LA METFORMINA NEL CARCINOMA MAMMARIO:

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1 DR. MASSIMILIANO CAZZANIGA DIVISIONE DI PREVENZIONE E GENETICA DEI TUMORI ISTITUTO EUROPEO DI ONCOLOGIA LA METFORMINA NEL CARCINOMA MAMMARIO: EVIDENZE ACQUISITE E PROSPETTIVE FUTURE MONZA, 12 GIUGNO 2010

2 LA METFORMINA Metformina: derivato della Biguanide, definito come SENSIBILIZZATORE ALL INSULINA agisce > la captazione periferica del glucosio e quindi < la concentrazione di insulina nel plasma. Inoltre < la produzione del glucosio a livello epatico (GLUCONEOGENESI) Uso clinico: Comunemente utilizzata nel trattamento del Diabete di tipo 2 non insulino-dipendente e nella Sindrome dell ovaio policistico. Effetti Collaterali: I più comuni sono i gastrointestinali (nausea, vomito, dissenteria). Sono transitori e controllabili con il frazionamento del dosaggio. Il più importante è l ACIDOSI LATTICA, estremamente rara e collegata a ridotta funzionalità renale.

3 FARMACOCINETICA DELLA METFORMINA

4 USI CLINICI DELLA METFORMINA

5 POSSIBILI EFFETTI COLLATERALI NAUSEA VOMITO DISSENTERIA DOLORI ADDOMINALI. COMUNI SAPORE METALLICO (3%) ERITEMA (rarissimo) < ASSORBIMENTO VIT B12 GRAVI ACIDOSI LATTICA

6 METFORMINA E ACIDOSI LATTICA ACIDOSI LATTICA: Sintomatologia d esordio: Anoressia, nausea, febbre, vomito, aumento ampiezza e frequenza del respiro, malessere generale, dolori addominali e diarrea. A seguire: OBNUBILAMENTO DEL SENSORIO e/o PERDITA DI COSCIENZA. ASSOCIAZIONE CON METFORMINA: (causata dall accumulo di Metformina nell organismo). Favorita dalla concomitanza di altre condizioni quali: MALFUNZIANAMENTO RENALE ETA AVANZATA ALTI DOSAGGI (>2g/die) DISIDRATAZIONE, SHOCK SOMMINISTRAZIONE DI mdc IODATI ABUSO DI ALCOL In generale si consiglia monitoraggio della Clearance della Creatinina. Sotto i 30ml/min sospensione del trattamento. Fra i 30 e i 50ml/min utilizzo con cautela.

7 META-ANALISI: Non c e nessuna evidenza che la terapia con Metformina sia associata con un aumento di rischio di ACIDOSI LATTICA o di INCREMENTO di LATTATO nell organismo, in confronto con gli altri trattamenti ipoglicemizzanti. (SALPENTER Arch Intern Med 2003) COMUNQUE PRECAUZIONE PERCHE : E LA PRIMA VOLTA CHE VIENE UTILIZZATA IN PAZIENTI NON DIABETICI CANCRO E POSSIBILE CHE VENGA UTILIZZATA IN FUTURO IN UN SETTING DI PREVENZIONE (soggetti sani ad alto rischio) TENERE PRESENTE CHE L AL E SPESSO CORRELATA AD ALCUNE CONDIZIONI CLINICHE (COME LO SQUILIBRIO ELETTROLITICO) CHE POSSONO COMPARIRE DURANTE IL TRATTAMENTO CON M (AD ESEMPIO CON IL VOMITO E LA DISSENTERIA).

8 PERCHE METFORMINA E CARCINOMA MAMMARIO? Recentemente, alcuni studi hanno evidenziato come esista un incrementato rischio di malattia tumorale in pazienti affetti da diabete di tipo 2 e come ciò sia in accordo con l ipotesi che, un aumento dei livelli di insulina, possa promuovere la carcinogenesi. C e quindi attualmente un grande interesse nell esplorare la possibilità che le terapie antidiabetiche, abbassando i livelli di insulina, possano anche indirettamente diminuire l incidenza tumorale o la mortalità tumore-correlata.

9 RAZIONALE SCIENTIFICO L ipotesi che la metformina potesse avere proprietà antitumorali viene da 2 studi osservazionali Evans 2005 e Bowker 2006 dove e stato osservato un minor rischio di tumore e una minor mortalità cancro-correlata nei diabetici trattati con metformina. Il meccanismo d azione potrebbe spiegare queste osservazioni dato che mediante l attivazione dell AMPK (una chinasi che funziona come sensore energetico), la metformina risulta avere un effetto antiproliferativo e di inibizione della sintesi proteica. Inoltre la < dell insulina comporterebbe una < dell IGF noto fattore di rischio per carcinoma mammario. Recenti studi pre-clinici confermano queste capacità in diverse linee cellulari (mammella-ovaio-prostata e colon) e in vivo (nude mice) e sembrano inoltre coinvolgere alcuni biomarkers (ciclina D1, IGF e IGFBP1, recettori ormonali, ormoni circolanti, p53 e VEGF)

10 EVIDENZE DAGLI STUDI OSSERVAZIONALI EVANS BMJ 2005; 330: L ASSUNZIONE DELLA METFORMINA E ASSOCIATA CON UNA RIDUZIONE DEL RISCHIO DI OGNI TIPO DI TUMORE CON L EVIDENZA DI UN RAPPORTO DOSE-RISPOSTA. BOWKER Diabetes Care 2006; 29:254-8 PAZIENTI CON DIABETE DI TIPO 2 ESPOSTI AD UN TRATTAMENTO CON SULFONILUREE O INSULINA ESOGENA HANNO UN INCREMENTO SIGNIFICATIVO DELLA MORTALITA CANCRO-CORRELATA RISPETTO AI PAZIENTI CHE HANNO ASSUNTO METFORMINA.

11 STUDIO CASO-CONTROLLO SCOZZESE Circa pazienti con diagnosi di diabete di tipo casi (ogni tipo di tumore) 1846 controlli con diabete di tipo 2 (matched per ETA, ANNO DELLA DIAGNOSI e SESSO) RISULTATI: L ASSUNZIONE DI METFORMINA E ASSOCIATA CON UNA RIDUZIONE DEL RISCHIO DI TUMORE (OGNI TUMORE) EVIDENZA DI UNA RELAZIONE DOSE-RISPOSTA Evans JMM, BMJ 2005; 330:1304 5

12 Long-term metformin use is associated with decreased risk of breast cancer. (Diabetes Care 2010) Abstract OBJECTIVE: To evaluate whether use of oral hypoglycemic agents is associated with an altered breast cancer risk in women. RESEARCH DESIGN AND METHODS: Using the U.K.-based General Practice Research Database, we conducted a nested case-control analysis among 22,621 female users of oral antidiabetes drugs with type 2 diabetes. We evaluated whether they had an altered risk of breast cancer in relation to use of various types of oral hypoglycemic agents. Case and control patients with a recorded diagnosis of type 2 diabetes were matched on age, calendar time, and general practice, and the multivariate conditional logistic regression analyses were further adjusted for use of oral antidiabetes drugs, insulin, estrogens, smoking BMI, diabetes duration, and HbA1c (A1C). RESULTS: We identified 305 case patients with a recorded incident diagnosis of breast cancer. The mean +/- SD age was / years at the time of the cancer diagnosis. Long-term use of >or=40 prescriptions (>5 years) of metformin, based on 17 exposed case patients and 120 exposed control patients, was associated with an adjusted odds ratio of 0.44 (95% CI ) for developing breast cancer compared with no use of metformin. Neither short-term metformin use nor use of sulfonylureas or other antidiabetes drugs was associated with a materially altered risk for breast cancer. CONCLUSIONS: A decreased risk of breast cancer was observed in female patients with type 2 diabetes using metformin on a long-term basis.

13 STUDIO DI COORTE CANADESE nuovi pazienti con diabete di tipo 2 in terapia con metformina/sulfaniluree o insulina. OBIETTIVO PRIMARIO: MORTALITA CANCRO-CORRELATA RISULTATI: Pazienti con diabete di tipo 2 in terapia con sulfoniluree e/o insulina hanno un significativo aumento di rischio della mortalità cancro-correlata rispetto a quelli in trattamento con la metformina (4,9-5,8-3,5% rispettivamente) Bowker SL, Diabetes Care 2006; 29:254-8

14 PRECLINICAL STUDIES SAHRA 2008 ZAKIKHANI 2006 PHOENIX 2008 EFFECT OF METFORMIN ON HUMAN PROSTATE CANCER CELLS PROLIFERATION IN VITRO AND IN VIVO. M can lead to a dose-dependent strong inhibitions of cell proliferation in all prostate cell lines, blocking cell cycle by means of a strong decrease of Cyclin D1 protein level. EFFECT OF DIFFERENT DOSES OF METFORMIN ON PROLIFERATION ON A SERIES OF TRANFORMED AND UNTRASFORMED EPITHELIAL CELL LINES (BREAST, OVARY AND PROSTATE). Exposure to the growth inhibitory concentrations of M can lead to a general decline in protein synthesis and ultimately block both growth and proliferation. EFFECT OF METFORMIN IN DIFFERENT TYPES OF BREAST CANCER CELL LINES (ER+ AND ER-) Both positive and negative ER breast cancer cells reduce cell growth under M treatment. ER- are less sensitive than ER+

15 Cazzaniga M et al, CEBP 2009; 18: 701 5

16 ZAKIKHANI Cancer Research 2006 EFFETTO DI DOSAGGI DIFFERENTI DI METFORMINA SULLA PROLIFERAZIONE DI UNA SERIE DI TRASAFORMATE E NON TRASFORMATE LINEE CELLULARI EPITELIALI (MAMMELLA OVAIO E PROSTATA) L esposizione a concentrazioni di Metformina che abbiano effetto inibitorio sulla crescita cellulare induce una diminuzione della sintesi proteica e in definitiva un blocco sia della crescita cellulare che della proliferazione.

17 SAHRA Oncogene 2008 EFFETTO DELLA METFORMINA SULLA PROLIFERAZIONE DI CELLULE PROSTATICHE CANCEROGENE UMANE IN VITRO E IN VIVO M induce una forte inibizione della proliferazione (dosedipendente) in tutte le linee cellulari prostatiche bloccando il ciclo cellulare attraverso una importante diminuzione del livello della proteina Cyclin D1.

18 PHOENIX Breast Cancer Research and Treatment 2009 EFFETTO DELLA METFORMINA SU DIFFERENTI TIPI DI LINEE CELLULARI DI CARCINOMA MAMMARIO (ER+ e ER-) Entrambe le linee cellulari (con assetto recettoriale positivo e negativo) riducono la loro crescita se sottoposte a trattamento con Metformina. Le cellule non- ormonosensibili (ER-) sembrano meno sensibili all effetto farmacologico rispetto a quelle ormono-dipendenti (ER+). Attenzione: aumento del VEGF nelle linee cellulari ER- e non nelle ER+. Questo effetto PSEUDO-ANGIOGENETICO potrebbe essere addirittura superiore a quello antiproliferativo e in definitiva inificiare o essere dannoso in questo fenotipo (favorendo la vascolarizzazione e la crescita tumorale).

19 ATTIVITA SUI BIOMARKERS RECETTORI ORMONALI: conferma dell efficacia sulle cellule tumorali sia ormono che non-ormono dipendenti. Valutazione del FENOTIPO con attenzione alle donne in pre-menopausa e/o con mutazione genetica BRCA1 (dove spesso predomina il fenotipo ER-) IGF-1: L azione della Metformina sull IGF-1 al momento sembra controversa. L ipotesi più accreditata e che la Metformina diminuisca i livelli di IGF-1 ma non attraverso un azione diretta bensì attraverso > della IGFBP-1. Numerosi studi sembrano supportare questa ipotesi: De Leo, Berker, Seibel, Kowalska. P53 (Tumor suppressor gene): Studio di Buzzai (CR 2007) su Colon Cancer Cell Lines sembra mostrare che la Metformina sia attiva (inducendo APOPTOSI) nelle cellule con alterazione (assenza) del p53.

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21 METFORMIN TRIAL DESIGN TRU CUT Pre-surgical, randomized, double blinded, placebocontrolled, phase II N =300 stage I-III T 1 cm, N0-1, Mx not suitable for Neo-adjuvant therapy R Metformin 850 mg: 1 tab/day dd 1 to 3 2 tab/day dd 4 to 28 ± 7 Placebo SURGERY Stratification by ER status

22 IL NOSTRO OBIETTIVO E QUELLO DI VALUTARE LA REALE ATTIVITA DELLA METFORMINA SULLA PROLIFERAZIONE DELLE CELLULE TUMORALI MAMMARIE. ENDPOINT PRINCIPALE Valutare la differenza percentuale della riduzione dell antigene di proliferazione KI67 prima e dopo il trattamento con valutazione di una differenza statisticamente significativa nel confronto con il gruppo placebo. ENDPOINT SECONDARI Valutare il diverso comportamento della metformina sul KI67 in rapporto allo stato recettoriale. Valutare l effetto della metformina su alcuni biomarker tissutali quali la Ciclina D1, il p53 e il VEGF.

23 RISULTATI PRELIMINARI DA FEBBRAIO 2009 ABBIAMO RANDOMIZZATO 173 PATIENTI Buona fattibilita di studio : 152 ER+ / 21 ER hanno completato il trattamento Buona sicurezza e tollerabilita farmacologica 9 drop-out: 7 hanno cambiato Istituto per l intervento 2 effetti collaterali lievi nessun serio evento avverso

24 TAKE HOME MESSAGE La metformina e un sicuro e ben tollerato antidiabetico orale che ha mostrato una associazione con una riduzione del rischio di tumore. Studi in ambito clinico sono ben supportati dai risultati osservati negli studi epidemiologici e pre-clinici Se il nostro studio pre-chirurgico confermera l efficacia della metformina sulla proliferazione delle cellule tumorali mammarie, si potra pensare ad un importante studio in ambito preventivo di fase III.