Emanuele Bosi. Università Vita-Salute San Raffaele Anno Accademico

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1 Metabolismo dei carboidrati e Diabete Mellito Emanuele Bosi Corso di Endocrinologia i e Malattie del Ricambio Università Vita-Salute San Raffaele Anno Accademico

2 Metabolismo dei carboidrati: protagonisti e ruoli Pancreas Produce insulina e glucagone Fegato Glucosio nel sangue Muscoli, adipe, cervello Immagazzina o produce glucosio Consumano glucosio

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4 Isola del Pancreas δ cellule α cellule Capillari PP cellule β cellule

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6 Schema di funzione della cellula β SUR Glucose Glut 2 Pancreatic β-cell Potassium channel K + Glucose GK Calcium channel ATP Pyruvate TCA [Ca 2+ ] i ATP camp AC + + GLP-1 GIP Triggering Amplifying GK = glucokinase; SUR = sulfonylurea receptor. Hinke SA et al. J Physiol. 2004;558: Henquin JC. Diabetes. 2000;49: Henquin JC. Diabetes. 2004;53:S48 S58. Insulin

7 Mechanism of Action of GLP-1 Membrane Depolarization Insulin Granules Insulin Release Glucose Glucose Ca ++ Flux Voltage-Dep Ca ++ Channel (Opening) ATP / ADP Epac PKA camp R GLP-1 LC Fatty Acyl-CoA A (Cytosol) β-cell Plasma Membrane SUR1 K ATP Channel (Closure)

8 Mechanism of insulin secretion by pancreatic β cells

9 In condizioni di digiuno Altri ormoni: glucagone adrenalina cortisolo Pancreas Produce poca insulina Produce glucosio Fegato Glucosio nel sangue costante Consuma glucosio Cervello

10 In condizioni post-prandiali Pancreas Produce più insulina Immagazzina glucosio Fegato Glucosio nel sangue costante Consumano glucosio Muscoli, adipe

11 Insulina e Glicemia in Non-Diabetici Profilo Fisiologico i i Insulina (μu/ml) Glucosio (mg/dl) Insulina Basale A.M. P.M. Ora Glucosio Basale

12 Insulin clearance PANCREAS LIVER PROINSULIN INSULIN 100% 50% Removal 50% INSULIN 50% C-PEPTIDE 100% Plasma removal Plasma removal

13 The insulin signaltransduction system

14 Insulin Action Liver Glycogen Synthesis Gluconeogenesis Glycogenolysis l Fatty Acid Synthesis Ketogenesis Decreased Glucose Production

15 Insulin Action Muscle Amino Acid Uptake Protein Catabolism Amino Acid Output t Glucose Uptake Glycogen Synthesis Increased Protein Synthesis

16 Insulin Action Lipolysis Fat FFA Uptake Glycerol Uptake Triglyceride Synthesis Glucose Uptake

17 Che cosa è il diabete?

18 Diabete mellito: definizione i i Gruppo di malattie metaboliche caratterizzate da iperglicemia secondaria ad un deficit della secrezione o della azione dell insulina, o di entrambe

19 In condizioni di diabete Pancreas Rilascia il glucosio immagazzinato Fegato Non produce più insulina, o quella prodotta non funziona bene Glucosio nel sangue aumenta Non riescono a consumare glucosio Muscoli, adipe

20 Come si diagnostica il diabete?

21 La diagnosi di diabete Glicemia: a digiuno: concentrazione dello zucchero nel sangue, mg/dl <100 normale alterata (IFG) >126 diabete 2 ore dopo carico orale di glucosio (75 g): <140 normale alterata (IGT) >200 diabete IFG= impaired fasting glucose; IGT= impaired glucose tolerance

22 Classificazione delle alterazioni del metabolismo del glucosio a digiu uno Gli icemia (mm) IFG IFG + IGT Normalità IGT Diabete Glicemia i 2 ore dopo carico orale (mm) (mg/dl)

23 Come si classifica il diabete?

24 Diabete mellito: classificazione ADA e OMS Diabete di tipo 1 (insulino-dipendente) autoimmune idiopatico Diabete di tipo 2 (non insulino-dipendente) Diabete gestazionale Diabete conseguente a: alterazioni genetiche della funzione delle beta cellule alterazioni genetiche dell azione insulinica ed insulino resistenza patologie del pancreas esocrino (es. pancreatite, tumori) patologie endocrine (es. acromegalia, malattia di Cushing) tossicità da sostanze chimiche o farmaci (es. tiazidici, glucocorticoidi) infezioni (es. rosolia congenita) rare sindromi genetiche

25 Quali sono i test di utilità diagnostica nel diabete?

26 Tests diagnostici nel diabete mellito Per la diagnosi di diabete Glicemia: i a digiunoi a caso (random) dopo OGTT (75g glucosio p.o.) Diagnosi di diabete autoimmune (tipo 1 o LADA) Autoanticorpi: ICA anti-gad anti-ia-2 anti-insulina insulina (IAA)

27 Tests diagnostici nel diabete mellito Per il monitoraggio clinico e terapeutico Glicemia estemporanea su sangue capillare Emoglobina glicata (HbA1c) Glicosuria e chetonuria Per lo screening ed il monitoraggio delle complicanze Microalbuminuria Esame del fondo dell occhio/fluoroangiografia retinica

28 Gli Strumenti Tradizionali Il Monitoraggio Glicemico

29 Gli Strumenti Tradizionali Il Monitoraggio Glicemico

30 Gli Strumenti Tradizionali Il Monitoraggio Glicemico

31 Gli Strumenti Tradizionali Il Monitoraggio Glicemico

32 Gli Strumenti Tradizionali Il Monitoraggio Glicemico

33 Tests diagnostici nel diabete mellito Per scopi di ricerca o ulteriori approfondimenti Secrezione residua: C-peptide p a digiuno e dopo glucagone o sustacal Anticorpi anti-insulina: indotti dal trattamento, causa di instabilità glico-metabolica Genetica del tipo 1: HLA-DR DR, DQ Genetica altre forme di diabete: MODY (glucochinasi, HNF-1α), neonatale (Kir6.2, SUR), mitocondriale (mutazione 3443A>G) Carico di glucosio e.v. (IVGTT) Insulino sensibilità/resistenza: clamp, HOMA Insulino resistenza grave: anticorpi anti-recettore insulinico, mutazioni gene recettore insulinico

34 Principi generali di fisiopatologia e clinica del diabete (I) L elemento fisiopatologico distintivo del diabete è l elevazione e e della glicemia, da cui originano le complicanze croniche della malattia, a propria volta causa delle elevate morbidità e mortalità della malattia Obiettivo primo della terapia del diabete è pertanto la normalizzazione della glicemia per ridurre fino ad azzerare il rischio delle complicanze

35 Iperglicemia nel diabete Iperglicemia Iperglicemia a digiuno Iperglicemia postprandiale HbA 1 c

36 A1C HbA1c and Blood Glucose (Self-Monitoring i of Blood Glucose) 4% 60 5% 90 6% 120 7% 150 8% 180 9% % % % 300 Mean Blood Glucose (mg/dl) 13% 330

37 Current Treatment Goals for Glycemic Control: Towards Reducing Risk of Complications ADA ACE IDF HbA 1c < 7.0%* 6.5% < 6.5%* Preprandial capillary plasma glucose mg/dl <110 mg/dl <110 mg/dl ( mmol/l) (< 6.0 mmol/l) (< 6.0 mmol/l) Peak postprandial < 180 mg/dl < 140 mg/dl < 145 mg/dl capillary plasma glucose (< 10.0 mmol/l) (< 7.7 mmol/l) (< 8.0 mmol/l) ADA = American Diabetes Association; ACE = American College of Endocrinology; IDF = International Diabetes Federation *Referenced to a non-diabetic range of 4.0% 6.0% using a DCCT-based assay; Upper limit of normal = 6.0% Measurements should be made 1 2 hours after the beginning of the meal Adapted from American Diabetes Association. Diabetes Care. 2005;28(supp 1):S4-S36. International Diabetes Federation. Global Guideline for Type 2 Diabetes. Brussels: International Diabetes Federation, American Association of Clinical Endocrinologists and the American College of Endocrinology. Endocrine Practice. 2002;8(suppl 1): 5-11.

38 In Diabetes, Tissue Damage in Many Organ Systems Leads to Serious Long-Term Complications Eyes (retinopathy, glaucoma, cataracts) Kidneys (nephropathy, ESRD) Brain and Cerebral Circulation (stroke, TIA) Heart and Coronary Circulation (angina, MI, CHF) Peripheral Nervous System (peripheral neuropathy) Peripheral Vascular Tree (peripheral vascular disease, gangrene, amputation) CHF = Congestive Heart Failure; ESRD = End-Stage Renal Disease; MI = Myocardial Infarction; TIA = Transient Ischemic Attack Adapted from Accessed August 15, 2005

39 Livelli di HbA1c e rischio relativo di complicanze microvascolari nel diabete di tipo 1: i risultati dello studio DCCT 20 retinopatia relativo nefropatia neuropatia microalbuminuria Rischio HbA1c (%) DCCT, Diabetes Control and Complications Trial. 1. Tratto e modificato da Skyler JS. Endocrinol Metab Clin North Am. 1996;25: DCCT. N Engl J Med. 1993;329: DCCT. Diabetes ;44:

40 Tight Glucose Control Reduces Long-Term CV Risk in type 1 DM (DCCT/EDIC Study) Intensive vs. Conventional Treatment* 0 Aggregate CV events Nonfatal MI, stroke, and CV death Relative Risk Reduc ction (%) % P = % P = N = 1375 patients with T1DM treated for average of 6.5 yr; mean age at analysis, 45 yr DCCT = Diabetes Control and Complications Trial; EDIC = Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications; CV = Cardiovascular; MI = Myocardial Infarction *Intensive treatment group ( 3 insulin injections/day or insulin pump, frequent blood glucose testing, and HbA 1c 6%) vs conventional treatment group (1 2 insulin injections/day and daily urine/blood glucose testing); Subanalysis of most severe outcomes Adapted from Nathan DM. Effects of intensive diabetes management on cardiovascular events in DCCT/EPIC. Late breaking clinical trials. American Diabetes Association 65th Annual Scientific Sessions 2005.

41 Aggressive Glycemic Control in Type 2 Diabetes Reduces Risk of Complications Risk Reduction With 1% Decline in Updated HbA 1c 0 P <.0001 P =.035 P =.021 P <.0001 P < % 12% 16% 19% 21% 15 37% 43% Micro-vascular disease PVD* MI Stroke Heart failure Cataract extraction Death related to diabetes PVD = Peripheral Vascular Disease; MI = Myocardial Infarction *UKPDS 35: Prospective observational analysis of UKPDS patients (n = 4585, incidence analysis; n = 3642, relative risk analysis). Median 10.0 years of follow up. Adapted from Stratton IM, et al. BMJ. 2000;321:

42 The Personal Cost of Complications Up to 50% of those with diabetes have already developed at least 1 complication when diagnosed Risk of death due to heart disease increased 2-3 times in men with Type 2 diabetes 75-80% of people with diabetes die of cardiovascular disease In several EU countries, diabetes is the cause of death which h has shown the greatest increase over the past 20yrs Globally, diabetes is the fourth leading cause of death by disease 2 1 FEND/IDF-Europe, Diabetes The Policy Puzzle: Towards Benchmarking in the EU 25, International Diabetes Federation website, 1 Sept. 06:

43 Principi generali di fisiopatologia e clinica del diabete (II) Sia il diabete di tipo 1, sia il diabete di tipo 2 sono malattie croniche progressivamente ingravescenti per le quali non esiste al momento possibilità di guarigione Tuttavia, diabete di tipo 1 e tipo 2 possono, e DEVONO essere trattati al meglio per prevenire le complicanze croniche Le terapie future dovranno essere in grado di opporsi alla storia naturale diabete attraverso la prevenzione della malattia clinica o il recupero della funzione beta cellulare quando questa è già stata compromessa

44 Storia naturale del diabete di tipo 1 e possibilità di intervento t Prevenire autoimmunità Proteggere la funzione delle cellule β Ricostituire le cellule β 100% Massa β cellule (1-1.5x10 6 isole) 10% Suscettibilità genetica Autoimmunità β-cellulare Diabete clinico Prevenzione Prevenzione Prevenzione primaria secondaria terziaria - Trapianto di Pancreas/isole - Pancreas artificiale - Terapia genica - Cellule staminali - Proliferazione β cellule 0% Rimozione fattori eziologici Inibizione autoimmunità Terapia insulinica Cura

45 Storia Naturale del Diabete di Tipo 2 Prevention Frank Diabetes Insulin Resistance Hepatic Glucose Production Prediabetes Metabolic syndrome Endogenous Insulin Postprandial Blood Glucose Fasting Blood Glucose Time IGT, IFG Macrovascular Complications Years to Decades Microvascular Complications Typical Diagnosis of Diabetes

46 Storia naturale del diabete di tipo 1 e possibilità di intervento t Prevenire autoimmunità Proteggere la funzione delle cellule β Ricostituire le cellule β 100% Massa β cellule (1-1.5x10 6 isole) 10% Prevenzione Prevenzione Prevenzione primaria secondaria terziaria - Trapianto di Pancreas/isole - Pancreas artificiale - Terapia genica - Cellule staminali - Proliferazione β cellule 0% Rimozione fattori eziologici Inibizione autoimmunità Terapia insulinica Cura