dell Ac. Arachidonico a endoperossidi intermedi (PGG2 & PGH2). Inibiscono la sintesi di PG e Trombossano NB PG e Tx: ruolo cruciale in Infiammazione, Dolore, Febbre, Iperaggregabilità PLT 53

54 ANTAGONISTI RECETTORIALI DEI LEUCOTRIENI ICI 204,219 (Zafirlukast) antagonista competitivo dei leucotrieni sulfidopeptidici MK571 e serie correlata famiglia di antagonisti competitivi dei leucotrieni sulfidopeptidici SKF (Pobilukast) antagonisti competitivi dei leucotrieni sulfidopeptidici ONO1078 (Pranlukast) RG15525

55 Mediatori sintetizzati de novo NO Potente vasodilatatore arteriolare Contribuisce all uccisione dei microbi fagocitati 55

56 Effetti Sistemici dell Infiammazione Febbre Pirogeno Endogeno : IL1, TNFα, prostaglandine Leucocitosi IL1 e TNFα > aumentano la produzione di GB dal midollo Macrofagi, T linfopociti > fattori stimolanti 56

57 Cronologia e Genesi della Febbre 57

58 Effetti Sistemici dell Infiammazione Fase acuta Riduzione dell appetito, sopore, e modificazione della concentrazione palsmatica delle: Proteine della Infiammazione Acuta: C-reactive protein (CRP) α1 antitrypsin Aptoglobina Fibrinogeno Serum amyloid A protein VES 58

59 Proteine della Fase Acuta: tempistica 59

60 V.E.S. (Velocità di Eritro-Sedimentazione) 60

61 Conseguenze Sistemiche dell Infiammazione Diffusione di microorganismi e/o tossine Produzione di Citochine SEPSI SHOCK 61

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64 Risoluzione dell Infiammazione Acuta Essudato drenato dai linfatici Fibrina degradata dalla plasmina e altre proteasi Scomparsa dei Neutrofili Rigenerazione del tessuto (se possibile). Se l archiettura tissutale è danneggiata la risoluzione completa d organo non è possibile 64

65 Evoluzione dell infiammazione 65

66 Infiammazione Cronica Infiammazione di durata prolungata in cui procedono contemporaneamente infiammazione attiva, distruzione dei tessuti e tentativi di riparazione 66

67 Infiammazione Cronica Cause: 1) Irritazione prolungata chimica o fisica prodotta da particelle di materiale inerte reazione da corpo estraneo. 2) Infezione da microrganismi (parassiti endocellulari; bassa tossicità): TBC, lebbra, sifilide, brucellosi. 3) Reazioni autoimmunitarie (artrite tiroidite cronica; epatite cronica). reumatoide; 4) Casi ad eziologia sconosciuta (es. sarcoidosi). Caratteristica comune STIMOLO LESIVO PERSISTENZA DELLO 67

68 Infiammazione Cronica: Caratteristiche Generali 1) Persistenza dello stimolo irritante 2) Presenza contemporanea di processi di infiammazione, demolizione e guarigione 3) Importanza predominante della componente cellulare rispetto a quella vascolare istoflogosi Non specificita agenti molto diversi possono provocare tipi di infiammazione molto simili 68

69 Infiammazione Acuta e Cronica a) Infiammazione acuta b) Infiammazione cronica STIMOLO LESIVO PERSISTENTE LESIONE ACUTA INFIAMMAZION E INFIAMMAZION E + DEMOLIZIONE DEMOLIZIONE + RISOLUZIO NE RIGENERAZIO NE RIPARAZIO NE RIGENERAZION E E RIPARAZIONE 69

70 Cellule dell Infiammazione Cronica MACROFAGI derivano dai monociti ematici. Nel focolaio infiammatorio vengono attivati dalle linfochine, proliferano, diventano più grandi e la loro attività fagocitaria diventa più efficace. 70

71 CELLULE IMMUNOCOMPETENTI LINFOCITI - Linfociti T secrezione linfochine: amplificano la risposta infiammatoria - Linfociti B trasformazione in plasmacellule: produzione di anticorpi fibroblasti CELLULE DEL CONNETTIVO cellule endoteliali Abbondante produzione di collageno Formazione di tessuto connettivo fibroso Sviluppo di cicatrici permanenti 71

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