AZIENDA SANITARIA LOCALE CASERTA RAZIONALE NELL USO E NELLA SCELTA DEGLI INIBITORI DI POMPA PROTONICA

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1 AZIENDA SANITARIA LOCALE CASERTA RAZIONALE NELL USO E NELLA SCELTA DEGLI INIBITORI DI POMPA PROTONICA 1

2 Gruppo di lavoro 1. Tutors Medici di Medicina Generale Di Muccio Maria Josè Giarrusso Giovanni Lonardo Anna Orlando Valerio Porcello Aldo Savignano Lucia Carla Tazza Carlo Specialisti Ospedalieri Sabino Luigi Biagio Mauro Faraldo Gennaro Colantuoni Enrico Bottiglieri Erminia (che ha formulato osservazioni di parziale condivisione del percorso) 2. ASL CE Tari Michele G., Dirigente Servizio Controllo Gestione. ASL CE1, Responsabile del Progetto per l ASL Razionalizzazione della Spesa Farmaceutica Moretti Salvatore Direttore Responsabile Distretto 12 Sacco Aniello Direttore Responsabile Distretto 13 Lombardi Innocenzo-MMG Resp UPRMG Pagliaro Claudia-Servizio C. di Gestione Linguiti Claudio, Servizio C. di Gestione Plomitallo Anna Maria- Dir. UOC Farmaceutica PO Sessa A. Mercaldo Mariangela Serv. Farmaceutico PO Sessa A. 3. Dipartimento di Medicina Sperimentale - Sezione di Farmacologia L. Donatelli Seconda Università degli Studi di Napoli. Prof. Francesco Rossi Prof.ssa Annalisa Capuano Dott.ssa Carmen Ferrajolo Dott.ssa Concetta Rafaniello Dott.ssa Liberata Sportiello Dott.ssa Maria Giuseppa Sullo 4. Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e di Farmacologia - Università degli Studi di Messina. Prof. Achille Caputi Prof. Vincenzo Arcoraci 5. Opinion Leader Prof. Nicola Caporaso, Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale - Facoltà di Medicina e Chirurgia - Università degli Studi di Napoli Federico II. 2

3 Hanno collaborato in seduta plenaria: Cognome Nome Qualifica Abussi Maria Carmela Medico di Medicina Generale Ambrosio Lugi // Campanile Anna // Caradonna Maria Concetta // Conchiglia Remigio // Di Domenico Michele // Di Guglielmo Giuseppe // Di Murro Onorio // Di Zazzo Cesare // Fasulo Umberto Renato // Ferraro Francesco // Lombardi Innocenzo // Lonardo Anna Camilla // Marino Antonio // Massi Roberto // Mingione Francesco // Napoletano Luigi // Natale Antonio // Orlando Valerio // Roberti Michele // Russo Giovanni // Satriano Virgilio // Savignano Lucia Carla // Sibillo Antonio // Sirignano Rodolfo // Sortino Domenico // Stranges Mario // Battista Rossano Spec. cardiologo PO Pidimonte De Marco Gennaro Spec. cardiologo PO Aversa De Matteis Carmine Spec. cardiologo PO S. Felice Fattore Luciano Spec. cardiologo PO S. Maria CV Mascia Franco Spec. cardiologo PO S. Anna Caserta Sabino Luigi Spec. cardiologo PO Maddaloni Buzzoni Luigi Area Gestionale Mancino Michele // Moretti Salvatore // Parente Vincenzo // Roncioni Attilio // Sacco Aniello // Tari Ugo Daniele // Fanciullacci Flavio Farmacista Farina Giuseppina // Fucile Annamaria // Mercaldo Mariangela // Pagliaro Claudia // Plomitallo Annamaria // Tamburrino Annamaria // 3

4 INDICE 1. Premessa e obiettivi.. pag Inibitori di pompa protonica: caratteristiche farmacologiche... pag Farmacocinetica e farmacodinamica. pag Tollerabilità.. pag Interazioni farmacologiche.. pag Efficacia..... pag Indicazioni terapeutiche.. pag Dati di farmacoutilizzazione: dimensione del problema nella ASL di Caserta.. pag Introduzione al problema dell impiego degli inibitori di pompa protonica.. pag Note AIFA per la prescrivibilità in rimborsabilità degli inibitori di pompa protonica Nota AIFA 1 e impiego degli inibitori di pompa protonica nella gastroprotezione... pag. 29 pag Nota AIFA 48 e ed impiego degli IPP nel paziente con patologie acidocorrelate. pag Delibera Regionale n del 26 novembre 2008 pag Conclusioni... pag Bibliografia... pag. 41 4

5 1. Premessa e obiettivi PREMESSA Gli inibitori di pompa protonica (IPP), farmaci con potente azione inibente la secrezione acida gastrica, costituiscono una delle innovazioni farmacologiche più rilevanti degli ultimi anni che ha fortemente influenzato la gestione, la conoscenza ed il trattamento delle patologie acido-correlate. Dai dati OsMed, relativi ai consumi farmaceutici del primo semestre 2009 della Regione Campania, è emerso che tra i primi posti si collocano gli IPP. Tali farmaci rappresentano una strategia terapeutica altamente efficace per il trattamento della Malattia da Reflusso Gastroesofageo (MRGE), dell ulcera peptica nonché per l eradicazione dell Helicobacter pylori. La straordinaria efficacia ne ha notevolmente aumentato l utilizzazione tanto che essi rappresentano, nel 2009, quasi la metà della spesa totale della classe dei farmaci dell apparato gastrointestinale e del metabolismo (ATC A) e, rispetto al 2008, è stato osservato un aumento sia della spesa (+ 9,8%) che della quota relativa al consumo (+ 17,8%) degli IPP. Sono 5 gli IPP disponibili in Italia: il capostipite omeprazolo (commercializzato nel 1989), il lansoprazolo (1995), il pantoprazolo (1997), il rabeprazolo (1999) e l esomeprazolo (2002). L omeprazolo, il pantoprazolo e il lansoprazolo sono considerati IPP di prima generazione, mentre il rabeprazolo e l esomeprazolo IPP di seconda generazione. Gli IPP sono disponibili a diverso dosaggio e a diverso costo per confezione e non tutte le indicazioni previste in scheda tecnica sono simili per i vari IPP. La rimborsabilità da parte del Sistema Sanitario Nazionale (SSN) è regolamentata dalle note ministeriali (1 e 48) dell Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) che, tuttavia, non contemplano alcune delle indicazioni registrate per le quali gli IPP vengono comunque impiegati. Il presente documento è stato elaborato alla luce delle seguenti criticità emerse dalle riunioni preliminari del gruppo di lavoro: 1. appropriatezza prescrittiva; 2. problematiche regolatorie; 3. farmacoutilizzazione nella ASL di Caserta. 5

6 OBIETTIVI Il documento contiene raccomandazioni sull uso dei farmaci inibitori di pompa protonica sulla base delle evidenze scientifiche ad oggi disponibili circa la loro l efficacia e sicurezza e in accordo alle Note AIFA 1 e 48 e alla Delibera Regionale n.1880 del 26 novembre 2008 (Regione Campania). Lo scopo del presente documento è di fornire indicazioni per il corretto uso dei farmaci inibenti la secrezione acida: nel trattamento delle patologie acido-correlate; nella prevenzione del danno gastrointestinale indotto da alcune categorie di farmaci; nelle condizioni riportate in nota 1 e 48. Tale documento ha l obiettivo di aiutare il Medico nella scelta di un appropriata terapia farmacologica in particolari condizioni cliniche. Esso sarà sottoposto a future revisioni sulla base di evidenze scientifiche aggiornate, ma anche dell esperienza dei singoli Medici del territorio. 6

7 2. Inibitori di pompa protonica: caratteristiche farmacologiche 2.1. Farmacocinetica e farmacodinamica Gli inibitori di pompa protonica disponibili per l uso clinico appartengono alla classe dei benzoimidazoli e comprendono omeprazolo, lansoprazolo, pantoprazolo, rabeprazolo ed esomeprazolo. Quest ultimo rappresenta l enantiomero S dell omeprazolo, rispetto al quale possiede proprietà farmacodinamiche simili, ma un profilo farmacocinetico diverso. Dopo l assorbimento, una volta raggiunta la mucosa gastrica attraverso la circolazione sistemica, questi farmaci si accumulano all interno dei canalicoli secretori delle cellule parietali dove, a causa dell ambiente fortemente acido, subiscono una conversione in sulfenamide ciclica. La sulfenamide è un composto instabile in grado di legarsi ai gruppi sulfidrilici della pompa protonica (H + /K + -ATPasi), causandone il blocco. La lunga durata d azione degli IPP (nonostante un emivita relativamente breve) è legata all effetto irreversibile di blocco dell enzima. Infatti, gli IPP, quali deboli basi lipofiliche, attraversano la membrana della cellula ed entrano nei canalicoli acidi. In questo ambiente acido gli IPP vengono protonati in sulfonamidi che reagiscono in modo covalente con i gruppi SH della cisteina presente nella pompa protonica. Dopo trattamento con questi farmaci, la produzione di acido cloridrico da parte delle cellule parietali può, quindi, essere ripristinata solo tramite sintesi ex-novo di nuove molecole di H + /K + - ATPasi, processo questo ultimo caratterizzato da un emivita di circa 50 ore [1]. L inibizione della secrezione acida non necessariamente risulta massimale dopo somministrazione della prima dose di un inibitore di pompa protonica. Infatti, poiché questi farmaci richiedono un microambiente fortemente acido per essere convertiti in sulfenamide ciclica, solo le cellule parietali in fase di attivazione possono subire il blocco farmacologico della propria funzione secretiva, mentre quelle in stato di quiescenza (approssimativamente il 25%) sfuggono inizialmente all azione inibitrice. Questo spiega perché negli individui trattati con inibitori di pompa protonica si osserva un progressivo incremento dell effetto antisecretivo acido in seguito a somministrazioni ripetute. L effetto farmacologico principale degli inibitori di pompa protonica è rappresentato dal blocco della secrezione gastrica acida, ed è stato dimostrato che le percentuali di guarigione dell esofagite da reflusso o dell ulcera peptica correlano in maniera significativa con il grado di soppressione di questa funzione secretiva [1]. Gli inibitori di pompa protonica sono labili in ambiente acido e questo spiega il perché è necessaria la loro somministrazione orale sotto forma di profarmaci, che ne prevengano la degradazione a contatto 7

8 con l acidità del lume gastrico e ne favoriscano l assorbimento a livello della mucosa intestinale. Gli inibitori di pompa protonica differiscono tra loro per quanto riguarda la biodisponibilità orale. Nel caso dell omeprazolo, la biodisponibilità risulta bassa all inizio del trattamento (35-40%) e aumenta progressivamente fino al 65% in seguito a somministrazioni ripetute [1]. Questo andamento sembra riflettere un potenziamento del processo di assorbimento favorito da un progressivo incremento del ph gastrico e una conseguente riduzione dell azione degradante dell acidità gastrica sul farmaco. Pantoprazolo e lansoprazolo sono, invece, caratterizzati da valori di biodisponibilità che risultano stabili fin dall inizio del trattamento e che corrispondono approssimativamente al 77 e 80-91%. Queste differenze non sembrano comportare conseguenze cliniche rilevanti dal momento che le dosi raccomandate per ciascun farmaco sono calcolate sulla base del rapporto tra dose ed effetto sulla secrezione acida. Il confronto tra parametri farmacocinetici degli IPP (Tabella 1) evidenzia interessanti differenze. Per l omeprazolo esiste una scarsa correlazione tra C max e soppressione della secrezione acida. Infatti, la C max di questo farmaco è influenzata dalla sua velocità di transito nel tratto digerente, dal grado di liberazione dai granuli gastroprotetti e dal valore di ph presente nel lume duodenale. Tuttavia, l AUC è correlata positivamente con il grado di inibizione dell acidità gastrica ed è stato osservato che i valori di AUC stimati per omeprazolo (20 mg) e rabeprazolo (20 o 40 mg) sono inferiori rispetto a quelli determinati per pantoprazolo (20 e 40 mg) o lansoprazolo (30 mg) [1]. Gli inibitori di pompa protonica sono caratterizzati da un emivita di eliminazione plasmatica (t 1/2 ) piuttosto breve (circa 1 ora), ed è quindi improbabile che questi farmaci possano andare incontro a fenomeni di accumulo. Tuttavia è noto che la durata dell effetto antisecretivo acido, indotto dalla somministrazione di singole dosi, è piuttosto lunga (48-72 ore), a causa della forza di legame tra il prodotto intermedio di attivazione (sulfenamide ciclica) e la pompa protonica [1]. Pantoprazolo e rabeprazolo mostrano un rapporto lineare tra le dosi e i rispettivi profili di concentrazione plasmatica sia dopo somministrazione singola che ripetuta. La cinetica dell omeprazolo è invece caratterizzata da incrementi di tipo non lineare dei picchi di concentrazione plasmatica all aumentare delle dosi. Nel caso di lansoprazolo, è stato riscontrato un incremento di tipo lineare della C max e dell AUC solo in rapporto a trattamenti con dosi terapeutiche. Tutti gli inibitori di pompa protonica sono caratterizzati da un legame farmacoproteico elevato (>95%), vengono rapidamente biotrasformati a livello epatico e sono eliminati in gran parte sotto forma di metaboliti farmacologicamente inattivi. L eliminazione avviene per via biliare e renale, in misura variabile per ciascun farmaco [1]. Gli inibitori di pompa protonica vengono metabolizzati nel fegato ad opera di enzimi del citocromo P450 (isoforme CYP2C19 e CYP3A4). Il pantoprazolo differisce dagli altri inibitori di pompa 8

9 protonica per il suo basso profilo di affinità verso le isoforme del citocromo P450 e viene biotrasformato prevalentemente da una sulfotransferasi. Questa peculiare proprietà farmacocinetica potrebbe spiegare il motivo per cui pantoprazolo tende ad interagire con altri farmaci con minor frequenza rispetto agli altri inibitori di pompa protonica. Esomeprazolo ha la capacità di inibire CYP2C19 e di bloccare quindi l enzima preposto alla sua inattivazione metabolica. Questa proprietà sembra importante soprattutto nei pazienti metabolizzatori rapidi (la maggior parte degli individui di etnia caucasica) i quali, come conseguenza dell inibizione di CYP-2C19 indotta da esomeprazolo, potrebbero acquisire una condizione equivalente a quella di metabolizzatori lenti, caratterizzata da un azione inibitrice sulla secrezione gastrica acida più marcata e meno variabile rispetto all omeprazolo [1]. Tabella 1. Parametri farmacocinetici degli inibitori di pompa protonica Fonte: Farmacologia. Principi di base e applicazioni terapeutiche. Minerva Medica Eds, Tollerabilità Gli inibitori di pompa protonica sono generalmente ben tollerati sia nei trattamenti a breve che a lungo termine. Le reazioni avverse comunemente osservabili sono rappresentate da cefalea, nausea, dolore addominale e diarrea. Queste reazioni si manifestano con frequenza inferiore al 5%. Altri disturbi, caratterizzati da meteorismo, costipazione, eruzioni cutanee e stato di malessere generale insorgono con frequenza inferiore al 2%. In alcuni casi sono stati riscontrati modesti incrementi delle concentrazioni 9

10 ematiche delle transaminasi, ma il significato clinico di queste osservazioni è incerto. La comparsa di reazioni avverse gravi è molto rara. Tuttavia sono stati riportati casi di epatite associata all uso di omeprazolo o lansoprazolo, e di nefrite interstiziale indotta da alcuni inibitori di pompa protonica. Studi pre-clinici e clinici hanno dimostrato che il trattamento con inibitori di pompa protonica, o con altri farmaci inibitori della secrezione acida, induce un incremento delle concentrazioni ematiche di gastrina. Questo effetto è comunemente interpretato come una reazione fisiologica della mucosa gastrica in risposta all innalzamento del ph luminale. L incremento della gastrinemia indotto dagli inibitori di pompa protonica è generalmente di modesta entità, raggiunge la massima intensità entro i primi mesi di trattamento, permane stabile per tutta la durata della terapia, e ritorna rapidamente verso i valori basali in seguito all interruzione del trattamento. Trattamenti a lungo termine con gli inibitori di pompa protonica possono dare luogo a modeste modificazioni della densità delle cellule endocrine o parietali della mucosa gastrica, in assenza di progressione verso stati displastici o neoplastici. I dati disponibili su eventuali alterazioni delle cellule endocrine dell area antrale, indotte da terapia cronica con inibitori di pompa protonica, sono controversi e di dubbio significato clinico. Al contrario, le cellule argirofile della mucosa ossintica possono andare incontro a modificazioni di tipo iperplastico. L entità di questi cambiamenti dipende in parte dal grado e dalla durata dell ipergastrinemia associata al trattamento farmacologico, dalla presenza di un eventuale processo infiammatorio a carico della mucosa ossintica, e in parte dall eventuale atrofia della mucosa e dalla presenza di infezione da H. pylori. L insieme delle evidenze disponibili non sostiene la possibilità di una progressione dallo stato di iperplasia a quello di displasia delle cellule argirofile in pazienti sottoposti a terapia cronica con inibitori di pompa protonica. Studi recenti hanno dimostrato un associazione tra inibizione dell acidità gastrica indotta da inibitori di pompa protonica e rischio di infezioni enteriche (aumentato rischio di infezioni da clostridium difficile [2] nonché il possibile aumento del rischio di fratture ossee conseguenti al malassorbimento di calcio e vitamina B 12 [3]. Gli IPP, infatti, causando ipocloridria potrebbero determinare un ridotto assorbimento della vitamina B 12 e del calcio fosfato con conseguente riduzione della densità minerale ossea. Sono stati, inoltre, segnalati casi di nefrite interstiziale insorta in seguito a trattamento con omeprazolo [4], insorgenza di disturbi psichiatrici [5], epatiti da omeprazolo e lansoprazolo e disturbi della visione con pantoprazolo e omeprazolo [6-8]. E, inoltre, riportato dalla letteratura che l uso del lansoprazolo può determinare l insorgenza di colite linfocitica e collagenosica [9,10]. Un recente studio ha evidenziato che anche l esposizione a omeprazolo ed esomeprazolo ha determinato alcuni casi di colite microscopica [11]. 10

11 In conclusione si può affermare che, come per tutti i farmaci, anche gli IPP devono essere utilizzati quando c è una chiara indicazione e devono essere interrotti quando è possibile. Gli IPP devono essere utilizzati a lungo termine solo nei pazienti nei quali c è una reale necessità di mantenere una prolungata inibizione della secrezione acida. Sono classificate in Tabella 2 (a-e) le reazioni avverse associate agli IPP in funzione della loro frequenza di insorgenza. Tabella 2. Reazioni avverse per ciascun IPP in funzione della frequenza di insorgenza Frequenza ADR Comuni Non comuni Rare Molto rare a) Esomeprazolo ADR Cefalea, dolore addominale, costipazione, diarrea, flatulenza, nausea/vomito Insonnia, edema periferico, capogiri, parestesia, sonnolenza, offuscamento della vista, secchezza della bocca, innalzamento dei valori degli enzimi epatici, dermatiti, prurito, rash, orticaria, vertigini leucopenia, trombocitopenia, reazioni di ipersensibilità (febbre, angioedema e reazione/shock anafilattico), iponatriemia, agitazione, confusione, depressione, disturbi del gusto, broncospasmo, stomatite, candidosi gastrointestinale, epatiti con o senza ittero, alopecia, fotosensibilizzazione, artralgia, mialgia, malessere, aumentata sudorazione, compromissione visiva irreversibile agranulocitosi, pan citopenia, aggressività, allucinazioni, insufficienza epatica, encefalopatia nei pazienti con malattia epatica preesistente, eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, debolezza muscolare, nefrite interstiziale. Frequenza ADR Non riportata b) Lansoprazolo ADR mal di testa, diarrea, dolore addominale, dispepsia, nausea, vomito, vertigini, costipazione, flatulenza, rash cutaneo, prurito, sindrome di Stevens Johnson, necrolisi epidermica tossica, reazioni anafilattiche, trombocitopenia, agranulocitosi, reazioni di ipersensibilità, anemia, leucopenia, eosinofilia, alterazioni degli indici di funzionalità epatica, epatite, ittero. 11

12 Frequenza ADR Comuni Non comuni Rare c) Omeprazolo ADR mal di testa, diarrea, costipazione, dolore addominale, nausea/vomito, flatulenza capogiri, paraestesia, sonnolenza, insonnia e vertigini, innalzamento dei valori degli enzimi epatici, rash e/o prurito, orticaria, malessere confusione mentale reversibile, agitazione, aggressività, depressione e allucinazioni soprattutto nei pazienti gravemente ammalati, ginecomastia, secchezza delle fauci, stomatite e candidosi gastrointestinale, leucopenia, trombocitopenia, agranulocitosi e pan citopenia, encefalopatia in pazienti con malattie epatiche gravi preesistenti, epatiti con o senza ittero, insufficienza epatica, artralgia, debolezza muscolare, mialgia, fotosensibilizzazione, eritema multiforme, Sindrome di Stevens Johnson, necrolisi epidermica tossica, alopecia, reazioni di ipersensibilità (angioedema, febbre, broncospasmo, nefrite interstiziale e shock anafilattico), aumentata sudorazione, edemi periferici, offuscamento della vista, alterazione del gusto e iponatriemia, pancreatite. Frequenza ADR Non riportata d) Pantoprazolo ADR leucopenia, trombocitopenia linfatico, dolore nausea/vomito, secchezza delle fauci, diarrea, costipazione, flatulenza, edema periferico, alterazioni del sito di somministrazione, danno epatocellulare grave con ittero, associato o meno ad insufficienza epatica, reazioni anafilattiche, shock anafilattico, aumento dei livelli degli enzimi epatici, febbre, artralgia, mialgia, cefalea, vertigini, disturbi visivi (offuscamento della visione), disturbi psichiatrici, depressione, alterazioni renali, nefrite interstiziale delle vie urinarie, orticaria, angioedema, prurito, rash, sindrome di Stevens Johnson, eritema multiforme, sindrome di Lyell, fotosensibilità. Frequenza ADR Comuni Non comuni Rare Molto rare e) Rabeprazolo ADR infezioni, insonnia, mal di testa, vertigini, tosse, faringite, rinite, diarrea, vomito, nausea, dolore addominale, stipsi, flatulenza, dolore non specifico, mal di schiena, astenia, malattia simil-influenzale nervosismo, sonnolenza, bronchite, sinusite, dispepsia, secchezza delle fauci, eruttazioni, rash, eritema, mialgia, crampi alle gambe, artralgia, infezioni del tratto urinario, dolore al torace, brividi, piressia, aumento degli enzimi epatici neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, leucocitosi, ipersensibilità, anoressia, depressione, disturbi visivi, gastrite, stomatite, disturbi del gusto, epatite, ittero, encefalopatia epatica, prurito, sudorazione, reazioni bollose, nefrite interstiziale, aumento di peso eritema multiforme, necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson 12

13 2.3. Interazioni farmacologiche Il notevole aumento del consumo degli IPP nella pratica clinica quotidiana ha, inoltre, confermato un elevata potenzialità di interazioni farmacologiche, di cui la maggior parte con scarsa rilevanza clinica, ma alcune di esse potrebbero risultare molto gravi (Tabella 3). Omeprazolo e lansoprazolo svolgono una moderata attività induttrice nei confronti di CYP1A1 e CYP1A2. Lansoprazolo può potenziare il metabolismo della teofillina, causando una riduzione della sua AUC plasmatica (13%), ma il significato clinico di questa interazione è tuttora incerto. Lansoprazolo sembra poter ridurre l efficacia dei contraccettivi orali, ma non sono state riportate altre interazioni clinicamente rilevanti sia per questo farmaco che per pantoprazolo o rabeprazolo. Omeprazolo e lansoprazolo possono indurre anche l attività di CYP3A4, ma non sono state evidenziate interazioni clinicamente importanti con farmaci metabolizzati da questa via enzimatica. L attività induttrice di pantoprazolo o rabeprazolo è molto scarsa. Omeprazolo inibisce le isoforme CYP2C9 e CYP2C19 e può quindi provocare riduzioni significative della clearance di diazepam, fenitoina e, probabilmente, anche di carbamazepina e S- warfarin, soprattutto in pazienti con elevata capacità biotrasformativa (metabolizzatori rapidi). Gli inibitori di pompa protonica possono modificare l assorbimento di altri farmaci tramite un aumento del ph gastrico. Per esempio, l uso di omeprazolo e rabeprazolo è stato associato a modesti incrementi dell assorbimento di digossina, ed effetti simili sono prevedibili anche in seguito a trattamenti con lansoprazolo, pantoprazolo ed esomeprazolo. Inoltre, gli inibitori di pompa protonica possono potenziare l assorbimento di antibiotici sensibili all azione idrolitica dell acidità gastrica, quali penicilline e macrolidi. Rabeprazolo e altri inibitori di pompa protonica possono invece ridurre l assorbimento del farmaco antimicotico ketoconazolo, causando un abbassamento sia dei picchi di concentrazione plasmatica che dell AUC. Dibattuta è l interazione tra gli IPP e il clopidogrel (antiaggregante piastrinico). Gli studi in tal senso sono numerosi, ma non sono unanimi perché non è ancora definitivamente chiara e documentata la reale interferenza sull attività antiaggregante piastrinica da parte degli IPP [12,13] né se ci sia un aumentato rischio di eventi cardiovascolari nei pazienti in trattamento con entrambi i farmaci. Alcuni dei più recenti lavori [13] concludono affermando che il problema, comunque, può essere risolto somministrando i due farmaci a distanza di almeno 12 ore (IPP al mattino e clopidogrel la sera). 13

14 Tabella 3. Interazione degli inibitori di pompa protonica con farmaci metabolizzati dalle isoforme del citocromo P450 Isoforma CYP/ Farmaco Omeprazolo Pantoprazolo Lansoprazolo Rabeprazolo Esomeprazolo CYP1A2 Teofillina - - Cl, Cp, AUC - ND Caffeina Cl - - ND ND CYP2C9 Fenitoina Cl S-Warfarin Cl Carbamazepina Cl - ND ND ND Diclofenac ND - ND ND ND Tolbutamide AUC CYP2C19 Diazepam Cl Cl Mefenitoina Cl - ND ND Cl R-Warfarin Cp Cp CYP2D6 Propranololo - ND - ND ND Metoprololo - - ND ND ND CYP3A4 Nifedipina Cl - ND ND ND Ciclosporina - - ND - ND Chinidina - ND ND ND - Contraccettivi orali - - ND ND ND Eritromicina - ND ND ND - Simboli: - = nessuna interazione; = riduzione; = potenziamento. Abbreviazioni: AUC = area sottesa dalla curva concentrazione plasmatica-tempo; CL = clereance; Cp = concentrazione plasmatica; ND = non disponibile. Fonte: Farmacologia. Principi di base e applicazioni terapeutiche. Minerva Medica Eds, Software Micromedex Thomson, In sintesi. Quando si prescrive un IPP, è necessario porre attenzione ai farmaci co-somministrati al fine di ridurre il più possibile il rischio di fenomeni di interazioni farmacologiche. 14

15 2.4. Efficacia Diverse evidenze scientifiche hanno dimostrato che non esiste alcun vantaggio terapeutico intrinseco e clinicamente rilevante dell esomeprazolo rispetto agli altri IPP a dosi equivalenti [14]. Alcuni studi [15,16] hanno dimostrato una diversa efficacia degli IPP nel mantenimento del ph intragastrico a valori superiori a 4; tuttavia, tale endpoint risulta di per sé insufficiente a giustificare una diversa efficacia in quanto un innalzamento del ph gastrico non sempre corrisponde ad un miglioramento clinico. Dunque, il profilo di efficacia dei vari IPP è sostanzialmente sovrapponibile per cui la scelta di una molecola rispetto ad un altra va fatta solo dopo la valutazione dei vantaggi (relativi) di ciascun IPP (lunga esperienza clinica dell omeprazolo, maggior rapidità nel risolvere i sintomi del lansoprazolo [14-16], minori interazioni farmacologiche del pantoprazolo, maggior rapidità d azione del rabeprazolo, maggior controllo della secrezione acida dell esomeprazolo) Indicazioni terapeutiche Gli inibitori di pompa protonica sono indicati nel trattamento di stati patologici, quali la sindrome da reflusso gastro-esofageo, le lesioni ulcerative gastro-duodenali e la malattia di Zollinger-Ellison, nei quali l acidità gastrica svolge un ruolo fisiopatologico predominante. Il successo terapeutico di questi farmaci dipende in gran parte dalla loro capacità di mantenere il ph del lume gastrico al di sopra di un certo livello, che varia a seconda del tipo di patologia. Gli obiettivi maggiori della terapia farmacologica della sindrome da reflusso gastro-esofageo sono rappresentati dalla completa risoluzione della sintomatologia, dalla guarigione dell esofagite e dalla prevenzione delle recidive. Gli inibitori di pompa protonica sono molto efficaci nel favorire il raggiungimento di entrambi gli obiettivi, con percentuali di guarigione comprese tra l 80 e il 90% dopo trattamenti della durata di 4 o 8 settimane. La scelta delle dosi dipende dalla gravità dei sintomi, dall intensità dell esofagite e dall eventuale presenza di esofago di Barrett. Inoltre, trovano impiego nella prevenzione del danno gastrointestinale indotto dalla terapia con FANS. Nei pazienti con sindrome di Zollinger-Ellison, gli inibitori di pompa protonica costituiscono farmaci di prima scelta, e vengono generalmente utilizzati a dosi doppie rispetto a quelle consigliate per l ulcera peptica, con l obiettivo di mantenere la produzione di acido cloridrico entro 1-10 mmol/ora. 15

16 Riportiamo nella seguente Tabella 4 uno schema semplificativo delle indicazioni d uso autorizzate degli inibitori di pompa protonica disponibili in commercio. Tabella 4. Indicazioni d uso autorizzate degli inibitori di pompa protonica IPP Ulcera peptica Esofagite Indicazione d uso Eradicazione Helicobacter pylori FANS MRGE Sindrome Zollinger- Ellison Esomeprazolo si si si si si si Lansoprazolo si si si si si si Omeprazolo si si si si si si Pantoprazolo si si si si (20 mg) si si (40 mg) Rabeprazolo si si si si si 16

17 3. Dati di farmacoutilizzazione: dimensione del problema nella ASL di Caserta Tabella 5. Caratterizzazione del Campione Assistiti Pazienti trattati Femmine % sul tot paz età media ± (DS) Femmine 57 6± (16 6),, 58 2 ± (16 6),, 59 4 ± (16 7),, 60 5 ± (16 4),, 60 8 ± (16 7),, 61 5 ± (16 6),, Maschi 55 4 ± (15 4),, 56 0 ± (15 7),, 56 6 ± (16 0),, 58 1 ± (15 9),, 58 5 ± (16 2),, 59 3 ± (16 0),, Prevalenza d uso / 100 ab Totale Femmine Maschi Incidenza d uso / 100 ab Totale Femmine Maschi Prevalenza ed incidenza d uso di IPP aumentano linearmente durante il periodo di follow-up fino a 13.7(la prevalenza) e 6.9(l incidenza)/100 abitanti nel Prevalenza ed incidenza d uso risultano lievemente maggiori nel sesso femminile che nel 2009 copre il 55.6% del campione totale di utilizzatori. 17

18 Figura 1. Prevalenza d uso di IPP per anno, distribuita per fasce di età Figura 2. Incidenza d uso di IPP per anno, distribuita per fasce di età La prevalenza e l incidenza d uso di IPP aumenta all aumentare dell età e nel corso degli anni. Nel 2009, tra i soggetti di età maggiore ai 74 anni, 19.4 /100 assistiti iniziano un nuovo trattamento con IPP. L aumentato numero di soggetti in trattamento con IPP durante il periodo di follow-up risulta particolarmente significativo dopo i 54 anni di età. 18

19 Tabella 6. Caratteristiche dei pazienti: patologie concomitanti Circa il 50% dei pazienti trattati con IPP è affetto da esofagite da reflusso. Dal 2004 al 2009 si riduce la percentuale di soggetti affetti da ulcera gastrica o duodenale. Un ampia fascia di pazienti risulta affetta da patologie per le quali non vi è un indicazione specifica all uso di IPP. 19

20 Figura 3. Indicazioni d uso distribuita per anno: Frequenza % di pazienti con diagnosi di ulcera, emorragia, esofagite entro 60 gg precedenti la prescrizione di IPP In considerazione delle principali indicazioni all uso di IPP, oltre il 40% dei pazienti utilizza IPP per esofagite/reflusso. Tale indicazione risulta essere la principale motivazione d uso e si mantiene costante durante tutto il periodo di follow-up. Si riduce significativamente ed in maniera lineare l uso di IPP per ulcera. Ciò potrebbe, almeno in parte, essere giustificato da una ridotta incidenza di ulcera in seguito all efficacia del trattamento con IPP. L uso di IPP per emorragie gastrointestinali risulta essere marginale, in conseguenza della bassa incidenza della patologia stessa. 20

21 Tabella 7. Caratteristiche dei pazienti: trattamenti concomitanti Oltre il 55% dei soggetti trattati con IPP nel 2004 ed oltre il 65% nel 2009 assumono FANS o acido acetilsalicilico a dosaggio antiaggregante. L uso concomitante di anticoagulanti è presente in circa il 10% dei pazienti senza significative variazioni durante il periodo di follow-up. L uso di glucocorticoidi aumenta dal 19.0% nel 2004 al 24.3% nel Circa il 15% dei soggetti nel 2004 ed il 9.5% nel 2009 effettua un trattamento con COXIB ed il 6.6% (2004) 8.6% (2009) è trattato con antiaggreganti diversi dall ASA. 21

22 Figura 4. Prescrizioni di IPP ed appropriatezza prescrittiva: distribuzione per tipologia di prescrizione In considerazione delle indicazioni d uso e della rimborsabilità prevista in nota AIFA 1 e 48 è stata valutata l appropriatezza prescrittiva di IPP. Sono state considerate appropriate tutte le prescrizioni effettuate entro i 60 giorni successivi ad una delle indicazioni previste o effettuate per la prevenzione del rischio emorragico nei soggetti trattati con FANS o ASA, secondo nota 1 (prevenzione). Circa il 25% delle prescrizioni di IPP sono state effettuate dopo 60 gg dalla diagnosi, in assenza di fattori di rischio; l 8.4% in assenza di fattori di rischio o patologie per le quali è prevista l indicazione d uso. Il 6.1% in soggetti di età superiore ai 65 anni, in assenza di ulteriori fattori di rischio o terapia concomitante con FANS o ASA. Nell 1.8% - 0.5% e nello 0.5% - 0.2% dei casi la prescrizione di IPP è concomitante all uso di altri antiaggreganti piastrinici o COXIB rispettivamente. Nel 3.3% l uso di IPP è associato al solo uso concomitante di corticosteroidi/anticoagulanti e nel 5.6% all uso di FANS, in assenza di ulteriori fattori di rischio. Sul totale delle prescrizioni di IPP, in considerazione degli elementi considerati, oltre il 50% risulta inappropriata. 22

23 Figura 5. Prescrizioni di IPP ed appropriatezza prescrittiva: distribuzione per anno di FU In relazione ai parametri considerati e alle indicazioni d uso e della rimborsabilità prevista in nota AIFA 1 e 48, le prescrizioni inappropriate rappresentano oltre il 50% delle prescrizioni totali di IPP in tutto il periodo di follow-up. 23

24 Figura 6. Prevalenza d uso per 100 assistiti per anno di follow-up stratificata per molecola Figura 7. Incidenza d uso per 100 assistiti per anno di follow-up stratificata per molecola 24

25 Il lansoprazolo rappresenta il principio attivo utilizzato dal maggior numero di pazienti nel 2009 ed insieme al pantoprazolo incrementa in maniera lineare durante tutto il periodo di follow-up. La prevalenza d uso di esomeprazolo e rabeprazolo incrementa in maniera lineare fino al 2008, per poi decrescere significativamente nel A ciò corrisponde un decremento del numero di nuovi casi in trattamento con entrambe le molecole a partire dal 2006, particolarmente significativo nel corso del L incidenza d uso di omeprazolo, molecola principalmente utilizzata nel 2004, si riduce in maniera lineare dal 2004 al 2007 per poi incrementare in maniera significativa nel corso degli ultimi 2 anni. Altrettanto significativa è l aumentata incidenza d uso del pantoprazolo. Ciò è in parte giustificabile dalla scadenza di brevetto dell omeprazolo, pantoprazolo e lansoprazolo, il cui uso è fortemente incentivato dalle aziende sanitarie, in conseguenza della riduzione dei prezzi. Il numero di nuovi casi in trattamento con lansoprazolo aumenta in maniera significativa dal 2006 al 2007 per decrescere negli ultimi 2 anni a favore di pantoprazolo ed omeprazolo che rappresentano la prima scelta nel corso del

26 Follow-up inibitori di pompa protonica: dati dalla Farmaceutica Territoriale Valutazione economica degli IPP nell ASL CE (periodo: gennaio settembre 2010) spesa lorda degli IPP: ,04 5,4% della spesa totale (= ,33) 39,3 DDD/1000 ab die Figura 8. Consumo DDD x 1000 ab/die distribuito per molecola (gennaio 2009 settembre 2010) Considerando il consumo dei singoli principi attivi espresso come numero di dosi definite giornaliere per 1000 abitanti, (DDD/1000 ab/die) l omeprazolo risulta essere il principio attivo maggiormente utilizzato dal gennaio 2009 con un trend in crescita fino al settembre 2010 da 13 a 18 DDD/1000 ab/die). Pantoprazolo e lansoprazolo con circa 10 DDD/1000 ab/die mantengono un consumo costante per tutto il periodo di riferimento. Significativamente inferiore e costante nel tempo è il consumo di esomeprazolo e rabeprazolo. 26

27 Figura 9. Incidenza d uso 2010: distribuzione per molecola Nel 2010 pantoprazolo ed omeprazolo risultano le molecole principalmente utilizzate per iniziare un trattamento con IPP. Esomeprazolo e principalmente rabeprazolo sconsigliati nei trattamenti naive, coprono comunque una quota marginale 27

28 Figura 10. Nota AIFA 1 (aggiornamento con determinazione AIFA 4-gen-2007) 28

29 Figura 11. Fattore di rischio in pazienti: NOTA 1 e codice A2 (codifa) Follow-up: gennaio settembre 2010 Il trattamento con IPP prescritto in accordo a quanto previsto in nota 1 risulterebbe inappropriato nella maggior parte dei casi. Oltre il 60% delle prescrizioni sarebbe effettuato in assenza di un trattamento concomitante con FANS o ASA. Tale risultato potrebbe comunque essere lievemente sovrastimato per la presenza di prescrizioni in nota 48 identificate in nota 1. Il 39% invece risulta appropriato per la presenza di fattori di rischio concomitanti alla terapia con ASA e/o FANS come previsto dalla nota 1. Il grafico sotto riportato esplica i fattori di rischio concomitanti. 29

30 Figura 12. Fattori di rischio concomitanti all uso di ASA e/o FANS in pazienti con prescrizioni di IPP Il 63% ha età 65 anni, il 24% ha più di un fattore di rischio, il 9% è in terapia concomitante con corticosteroidi, il 2% è in terapia concomitante con anticoagulanti orali e/o eparine, il 2% pur essendo in trattamento con ASA o FANS non presentano terapie concomitanti, si può supporre che abbiano storia di pregressa ulcera ma il dato non è rilevabile dalla farmaceutica territoriale. 30

31 4. Introduzione al problema dell impiego degli inibitori di pompa protonica I farmaci inibitori della pompa protonica sono agenti terapeutici che hanno modificato la storia di alcune patologie. La loro concedibilità da parte del Sistema Sanitario Nazionale (SSN) è regolamentata dalle note ministeriali dell Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) che, tuttavia, non contemplano alcune delle indicazioni registrate Note AIFA per la prescrivibilità in rimborsabilità degli IPP Nota AIFA 1 ed impiego degli IPP nella gastroprotezione Farmaco in Nota 1 Pantoprazolo Omeprazolo Misoprostolo Lansoprazolo Esomeprazolo La prescrizione a carico del SSN dei farmaci inibitori di pompa (IPP) è limitata: alla prevenzione delle complicanze gravi del tratto gastrointestinale superiore nei pazienti: in trattamento cronico con farmaci antinfiammatori non steroidei in terapia antiaggregante con ASA a basse dosi purché sussista una delle seguenti condizioni di rischio: storia di pregresse emorragie digestive o di ulcera peptica non guarita con terapia eradicante concomitante terapia con anticoagulanti o cortisonici età avanzata E noto che i FANS presentano un certo grado di tossicità gastrointestinale, soprattutto, quando utilizzati per terapie croniche. Inoltre, è stato dimostrato che il rischio di insorgenza di gastrotossicità da FANS è più elevato nei primi 30 giorni di trattamento [17]. Pertanto, nei pazienti per i quali si prevedano terapie croniche con FANS, la gastroprotezione con IPP dovrebbe essere attuata sin dall inizio del trattamento con farmaci antinfiammatori non steroidei [18]. Evidenze scientifiche hanno, inoltre, dimostrato che il rischio potenziale di complicanze gastrointestinali da FANS tende ad aumentare linearmente con l età fino a quadruplicarsi dopo gli 80 anni [19]. In tali categorie di pazienti, considerate a maggior rischio di complicanze gravi del tratto gastrointestinale superiore è dunque opportuno associare la terapia con gastroprottettori ad un eventuale trattamento con farmaci 31

32 potenzialmente gastrolesivi. Una valida alternativa ai FANS nei pazienti che necessitano di terapie antinfiammatorie prolungate (come ad esempio i pazienti affetti da artrite reumatoide o osteoartrosi), può essere rappresentata dagli inibitori selettivi delle COX-2, che presentano un profilo di efficacia sovrapponibile a quello dei FANS tradizionali ma con profilo di tossicità gastrointestinale, inferiore. L utilizzo degli inibitori selettivi delle COX-2, esponendo il paziente ad un incremento del rischio trombotico, va comunque attentamente valutato considerando l eventuale presenza di una patologia cardiovascolare di base in accordo con quanto sottolineato dalla FDA e l EMA (Agenzia Europea del Farmaco) [20]. Come chiaramente enunciato nella nota AIFA 1 la gastroprotezione con IPP andrebbe effettuata anche in pazienti in terapia con ASA a dosaggi antiaggreganti, dopo aver stimato il potenziale rischio di complicanze gastrointestinali. Sono considerati fattori prognostici sfavorevoli pregressi sanguinamenti, pregressa ulcera peptica o eventuali trattamenti concomitanti (corticosteroidi, anticoagulanti) [21,22]. Infatti, è opportuno ricordare che l ASA, in prevenzione primaria viene impiegata a dosaggi pari a 100 mg/die. A tale dosaggio l incremento del rischio di ulcera o sanguinamento è molto modesto. Il rischio di gastrolesività da ASA tende ad aumentare con modalità dose dipendente ed approssima quello degli altri FANS qualora si raggiunga un dosaggio > 300 mg pro die [23]. Non vi sono evidenze che in assenza di una anamnesi patologica remota positiva per sanguinamenti del tratto gastrointestinale superiore, la profilassi farmacologia riduca il rischio di lesioni gastrointestinali da ASA a dosaggio antiaggregante. Qualora invece il paziente venga sottoposto ad un doppia antiaggregazione (esempio ASA + Clopidogrel o ASA + anticoaugulante orale), il rischio di emorragie gastrointestinali aumenta notevolmente, per cui la somministrazione di IPP sembra avere un rapporto rischio/beneficio favorevole. L associazione ASA + clopidogrel non è rimborsabile dal SSN, qualora non sussistano per il paziente le condizioni riportate nella nota 1. Non va sottovalutata, inoltre, la ricerca dell Helicobacter pylori nella profilassi secondaria del sanguinamento gastrointestinale da FANS e ASA. L importanza dell infezione da H. pylori nella strategia di prevenzione del sanguinamento gastrico causato dai FANS tradizionali e dall ASA a basso dosaggio è dimostrato da uno studio che ha rilevato come nei pazienti con infezione da H. pylori e una storia di sanguinamento gastrico, l eradicazione dell infezione da H. pylori risulti equivalente all omeprazolo nel prevenire una recidiva del sanguinamento gastrico nei pazienti che assumono ASA a basse dosi. Nei pazienti con storia di sanguinamento gastrico, e che devono continuare una profilassi secondaria con ASA a basse dosi o devono praticare una terapia cronica con FANS, l eradicazione dell infezione probabilmente si pone come strategia profilattica più conveniente della somministrazione di un inibitore di pompa [24]. 32

33 In conclusione si può affermare che : La gastroprotezione con IPP va effettuata in soggetti ad elevato rischio che utilizzano FANS per trattamenti cronici o con ASA a basse dosi a scopo antiaggregante. Sono considerati a rischio elevato: pazienti con storia di pregresse emorragie digestive o ulcera peptica, pazienti in terapia concomitante con cortisonici o anticoagulanti o pazienti di età avanzata (>65 anni). La gastroprotezione farmacologica generalizzata a tutti i pazienti che assumono ASA a scopo antiaggregante non è giustificata in assenza di fattori di rischio come è chiaramente emerso da una metanalisi [25], che ha dimostrato che il rischio emorragico da ASA impiegato come antiaggregante è molto basso. La gastroprotezione nei soggetti trattati a lungo termine con ASA è giustificata, quindi, solo qualora sussistano fattori di rischio quali : pregressa storia di sanguinamenti, terapia concomitante con anticoagulanti o cortisonici o con età avanzata (>65 anni). Non vi sono evidenze cliniche a sostegno della necessità di effettuare una gastroprotezione in pazienti in trattamento con Corticosteroidi, eparine a basso peso molecolare, bifosfonati o sottoposti a trattamenti chemioterapici. 33

34 Nota AIFA 48 ed impiego degli IPP nel paziente con patologie acido-correlate Farmaci prescrivibili in Nota 48 Anti H2: - cimetidina famotidina nizatidina ranitidina - roxatidina, Inibitori di pompa: - esomeprazolo lansoprazolo omeprazolo pantoprazolo - rabeprazolo La prescrizione a carico del SSN è limitata ai seguenti periodi di trattamento ed alle seguenti condizioni: durata di trattamento 4 settimane (occasionalmente 6 settimane): ulcera duodenale o gastrica positive per Helicobacter pylori (Hp); per la prima o le prime due settimane in associazione con farmaci eradicanti l infezione; ulcera duodenale o gastrica Hp-negativa (primo episodio); malattia da reflusso gastroesofageo con o senza esofagite (primo episodio); durata di trattamento prolungata, da rivalutare dopo un anno: sindrome di Zollinger-Ellison; ulcera duodenale o gastrica Hp-negativa recidivante; malattia da reflusso gastroesofageo con o senza esofagite (recidivante). Particolari avvertenze Se la malattia da reflusso gastro-esofageo è associata a infezione da Hp, l eradicazione del batterio può essere indicata se il reflusso è associato a ulcera peptica o a gastrite cronica grave istologicamente documentata o se il controllo dei disturbi richiede trattamento ininterrotto con dosi elevate di inibitori di pompa protonica (es: omeprazolo, dosi pari o superiori a 20 mg/die). Il trattamento eradicante va effettuato solo nei casi di dispepsia associata a presenza di ulcera gastrica o duodenale. La prescrizione dei farmaci antiulcera non è rimborsata dal SSN in caso di dispepsia non ulcerosa e per altre indicazioni autorizzate. 34

35 La presenza di sintomi quali pirosi e rigurgito acido è sufficiente per orientare alla diagnosi di malattia da reflusso gastro-esofageo (in quanto sintomi tipici e specifici di questa malattia) e orientare pertanto la scelta terapeutica in tal senso. La MRGE è una malattia complessa e molto comune, definita dalla presenza di sintomi cronici e/o di danno della mucosa esofagea secondari all abnorme reflusso del contenuto gastrico nell esofago.il bruciore retrosternale ed il rigurgito acido, singolarmente o insieme, prevalentemente dopo il pasto, con frequenza tale da indurre una riduzione della qualità della vita (almeno 1 episodio/settimana) vengono considerati sintomi altamente specifici e pertanto sufficienti per la diagnosi [26-28]. Clinicamente la MRGE è caratterizzata oltre che dalla presenza di sintomi tipici (bruciore retrosternale e rigurgito acido) anche dalla possibile insorgenza di sintomi di origine esofagea (la disfagia, la odinofagia ed il dolore toracico non cardiaco) ed extraesofagea (asma, tosse cronica e laringofaringite). La maggior parte dei pazienti con sintomi da reflusso gastro-esofageo ha un quadro endoscopico negativo (NERD) e solo meno della metà dei pazienti presenta un quadro endoscopico di esofagite erosiva (ERD). La presenza di malattia erosiva (ERD) si basa sulla diagnosi endoscopica di esofagite di vario grado sulla base della classificazione di Los Angeles [29,30]. Le complicanze della MRGE includono: esofago di Barrett, stenosi, emorragie e perforazioni. Nei pazienti di età < ai 45 anni, che manifestano sintomi tipici di MRGE e in assenza di segni e/o sintomi di allarme, non è necessario praticare l esame endoscopico, ma si raccomanda un trattamento empirico con anti H2 o IPP a dose standard (dosaggio pieno) per 4-6 settimane. Nei pazienti che rispondono al trattamento empirico non sono necessari ulteriori approfondimenti diagnostici, mentre nei pazienti non responder vi è l indicazione al consulto specialistico e la EGDS [31] (Tabella 8). Nel soggetto con età > di 45 anni, invece, l EGDS rappresenta il primo approccio clinico-strumentale all insorgenza di sintomi di natura dispeptica, onde porre diagnosi differenziale tra MRGE ed escludere un eventuale patologia neoplastica sottostante. L esito dell esame endoscopico determinerà, quindi, l atteggiamento terapeutico corretto da assumere in relazione alla gravità della patologia di fondo (Tabella 9). La terapia di mantenimento e delle eventuali recidive è schematizzata nella Tabella 10. Per le altre condizioni cliniche (ulcera duodenale o gastrica, Sindrome di Zollinger-Ellison) si seguano le indicazioni riportate in nota

36 Tabella 8. Indicazioni nei pazienti con MRGE di età < ai 45 anni e senza sintomi di allarme. Nel paziente di età < ai 45 anni con rigurgito e/o bruciore retrosternale Non praticare EGDS ma iniziare il trattamento con IPP a dosaggio pieno per 4-6 settimane Nei pazienti responder: continuare con l IPP* fino a completare le 8 settimane di trattamento, quindi ridurre progressivamente il dosaggio fino all interruzione del farmaco. Nei pazienti non responder:consulenza specialistica ed EGDS. *preferire un IPP genericabile 36

37 Tabella 9. Indicazioni nei pazienti con MRGE di età > di 45 anni. Nel paziente di età > ai 45 anni con rigurgito e/o bruciore retrosternale Esofagite di grado A e B (presenza di una o più erosioni alla sommità delle pliche. Trattamento con IPP a dosaggio pieno per 4-6 settimane Eseguire EGDS Esofagite di grado C e D (presenza di una o più erosioni confluenti fra due o più pliche contigue, che interessano meno del 75% o più della circonferenza esofagea) o in quelli con sintomi extraesofagei resistenti al dosaggio standard Trattamento con IPP a dosaggio doppio per 8 settimane Nei pazienti responder: continuare con l IPP* fino a completare le 12 settimane di trattamento; quindi ridurre progressivamente il dosaggio nelle ultime 4 settimane fino all interruzione del farmaco, previa rivalutazione clinica del paziente. Nei pazienti non responder: ricorrere alla consulenza specialistica per eventuale sostituzione dell IPP. * preferire un IPP genericabile 37

38 Tabella 10. Indicazioni di terapia di mantenimento nei pazienti con MRGE Nelle NERD : IPP* on demand (al bisogno per 7-15 giorni in relazione alla severità della recidiva) MRGE lieve: Terapia cronica con IPP*, iniziando con il dosaggio massimo per poi ridurre in 8 settimane la posologia al minimo dosaggio utile al mantenimento della remissione sintomatologica. In caso di recidive è previsto l impiego di dosi standard di antisecretori per periodi limitati (4-6 settimane) oppure delle dosi minime efficaci per periodi protratti in base alla risposta dei pazienti. MRGE severa: Terapia cronica con IPP* a dosaggio pieno. Nei pazienti che hanno una risposta al trattamento iniziale è consigliatala riduzione al 50% della dose di IPP per 2-4 settimane edin caso di continua remissione clinica è possibile sospendere la terapia Nelle forme severe con sintomi atipici o extraesofagei l eventuale riduzione della posologia od interruzione del trattamento andrà rivalutata ogni 6/12 mesi; nelle forme complicate da Barret, la terapia non deve essere mai interrotta. *preferire un IPP genericabile Per tutte le forme di MRGE ricordare sempre che: la terapia con IPP va ridotta gradualmente prima della sospensione per evitare effetti rebound. La terapia può essere ripresa ogni volta che ricompaiono gli stessi sintomi con le stesse modalità. 38