Lo sviluppo linguistico e psicomotorio nei bambini con delezioni del cromosoma 14

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1 Clinical Linguistics & Phonetics, November December 2012; 26(11 12): Informa UK Ltd ISSN: print / ISSN online DOI: / Lo sviluppo linguistico e psicomotorio nei bambini con delezioni del cromosoma 14 LAURA ZAMPINI 1, LAURA D ODORICO 1, PAOLA ZANCHI 1, MARCELLA ZOLLINO 2, GIOVANNI NERI 2 1 Dipartimento di Psicologia, Università di Milano-Bicocca, Milano, Italia, e 2 l'istituto di Genetica Medica, Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma, Italia (Ricevuto il 26 Marzo 2012; accettato il 6 Settembre 2012) Sommario Il presente studio è focalizzato su uno specifico tipo di condizione genetica rara: le delezioni del cromosoma 14. I bambini con questa condizione genetica, mostrano spesso ritardi nello sviluppo e problemi mentali e neurologici, sebbene il tipo e la gravità dei sintomi varia a seconda della dimensione e della posizione del materiale genetico perso. L'obiettivo del presente studio è quello di descrivere lo sviluppo delle traiettorie delle competenze linguistiche in un gruppo di bambini con delezioni 14q lineari. Sono stati seguiti, per un anno, quattro bambini con una delezione interstiziale del braccio lungo del cromosoma 14. I dati raccolti, da valutazioni linguistiche e psicomotorie, evidenziano un'ampia variabilità individuale. Considerando le condizioni cliniche e genetiche dei bambini, i risultati hanno rivelato che la dimensione dell'area cancellata non è collegata al risultato. Tuttavia, l'evoluzione delle traiettorie dello sviluppo del linguaggio, sono profondamente influenzate dalla presenza di condizioni cliniche come i disturbi dello spettro autistico. Parole chiave: Delezioni del cromosoma 14, Sviluppo del linguaggio, Sviluppo psicomotorio, Studio longitudinale, Tratti autistici.

2 Introduzione Sullo sviluppo del linguaggio nei bambini con malattie genetiche rare, esiste una conoscenza insufficiente. La Commissione Europea per la sanità pubblica definisce le malattie genetiche rare, patologie letali o cronicamente debilitanti con una prevalenza inferiore ad 1 caso ogni 2000 persone. Una delle ragioni della limitatezza delle informazioni a riguardo, consiste nel fatto che le malattie rare, come del resto suggerisce il loro nome, coinvolgono un numero ristretto di persone. Inoltre, all'interno della stessa sindrome genetica, vi è una considerevole variabilità individuale in termini di competenze cognitive e linguistiche. Quindi, la maggior parte degli studi in letteratura contengono descrizioni di casi piuttosto che panoramiche complete di sviluppo del linguaggio in una popolazione specifica (es. Åkefeldt, Åkefeldt, e Gillberg, 1997, sui bambini con la sindrome di Prader-Willi, Kristoffersen, 2012, su un bambino con la sindrome del Cri du chat). Peraltro, in questi studi, le competenze linguistiche dei casi esaminati sono considerati soltanto in un dato momento, in assenza di qualsiasi descrizione delle traiettorie di sviluppo dei bambini. Tuttavia, lo studio longitudinale di bambini con sviluppo atipico, è particolarmente importante non solo per descrivere la situazione attuale del bambino, ma anche per analizzare l'evoluzione delle sue competenze al fine di pianificare trattamenti abilitativi più adeguati ed efficaci. Le descrizioni sulla progressione dello sviluppo linguistico e cognitivo dei bambini, sono stati riportati per le popolazioni che coinvolgono un più ampio numero di persone, come i bambini con la sindrome di Down (es. Zampini e D'Odorico, 2011a), ma raramente sui bambini con sindromi genetiche molto rare (es. Atkin e Lorch, 2007, su un bambino con sindrome di Prader-Willi, Kristoffersen, 2008, su un bambino con la sindrome del Cri du chat). Il presente studio è focalizzato sullo sviluppo linguistico e psicomotorio dei bambini con delezioni del cromosoma 14, uno specifico tipo di condizione genetica rara. Sono state riportate varie aberrazioni che coinvolgono il cromosoma 14, come ad esempio la sindrome Ring 14 (r14), le delezioni 14q lineari o duplicazioni, trisomia del cromosoma 14 e disomia uniparentale. Alcuni studi (D'Odorico, Giovannini, Majorano, Martinelli e Zampini, 2011; Van Karnebeek et al., 2002;.. Zollino et al., 2009) hanno confrontato bambini con diversi tipi di aberrazioni del cromosoma 14, ed hanno notato che, di solito, i bambini con delezioni lineari mostrano meno ritardo nello sviluppo rispetto ai bambini con la sindrome Ring 14. La delezione di una parte del materiale genetico sul cromosoma 14 (solitamente alla fine del braccio lungo), causa varie anomalie. I bambini con questa condizione genetica, mostrano spesso ritardi nello sviluppo oltre a problemi mentali e neurologici, sebbene il tipo e la gravità dei sintomi possono dipendere della dimensione e della posizione del materiale genetico perso. Come riportato in Zollino et al. (2009), i bambini con delezioni 14q lineari nella regione terminale 14q24q32.3 di solito mostrano dismorfismi facciali e scoliosi, e sono caratterizzati da un grado variabile di disabilità intellettiva.

3 Altri problemi che generalmente si verificano nei bambini con aberrazioni del cromosoma 14 sono la presenza di disturbi comportamentali, quali l'iperattività e la presenza di tratti autistici, come le stereotipie motorie e ecolalia. I n particolare, un gran numero di osservazioni ha rilevato una forte correlazione genotipofenotipo per i problemi comportamentali ed i tratti autistici con la regione 14q32.1q32.3 (Zollino, Ponzi, Gobbi, e Neri, 2012). Inoltre, come mostrato da D'Odorico et al. (2011), la presenza di tratti autistici nei bambini con la sindrome Ring 14, può influenzare negativamente il loro sviluppo del linguaggio. Infatti, dei quattro bambini con Ring 14 presi in considerazione in quello studio, soltanto chi non presentava tratti autistici ha mostrato un buono sviluppo del linguaggio. L'obiettivo specifico del presente studio è quello di seguire lo sviluppo del linguaggio di un gruppo di bambini con delezioni 14q lineari nel corso di un anno. Queste osservazioni sono volte ad esaminare in quale misura le differenze individuali delle capacità psicomotorie e linguistiche dei bambini, potrebbero essere spiegate dalla dimensione o dalla posizione del materiale genetico perso, così come dalla presenza di anomalie cerebrali e tratti autistici. A causa dell'ampia variabilità individuale, è preferita una descrizione del caso. 1 Metodi Partecipanti I partecipanti sono stati scelti attraverso la "Associazione Internazionale RING14" (Reggio Emilia, Italia), fondata per promuovere la ricerca sulla sintomatologia della sindrome Ring 14 e tutte le aberrazioni associate al cromosoma 14. Sono stati seguiti per un anno quattro bambini con delezioni del cromosoma 14. Tre femmine (BF, DMR e DMT) e un maschio (LL). Due bambini, BF e LL, avevano circa 8 anni all'inizio dello studio, mentre il DMR e DMT erano gemelli di 6 anni. L'analisi genetica è stata eseguita mediante l'array-cgh su DNA estratto da linfociti di sangue periferico, utilizzando l'oligonucleotide-array Agilent con una risoluzione media di circa 75 kb, seguendo le istruzioni del produttore (Human Genome CGH Microarray Kit 44B; Agilent Technologies, Santa Clara, CA, USA). Riarrangiamenti 14q bilanciati sono stati esclusi in tutti i genitori da un'indagine FISH con sonda locus-specifica (30 cellule). E' stata accertata una delezione 14q interstiziale de novo (ossia una delezione che non coinvolge le parti terminali del cromosoma 14) in ogni paziente. Le dimensioni delle delezioni è stata misurata in milioni di coppie di basi (Mb): una delezione di 1 Mb significa che 1 milione di coppie di basi (cioè i mattoni che compongono il DNA) vengono perse. Delezioni di dimensioni di 18 Mb nella regione 14q31.2q32.2 nelle Corrispondenza: Laura Zampini, Dipartimento di Psicologia, Università di Milano-Bicocca, piazza dell Ateneo Nuovo, 1 (Building U6), Milano, Italia. Tel: laura.zampini1@unimib.it

4 pazienti DMR e DMT (arr 14q31.2q32.2 ( ) x1), 10 Mb nella regione 14q31.12q32.2 nel paziente LL (arr 14q31.12q32.2 ( ) x1) e 2.1 Mb nella regione 14q32.2 nella paziente BF (arr 14q32.2 ( ) x1). Di seguito è riportata una descrizione medica dettagliata per ciascun caso. LL All'inizio dello studio il paziente (LL) aveva 7 anni e 8 mesi. Mostra una facies tipica, con un ipertelorismo caratteristico e orecchie a basso impianto. Gli fu diagnosticata una delezione del cromosoma 14 a 5 mesi di vita, durante un ricovero ospedaliero dovuto ad episodi epilettici ricorrenti. LL soffriva di epilessia da quando aveva 5 mesi di vita. Ha mostrato convulsioni postprandiali, caratterizzate dalla rotazione degli occhi all'indietro con parziale perdita di coscienza. Le convulsioni sono state ben controllate con la somministrazione dell'acido valproico e non comparvero dopo l'interruzione del farmaco, quando LL aveva 4-5 anni. L'EEG all'epoca rivelò un'attività elettrica più lenta di quanto previsto per l'età del paziente, e rare anomalie irritative bilaterali. Mentre la risonanza magnetica del cervello (MRI), eseguita all'età di 12 mesi, mostrò un corpo calloso sottile. Lo stesso esame eseguito 3 anni dopo, non mostrò alcuna alterazione morfologica. LL, inoltre, è stato sottoposto, per due volte, ad un intervento chirurgico per la correzione del piede equino-valgo-pronato. BF La paziente (BF) aveva la stessa età di LL (7 anni e 8 mesi). Anche lei mostrava una facies tipica con ipertelorismo ed epicanto. A 11 mesi di vita le fu diagnosticata una delezione del cromosoma 14, dopo un'inchiesta a seguito di un'osservazione di ritardo psicomotorio generale. La paziente BF non soffre di epilessia e l'eeg non presenta anomalie. I dati della risonanza magnetica del cervello (MRI), eseguiti a 2 anni di età, hanno rivelato una ipoplasia del corpo calloso e un'opercolarizzazione anormale dell'emisfero destro. DMR e DMT All'inizio dello studio le pazienti (DMR e DMT) avevano 5 anni e 11 mesi. Sono due sorelle gemelle monozigoti. Ognuna di loro ha gli occhi inclinati verso il basso ed il naso a sella. La risonanza magnetica del cervello (MRI), eseguita ad 1 anno di vita, mostrò in entrambe le sorelle un corpo calloso sottile. Inoltre, ognuna di loro ha un difetto congenito del cuore e del rene, nonché una tetralogia di Fallot con stenosi polmonare.

5 A causa della presenza di osservabili tratti autistici, è stato somministrato nelle pazienti (DMR e DMT), l'autism Diagnostic Observation Schedule (ADOS) (Lord, Rutter, Di Lavore, e Risi, 1999). Entrambe le bambine hanno ricevuto un punteggio al di sopra del cut-off per autismo, anche se non sono stati osservati comportamenti stereotipati in nessuna di loro. Procedura I bambini sono stati osservati al baseline (prima sessione), e poi altre due volte a intervalli di 6 mesi (seconda sessione e terza sessione). Due osservatori qualificati sono andati a casa di ogni bambino per valutarne lo sviluppo linguistico e psicomotorio. Valutazione dello sviluppo psicomotorio. Lo sviluppo psicomotorio dei bambini è stato valutato utilizzando il Griffiths Mental Development Scales-Extended Revised 2-8 anni (GMDS-ER 2-8) (Luiz et al., 2006). Il test è stato somministrato a LL e BF durante la seconda sessione, tenutasi quando avevano 8 anni e due mesi, invece a DMR e DMT quando avevano 7 anni e 5 mesi. Il GMDS-ER 2-8 è un test completo, contenente sei sottoscale insieme ai dati normativi per il normale sviluppo mentale dei bambini da 2 a 8 anni di età. Il test valuta il livello dello sviluppo mentale dei bambini in sei differenti aree: LOCOMOTORIA. Questa scala permette di valutare le abilità grosso-motorie (es. cammino autonomo, abilità di salto); PERSONALE-SOCIALE. Questa scala permette la valutazione delle abilità del bambino in attività di vita quotidiana, ed il suo livello di indipendenza (es. il controllo degli sfinteri, alimentazione autonoma); LINGUAGGIO. Questa scala permette di valutare le competenze comunicative (es. produzione e la comprensione del linguaggio); COORDINAZIONE OCCHIO-MANO. Questa scala permette di valutare le capacità motorie che implicano la destrezza manuale e le capacità di controllo visivo (es. costruire una torre con dei blocchetti, disegnare una casa); PERFORMANCE. Questa scala permette di valutare le abilità visuo-spaziali del bambino, incluse la rapidità di esecuzione e la precisione con cui esegue il compito (es. mettere i blocchetti nelle scatole, completare la forma delle tavolette); RAGIONAMENTO PRATICO. Questa scala permette di valutare la capacità del bambino di risolvere i problemi attraverso le azioni (es. scegliere quale tra due oggetti è più pesante o più piccolo). Il tempo richiesto per la somministrazione del GMDS-ER 2-8, è stato di circa un'ora e mezza per ogni bambino. Sebbene le madri fossero presenti nella stanza durante la fase del test, non hanno partecipato a questa parte di valutazione.

6 I punteggi derivanti dalla somministrazione del GMDS-ER 2-8 sono "age equivalents" calcolati in mesi per ogni area di sviluppo (cioè l'età mentale dei bambini in ogni sottoscala) e un punteggio globale dell'età mentale espressa in mesi. Valutazione dello sviluppo del linguaggio. Le competenze linguistiche sono state valutate in ognuna delle tre fasi dello studio. In primo luogo, i genitori sono stati invitati a completare la versione italiana del questionario MacArthur-Bates Communicative Development Inventories (Il Primo Vocabolario del Bambino - PVB, Caselli e Casadio, 1995). Il PVB comprende due questionari. Il primo questionario si chiamata "Gesti e Parole". E' la scheda infante, ed è utilizzata per raccogliere informazioni relative a bambini normali tra gli 8 e i 16 mesi. Contiene una lista di vocabolario comprendente 408 parole per la valutazione sia della comprensione che della produzione lessicale dei bambini. Il secondo questionario è chiamato "Parole e frasi". E' la scheda bambino primi passi, ed è utilizzata per raccogliere informazioni relative a bambini normali dai 16 ai 30 mesi. Questa scheda contiene una lista di vocabolario più ampia, 670 parole, per valutare la produzione del vocabolario dei bambini. Entrambi i questionari possono essere utilizzati su bambini con disabilità dello sviluppo, di età superiore. Il primo questionario del PVB è stato utilizzato per questo studio. La comprensione e la produzione lessicale dei bambini sono state considerate in base al numero di parole che i genitori hanno segnato nell'inventario. Per un bambino, LL, i dati raccolti attraverso il PVB durante le tre sedute, non risultarono rilevanti, perché alla prima valutazione, la sua dimensione di vocabolario era superiore a quella valutabile dal questionario. Infatti, la madre di LL segnò nell'inventario PVB, tutte le 670 parole del secondo questionario. I dati sulla produzione e comprensione lessicale per ciascuna sessione di osservazione, sono riportati nella Tabella I.

7 La produzione vocale e gestuale spontanea di ogni bambino è stata valutata durante le sessioni di gioco libero madre-bambino della durata di 20 minuti, tenutesi a casa dei bambini. Le madri sono state incoraggiate a giocare con i loro bambini come di consueto, utilizzando i tre set di giocattoli forniti dall'esaminatore: Set fattoria, con una varietà di animali in plastica, un trattore e mezzi di trasporto vari; Quattro libri illustrati per bambini; Bambola con una serie di piccoli piatti, pentole e una varietà di alimenti di plastica. Ogni 6-7 min., un nuovo set di giocattoli veniva presentato alle coppie madre-bambino, ma erano sempre liberi di giocare con quello che preferivano. I bambini venivano scoraggiati dall'usare giocattoli e oggetti non inclusi in questi set, per garantire l'equivalenza tra le sessioni di gioco. Ogni sessione di gioco madre-bambino è stata videoregistrata. Successivamente, un osservatore esperto ha trascritto la produzione comunicativa di ogni madre e bambino, utilizzando il sistema di trascrizione CHAT (MacWhinney, 2000). Codifica e misure Nell'esaminare le produzioni vocali dei bambini, l'unità di analisi corrisponde ad un enunciato, definito come la produzione di un profilo unitario intonazionale all'interno di un singolo turno di conversazione, separato dagli altri enunciati da una pausa maggiore di un 1 sec. (D'Odorico e Jacob, 2006 ). Tutti gli enunciati dei bambini sono stati classificati come preverbali (cioè produzioni vocali ad un livello inferiore rispetto alla produzione di parole) o verbali (ossia enunciati formati da singole parole o più parole). Gli enunciati preverbali sono stati classificati in base allo schema di codifica seguente: VOCALIZZAZIONI. Ossia produzioni vocali e produzioni di grugniti (es. oh, mh); BABBLING (o lallazione). Ossia la produzione di una sequenza di sillabe di tipo consonante-vocale (es. bababa, de); ONOMATOPEE. Cioè produzioni che imitano un suono (es. "bau bau" (bau bau), "toc toc" (knock knock) ). Gli enunciati verbali sono stati classificati come segue: ENUNCIATI FORMATI DA SINGOLE PAROLE. Ossia enunciati costituiti da un unico elemento di significato (es. "cucchiaio" (spoon), "vai" (go) ); FORME TRANSIZIONALI. Vale a dire enunciati composti da due o più elementi vocali, dove, almeno uno dei quali sia una parola, e che non siano collegati da un legame semantico. Per esempio, un enunciato costituito dalla ripetizione della

8 stessa parola (es. "casa casa" (home home) ) è codificato come una forma transizionale. Per una descrizione completa di questi enunciati transizionali, si prega di fare riferimento a Zampini e D'Odorico (2011b); ENUNCIATI FORMATI DA PIU PAROLE (multi-word utterances). Ossia frasi composte da due o più parole collegate da un legame semantico. Questa categoria è stata suddivisa in: o Enunciati senza verbo (es. "un tavolo grande" (a big table) ); o Enunciati semplici. Cioè caratterizzati dalla presenza di un solo verbo (es. Emma è la mia bambola (Emma is my doll) ); o Enunciati complessi. Ossia caratterizzati dalla presenza di almeno due verbi, e formati da una frase principale ed una subordinata (es. sta correndo perché è tardi (he s running because he s late) ). Per analizzare le competenze lessicali dei bambini, le due misure seguenti sono state ottenute dalla loro produzione verbale spontanea: WORD TOKENS (parole testuali). Ossia il numero totale di parole pronunciate nel corso di ogni sessione di osservazione della durata di 20 minuti; WORD TYPES (tipi di parole). Ossia il numero di parole diverse (radici flessionali) prodotte durante ogni sessione di osservazione della durata di 20 minuti. Per quanto riguarda la comunicazione non verbale, i gesti comunicativi prodotti dai bambini durante le tre sessioni di osservazione, sono stati classificati nelle seguenti categorie (Zampini e D Odorico, 2011a): GESTO DI INDICAZIONE (pointing, ossia l'estensione del dito indice per indicare un oggetto, una persona o un evento); SHOWING (cioè tenere un oggetto sulla linea dello sguardo dell'ascoltatore); GESTI CONVENZIONALI (cioè gesti con una forma e un significato culturalmente definito (es. saluto con la mano ciao-ciao; annuire o scuotere la testa) ); GESTI ICONICI (ovvero gesti che si riferiscono a oggetti, persone o eventi, che riproducono le loro caratteristiche fisiche o funzionali (es. mettersi una mano in testa per indicare un cappello o muovere le braccia per indicare il volo) ).

9 Risultati A causa dell'ampia variabilità individuale generalmente riscontrata nello sviluppo dei bambini affetti da sindrome genetica, e più specificamente nei bambini con aberrazioni del cromosoma 14, gli aspetti dello sviluppo psicomotorio e linguistico dei bambini sono stati analizzati separatamente. Una sintesi schematica di word types e word tokens prodotti dai bambini durante le tre sessioni è riportata nella Tabella II. LL Lo sviluppo psicomotorio di LL è stato valutato nel corso della seconda sessione di osservazione, quando il bambino aveva 8 anni e 2 mesi. Ha collaborato molto bene con l'esaminatore, eseguendo ogni attività che gli è stata proposta. La sua età mentale globale, valutata dal GMDS-ER 2-8, è stata di 43 mesi. I punteggi ottenuti in ciascuna area di sviluppo sono mostrati nella Figura 1. È da notare che uno dei punteggi più bassi è stato ottenuto nell'area Locomotoria, probabilmente a causa della deambulazione alterata associata al piede equino-valgopronato. Un altro punto di debolezza dovuto all'influenza del disagio motorio, si riscontrava nella sottoscala Performance, sulla sua velocità e precisione di lavoro. La sottoscala Coordinazione occhio-mano, ovvero un'altra area collegata allo sviluppo motorio, era meno compromessa perché comporta destrezza manuale e capacità di monitoraggio visivo, ma non la velocità di lavoro necessaria per risolvere i compiti della sottoscala Performance. Per quanto riguarda lo sviluppo del linguaggio, LL ha mostrato il più alto livello di sviluppo in questo campione. La sua produzione è stata quasi esclusivamente verbale (a parte poche onomatopee), e lui è stato l'unico a produrre enunciati formati da più parole (ovvero enunciati senza verbi, enunciati semplici e complessi). LL ha prodotto una quantità costante di enunciati durante le tre sessioni di 20 minuti, con circa 150 enunciati verbali a sessione di osservazione (142 durante la prima sessione, 153 durante la seconda, e 145 durante la terza).

10 Nel corso di 1 anno di follow-up, LL ha mostrato un lento aumento del livello di complessità delle sue produzioni. Come mostrato nella Figura 2, la percentuale di enunciati formati da singole parole è progressivamente diminuita, mentre quella degli enunciati complessi è aumentata. Sebbene questo tipo di enunciato rimanga inferiore al 10% della produzione totale anche nella terza sessione di osservazione. Esaminando in dettaglio gli enunciati complessi prodotti da LL, è possibile osservare che sono quasi tutte proposizioni completive (es. io so che cosa sono (I know what they are) ) ad eccezione di due proposizioni condizionali pronunciate nella seconda sessione ( io metto tutti gli animali se ci stanno (I ll put all the animals if they fit); io provo a mettere l oca se ci sta (I ll try to put the goose if it fits) ), ed una proposizione temporale pronunciata nella terza sessione ( quando andate dal dentista io gioco da solo (when you go to the dentist I ll play alone) ).

11 Lo sviluppo linguistico nei bambini con delezioni del cromosoma 14 Inoltre, esaminando lo sviluppo lessicale delle tre osservazioni, LL ha aumentato sia il numero di word types prodotte (62, 114, 125), che di word tokens (184, 429, 433) dalla sessione 1 a 3. Per quanto riguarda la produzione gestuale, LL, ha mostrato una costante produzione di gesti comunicativi: 19 nella prima sessione, 12 nella seconda e 18 nell'ultima. Tuttavia, questi gesti sono quasi sempre utilizzati in associazione con la produzione della parola, e non in sostituzione ad essa. BF Anche lo sviluppo psicomotorio di BF è stato valutato nel corso della seconda sessione di osservazione, quando la bambina aveva 8 anni e 2 mesi. BF ha raggiunto un livello di sviluppo globale di 16 mesi. I punteggi ottenuti in tutte le sottoscale Griffiths, mostrate nella Figura 1, variano dai 12 ai 20 mesi. I punteggi più alti sono stati raggiunti nelle aree Locomotoria e Personale-sociale, mentre i punteggi più bassi sono stati ottenuti nelle aree Performance e Linguaggio. Come risulta dalla somministrazione della scala psicomotoria, lo sviluppo del linguaggio di BF era inferiore a quello previsto per la sua età mentale. Tuttavia, l'osservazione diretta della sua produzione spontanea, ha rivelato sia un aumento del numero totale di enunciati comunicativi prodotti durante i 20 minuti di osservazione (39 e 36 nelle prime due sessioni

12 Lo sviluppo linguistico nei bambini con delezioni del cromosoma 14 e 56 nella terza), sia un graduale aumento della percentuale di enunciati verbali, come mostrato nella Figura 3. Gli enunciati preverbali di BF erano principalmente composti da vocalizzazioni e onomatopee, con una produzione limitata di babbling (3, 12 e 0% nella prima, seconda e terza sessione rispettivamente). Questa osservazione ha evidenziato un problema generale nella produzione delle associazioni consonante-vocale, che formano la base della produzione della parola. Inoltre, la produzione limitata di enunciati verbali, riflette la difficoltà di BF di articolare le parole. Solo due diversi word types sono state prodotte nella prima (vale a dire pappa (baby food) e mamma (mum) ) e nella seconda sessione di osservazione (ossia no (no) e mamma (mum) ), e solo cinque word types sono state prodotte durante l'ultima sessione (ovvero no (no), sì (yes), là (there), acqua (water), ha pronunciato [aha] e pane (bread), ha pronunciato [pahe] ). Infatti, la maggiore percentuale di enunciati verbali è principalmente dovuta all'aumento del numero di word tokens (3, 10, 33), perché nella seconda e terza valutazione, BF tendeva a ripetere molte volte le stesse parole. È da notare che gli enunciati verbali erano quasi sempre composti da una sola parola, ad eccezione di alcune forme transizionali nelle quali ha ripetuto due volte la stessa parola (es. "no no" (no no) ).

13 Per quanto riguarda i gesti comunicativi, BF li ha usati frequentemente. 31, 30 e 42 gesti nella prima, seconda e terza seduta rispettivamente. Ha costantemente realizzato gesti deittici (ossia gesti di indicazione e showing), raggiungendo il 31-37% della sua produzione totale. Mentre la percentuale di gesti iconici è diminuita nel corso del tempo (13% durante la prima sessione e 0% nelle sedute successive), la proporzione di gesti convenzionali è gradualmente aumentata (52, 63 e 69%). Questa tendenza evidenzia il progressivo sviluppo del sistema comunicativo di BF. Ha ridotto l'uso dei gesti iconici, che hanno la funzione di sostituirsi alle parole, mentre ha gradualmente aumentando la produzione di gesti convenzionali, che generalmente accompagnano la lingua parlata anche nel sistema comunicativo adulto. DMR Lo sviluppo psicomotorio di DMR è stato valutato 4 mesi dopo la terza sessione di osservazione del linguaggio, quando la bambina aveva 7 anni e 5 mesi. I dati delle scale Griffiths hanno mostrato un livello molto basso di sviluppo, con una età mentale media di 13 mesi. Il punteggio più alto è stato rilevato nell'area Locomotoria (19 mesi), mentre i ritardi primari sono stati rilevati nell'area Linguaggio (8 mesi) e nell'area Coordinazione occhiomano (9 mesi), come riportato nella Figura 1. Per quanto riguarda lo sviluppo del linguaggio, la produzione vocale di DMR è stata interamente preverbale durante le tre sedute di osservazione. Un aumento del numero di enunciati prodotti, è stato osservato tra le sessioni 1 e 2 (42, 70 e 75 espressioni prodotte nella prima, seconda e terza sessione di osservazione rispettivamente). Tuttavia, come mostrato nella Figura 4, la composizione degli enunciati preverbali non hanno mostrato un aumento di complessità, così come la percentuale di babbling non ha mostrato un andamento lineare. È da notare che il repertorio di suono di DMR è stato simile a quello dei bambini con sviluppo normale ai loro primi stadi di sviluppo vocale: era costituito principalmente da suoni vocalici (ossia [a], [e] ) e consonanti labiali (ossia [b], [p], [m] ). Inoltre, va notato che a parte due gesti di indicazione e un gesto convenzionale (scuotere la testa per comunicare il rifiuto) prodotto durante la prima sessione di osservazione, la produzione di gesti comunicativi è stata quasi completamente assente.

14 Lo sviluppo linguistico nei bambini con delezioni del cromosoma 14 DMT Lo sviluppo psicomotorio di DMT è stato valutato lo stesso giorno di quello di DMR, quando la bambina aveva 7 anni e 5 mesi. dati delle scale Griffiths hanno mostrato in DMT, un'età mentale di 14 mesi. Mentre la distribuzione dei punteggi tra le diverse sottoscale, è stata simile per entrambe le gemelle. DMT ottenuto uno o due punti in più (ossia mesi in età mentale) in ogni sottoscala, eccetto nella sottoscala Performance, dove ha guadagnato altri quattro punti rispetto a sua sorella gemella, come mostrato nella Figura 1. Per quanto riguarda lo sviluppo del linguaggio, la produzione vocale di DMT è stata quasi completamente preverbale, tranne che per la produzione di due parole ( mamma (mum) e papà (dad) ) durante la prima sessione di osservazione, una durante la seconda ( pappa (baby food) ) e una durante la terza ( mamma (mum) ). Il numero di enunciati prodotti è stato abbastanza costante nelle sessioni di osservazione (70, 67 e 80 enunciati). Inoltre, come mostrato nella Figura 5, la composizione di enunciati preverbali non ha mostrato un modello incrementale nel livello di complessità. Come per DMR, non è stato identificabile una tendenza nell'aumento della produzione di consonanti. Inoltre, anche il repertorio di suono di DMT è stato molto semplice: sono stati prodotti solo suoni vocalici e delle consonanti labiali, come si evince dalle parole pronunciate.

15 Lo sviluppo linguistico nei bambini con delezioni del cromosoma 14 Inoltre, come indicato anche per sua sorella gemella, la produzione di gesti comunicativi è stata quasi completamente assente, a parte un gesto di indicazione prodotto durante la prima sessione e un gesto convenzionale (saluto con la mano ciao-ciao) prodotto durante la terza sessione di osservazione. Confronto dei casi. I dati raccolti, sia dalla valutazione psicomotoria che da quella linguistica, evidenziano l'esistenza di un'ampia variabilità individuale nel gruppo di bambini con delezioni 14q lineari. La distinzione più evidente è stata tra le competenze di sviluppo raggiunte da LL e quelle ottenute dagli altri tre partecipanti. LL ha ottenuto il più alto livello di sviluppo in questo gruppo di bambini, con un'età mentale globale di 43 mesi. I suoi maggiori ritardi si sono manifestati nell'area Locomotoria, e la sua produzione linguistica è stata quasi esclusivamente verbale. Inoltre, è stato l'unico ad aver prodotto enunciati formati da più parole. BF, DMR e DMT hanno mostrato livelli di sviluppo globali significativamente inferiori rispetto alla loro età cronologica. In particolare, BF (età cronologica: 8 anni e 2 mesi) ha raggiunto un'età mentale di 16 mesi, mentre DMR e DMT (età cronologica: 7 anni e 5 mesi) hanno raggiunto un'età mentale di 13 e 14 mesi rispettivamente. Inoltre, la distribuzione dei punteggi tra le sottoscale Griffiths, è stata ugualmente caratterizzata da alti livelli di sviluppo raggiunti nell'area Locomotoria ed in quella

16 Personale-sociale, mentre nell'area Linguaggio è stato raggiunto un livello di sviluppo più basso. Infatti, la produzione linguistica di DMR e DMT è stata quasi esclusivamente preverbale, e quasi il 90% della produzione linguistica di BF è stato preverbale durante la prima sessione di osservazione. Nell'area di sviluppo del linguaggio, LL ha mostrato un graduale aumento del livello di complessità delle sue produzioni verbali. Lo stesso andamento è stato osservato in BF, che ha mostrato un aumento significativo della sua produzione verbale, dalla prima alla terza sessione di osservazione (13-50%). Al contrario, né DMR né DMT ha mostrato un miglioramento nella produzione del linguaggio durante 1 anno di osservazione. La produzione linguistica di DMR è rimasta completamente preverbale, e DMT ha prodotto solo un numero molto limitato di produzioni verbali (una media di due parole a sessione). Anche considerando le loro produzioni preverbali, non è stato identificato nessun aumento del livello di complessità. Lo stesso modello di sviluppo è stato identificato nella produzione gestuale. In particolare, durante 1 anno di follow-up, BF ha mostrato un aumento nella produzione dei gesti comunicativi, mentre DMR e DMT non hanno avuto nessun cambiamento nel tempo della loro limitata produzione gestuale. Conclusioni generali L'obiettivo specifico del presente studio è quello di descrivere lo sviluppo linguistico e psicomotorio dei bambini con delezioni 14q lineari, e di esaminare se le differenze individuali nel raggiungimento delle competenze di sviluppo possono essere spiegate dalle caratteristiche cliniche o genetiche dei partecipanti. Tutti i partecipanti allo studio hanno mostrato ritardi nello sviluppo psicomotorio, e caratteristiche facciali comunemente descritte nella letteratura per i bambini con una delezione della porzione terminale del cromosoma 14q (Van Karnebeek et al., 2002; Zollino et al., 2009). L'epilessia, di solito è riscontrata nei bambini con Ring 14, ma raramente nei bambini con delezioni lineari. E' stata riscontrata in un bambino (LL), ma in una forma benigna. Le ampie differenze individuali trovate nello sviluppo linguistico e psicomotorio dei bambini, sono state considerate in relazione alle loro condizioni genetiche. Considerando le dimensioni del materiale genetico perso, una conclusione iniziale possibile potrebbe essere che, ad una minore quantità di materiale genetico perso non corrisponda necessariamente un risultato migliore. Infatti, BF, che aveva una delezione di 2.1 Mb, ha mostrato un livello di sviluppo notevolmente inferiore ad LL (16 contro 43 mesi), che aveva la sua stessa età cronologica e una delezione di 12 Mb.

17 Questo risultato è confermato da Zollino et al. (2009), che ha scoperto che nei bambini con Ring 14, la disabilità intellettuale è dovuta alla configurazione ad anello del cromosoma, piuttosto che all'estensione della delezione (cioè la perdita del materiale genetico). Tuttavia, considerando le condizioni cliniche dei bambini, è da notare che le traiettorie di sviluppo del linguaggio sono profondamente influenzate in modo negativo dalla presenza di disturbi dello spettro autistico. DMR e DMT, che presentavano una notevole presenza di tratti autistici, così come valutati dall'ados, non hanno mostrato nessuna tendenza di incremento delle proprie competenze comunicative, contrariamente agli altri bambini. La presenza di andamenti atipici dello sviluppo nei bambini con disturbi dello spettro autistico è stata ampiamente documentata in letteratura (es. Charman et al., 2005). esempio illustrativo è l'esistenza delle "regressioni autistiche". Durante il secondo anno di vita, tra il 15 ed il 40% dei bambini autistici, mostrano una regressione, cioè una perdita del linguaggio parlato e delle competenze sociali, dopo un apparente periodo di sviluppo normale o, in alcuni casi, un ritardo nell'acquisizione di tali competenze (Baird et al., 2008). Pertanto, come già rilevato in altre popolazioni, come ad esempio i bambini con sindrome di Down (Dressler, Perelli, Bozza, e Bargagna, 2011), anche nei bambini con delezioni del cromosoma 14, la presenza dei tratti autistici in associazione con un decadimento cognitivo sembrano essere un fattore critico nella previsione dei risultati. In conclusione, anche se il piccolo numero di casi coinvolti in questo studio non permette di fare una generalizzazione sullo sviluppo del linguaggio a tutta la popolazione di bambini con delezioni 14q lineari, i nostri dati mostrano l'esistenza di una variabilità individuale che è fortemente influenzata dalle caratteristiche cliniche dei bambini e livello di sviluppo globale. Riconoscimenti Dichiarazione di interesse: Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interesse. Riconosciamo con gratitudine il sostegno finanziario della "Associazione Internazionale RING14" (Reggio Emilia, Italia). Siamo anche grati ai bambini ed ai loro genitori per la partecipazione a questo studio.

18 Bibliografia Åkefeldt, A., Åkefeldt, B., & Gillberg, C. (1997). Voice, speech and language characteristics of children with Prader Willi syndrome. Journal of Intellectual Disability Research, 41(4), Atkin, K., & Lorch M. P. (2007). Language development in a 3-year-old boy with Prader Willi syndrome. Clinical Linguistics & Phonetics, 21(4), Baird, G., Charman, T., Pickles, A., Chandler, S., Loucas, T., Meldrum, D., Carcani-Rathwell, I., Serkana D, & Simonoff, E. (2008). Regression, developmental trajectory and associated problems in disorders in the autism spectrum: The SNAP study. Journal of Autism and Developmental Disorders, 38, Caselli, M. C., & Casadio, P. (1995). Il Primo Vocabolario del Bambino [Children s First Words]. Milano: Franco Angeli. Charman, T., Taylor, E., Drew, A., Cockerill, H., Brown, J. A., & Baird, G. (2005). Outcome at 7 years of children diagnosed with autism at age 2: Predictive validity of assessments conducted at 2 and 3 years of age and pattern of symptom change over time. Journal of Child Psychology and Psychiatry, 46(5), D Odorico, L., Giovannini, S., Majorano, M., Martinelli, P. & Zampini, L. (2011). Competenze linguistiche in bambini di lingua italiana con aberrazioni del cromosoma 14 [Linguistic skills in Italian children with chromosome 14 aberrations]. Psichiatria dell Infanzia e dell Adolescenza, 78(2), D Odorico, L., & Jacob, V. (2006). Prosodic and lexical aspects of maternal linguistic input to late-talking toddlers. International Journal of Language & Communication Disorders, 41, Dressler, A., Perelli, V., Bozza, M., & Bargagna, S. (2011). The autistic phenotype in Down syndrome: Differences in adaptive behaviour versus Down syndrome alone and autistic disorder alone. Functional Neurology, 26(3), Kristoffersen, K. E. (2008). Consonants in Cri du chat syndrome: A case study. Journal of Communication Disorders, 41, Kristoffersen, K. E. (2012). Inflectional morphology in cri du chat syndrome. A case study. Clinical Linguistics & Phonetics, 26(2), Lord, C., Rutter, M., Di Lavore, P. C., & Risi, S. (1999). Autism Diagnostic Observation Schedule WPS (ADOS-WPS). Los Angeles, CA: Western Psychological Services. Luiz, D., Barnard, A., Knoesen, N., Kotras, N., Horrocks, S., McAlinden, P., Challis, D., & O Connell, R. (2006). GMDS-ER 2 8 Griffiths Mental Development Scales Extended Revised: 2 to 8 years. Italian edition edited by C. Cianchetti, & G. S. Fancello (Eds.). Firenze: Giunti Organizzazioni Speciali. MacWhinney, B. (2000). The CHILDES Project: Tools for analyzing talk, 3rd edn. Mahwah, NJ: Lawrence Erlbaum Associates. Van Karnebeek, C. D. M., Quik, S., Sluijeter, S., Hulsbeek, M. M. F., Hoovers, J. M. N., & Hennekam, R. C. M. (2002). Further delineation of the chromosome 14q terminal deletion syndrome. American Journal of Medical Genetics, 110, Zampini, L., & D Odorico, L. (2011a). Gesture production and language development: a longitudinal study of children with Down syndrome. Gesture, 11(2), Zampini, L., & D Odorico, L. (2011b). Lexical and syntactic development in Italian children with Down syndrome. International Journal of Language & Communication Disorders, 46(4), Zollino, M., Ponzi, E., Gobbi, G., & Neri, G. (2012). The ring 14 syndrome. European Journal of Medical Genetics, 55, Zollino, M., Seminara, L., Orteschi, D., Gobbi, G., Giovannini, S., Della Giustina, E., Frattini, D., Scarano, A., & Neri G.(2009). The ring14 syndrome: Clinical and molecular definition. American Journal of Medical Genetics, 6,