ARCACAMPANIA. L insula. pancreatica. F. Gregorio - CAD Fabriano 2006

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1 L insula pancreatica

2 Istologia e Immunoistochimica per insulina di un insula normale l 80% delle cellule sono β-cellule e contengono insulina β-cellula Stimolazione del rilascio di insulina: il glucosio GLUT 2 Glucosio Glucosio 6P ATP 64 kda 140 kda K + Ca 2+ secrezione insulinica

3 Trasduzione del segnale insulinico Insulina GLUT 4 IR TK IR α α β TF PI-3K IRS-1 GRB- 2 Azioni Biologiche

4 Pro-insulina, C-peptideC e Insulina b - chain a - chain NH - 2 Insulina: struttura primaria - COOH Cys Receptor interaction Owens D., 2000 Invariant residues

5 La sintesi della prepre-proinsulina con rapido clivaggio del peptide starter starter e formazione della proinsulina AN La β-cellula con il suo abbondante reticolo endoplasmatico rugoso IA Sintesi dell insulina MP AR CA CA Deposito dell insulina nei granuli secretori La proinsulina viene trasferita nell nell apparato del Golgi dove il CC-peptide viene staccato L insulina viene cristallizzata e vengono formati i granuli secretori

6 Legame insulina-recettore e attivazione dei GLUT4 Termine del segnale insulinico e internalizzazione del complesso ormone-recettore recettore

7 Insulin Metabolism PANCREAS LIVER Proinsulin Plasma Insulin 100% 50% Liver Removal Liver Plasma C-peptideC 100% Plasma Removal Liver Insulin Action Glycogen Synthesis Gluconeogenesis Glycogenolysis Fatty Acid Synthesis 50% Insulin Plasma Removal Ketogenesis Decreased Glucose Production

8 Muscle Insulin Action Muscle Fat Amino Acid Uptake Protein Catabolism Amino Acid Output Glucose Uptake Glycogen Synthesis Fat Insulin Action Lipolysis FFA Uptake Glycerol Uptake Triglyceride Synthesis Glucose Uptake Increased Protein Synthesis

9 Le 5 fasi dell Omeostasi Glicemica Pasto Glicidico Periodo Post-Prandiale Prandiale INTESTINO CERVELLO MUSCOLO TESSUTO ADIPOSO

10 Periodo Post-Assorbitivo CERVELLO MUSCOLO TESSUTO ADIPOSO Insulina: effetti differenti su cellule differenti

11 Insulina e IGF-1: affinità per i recettori Le Roith D. N Engl J Med. 336: 633, Normalità IGT Criteri per la diagnosi di Diabete proposti dal National Diabetes Data Group (1979) e accettati dalla OMS (1985) Diabete Digiuno < > 140 Dopo OGTT (75 g) 90 min < 200 > 200 > min < > for epidemiological or population screening the 2 hs value may be used alone since true fasting cannot be assured

12 Nuovi criteri per la diagnosi di Diabete proposti dalla American Diabetes Association (1997) e accettati dalla WHO (1998) Normalità IFG Diabete Digiuno < > 126 Sintomi di diabete con rilievo casuale di glicemia > 200 mg/dl. Dopo OGTT OGTT (75g di glucosio in 300ml di acqua da ingerire in min) al 120 min Normalità IGT... diagnosis... For should epidemiological not be basedstudies, on a single the glucose fasting criteria determination.ideally only therefore both the were 2-h recommended and the fasting value should be used (Diabetes (From Care WHO. 20, 1183; WHO report Diabet WHO/NCD Med 15, 99, 539; 2; 1999) ) Diabete < > 200 OGTT: : indicazioni Familiarità diabetica di 1 1 grado (genitori, figli, fratelli) Sovrappeso >20% rispetto al peso ideale Appartenenza a gruppi razziali ad alto rischio Riscontro di glicosuria normoglicemica Figli con peso alla nascita > 4 Kg (macrosomia( macrosomia) Pregresso diabete gestazionale (GDM) Precedente diagnosi di IFG o IGT Ipertensione arteriosa (>140/90 mmhg) Dislipidemia (C-HDL < 35 e/o TG > 250 mg/dl)

13 OGTT: : controindicazioni Glicemia a digiuno > 126 mg/dl Presenza di diabete noto Presenza di malattie intercorrenti in atto Ospedalizzazione o inattività in atto Contemporaneo uso di farmaci iperglicemizzanti OGTT: : modalità di esecuzione Da almeno una settimana: - Dieta equilibrata con almeno 150 g/die di CHO - Normale attività fisica - Interruzione farmaci diabetogeni - Non malattie intercorrenti Eseguire, al mattino in soggetti a riposo, seduti o distesi, a digiuno da almeno 10 h ma non più di 16 ore, senza fumare Prelievi venosi a 0 e 120 minuti

14 OGTT: : dosi e tempi Bambini Dose 1,75 g/kg (fino a max. 75 g) Tempi (min) mg/dl Adulti Gravide USA 2000: 14,2 M 2010: 17,5 M Aumento: 23% 75 g 100 g 50 g (Glucose challange test) mg/dl mg/dl 1h dopo EUROPA 2000: 26,5 M 2010: 32,9 M Aumento: 24% 140 mg/dl identifica 80% 130 mg/dl identifica 90% Amos et al. 1997; King H et al Non-insulin dependent diabetes mellitus: the gathering storm O Rahilly S. B.M.J. 314, , 959, AMERICA LATINA 2000: 15,6 M 2010: 22,5 M Aumento: 44% AFRICA 2000: 9.4 M 2010: 14,1 M Aumento: 50% 2000: 151 milioni 2010: 221 milioni 2025: 300 milioni ASIA 2000: 84,5 M 2010: 132,3 M Aumento: 57% OCEANIA 2000: 1,0 M 2010: 1,3 M Aumento 33%

15 45 Prevalenza di diabete in 13 coorti europee DECODE Study Group 26, 61; Maschi 40 Femmine % < >80 : Diabete Noto : Diabete Fasting < >80 : Diabete Fasting + Post Load : Diabete Post Load Prevalenza del diabete noto per fasce d etd età nella Zona Territoriale di Fabriano Maschi Popolazione residente al 30/06/2000: 44'864 di cui Diabetici: 2'290 Prevalenza totale osservata: 5.1% (IC95%=4.9%-5.3%) Femmine 0 < Classi di età (anni)

16 Percentuale di anziani sul totale della popolazione con diabete negli studi italiani Diabetici anziani (%) Palombino R (>70 a.) Prevalenza Bruno G (>70 a.) Garancini MP (>70 a) Vaccaro O (>65 a) DiCianni G (>75 a) Fumelli P (>65 a) Fabietti PG (>70 a) Gregorio F 1996 (>70 a) Studio DAI 2001 (>70 a) 0 Prevalenza del diabete noto e di quello non diagnosticato Classi di età Non diagnosticato Noto Harris MI et al. Diabetes Care 4, 642; 1993.

17 Diabete non diagnosticato e mortalità Mortalità (%) Harris MI et al. Diabetes Care 4; 642; Deaths (number number) 5 0 Non diabetici Diabete noto Diabete non diagnosticato Diabetes confirmed as a greater mortality risk than breast cancer (BC) BC underlying cause BC any cause Diabetes Mellitus > 65 Age group Pracrtical Diabetes International 12; 190, 1995

18 80 Stima della durata media fra insorgenza della retinopatia diabetica e diagnosi della malattia Diagnosi clinica (Secondo WHO 1985) Prevalenza di Retinopatia Harris MI et al. Diabetes Care 4, 642; , Anni intercorsi fra diagnosi di DM e insorgenza di Retinopatia Classificazione Eziologica Diabete Tipo 1: (da distruzione della β-cellula con deficit insulinico assoluto) Diabete Tipo 2: (da insulino resistenza con deficit relativo di secrezione o da prevalente deficit di secrezione insulinica) Altri tipi di Diabete : a) difetti genetici della β-cellula b) difetti genetici dell azione insulinica c) malattie del pancreas esocrino d) endocrinopatie e) farmaci f) infezioni g) da forme rare di malattie immunitarie h) da malattie genetiche associate al diabete Diabete Gestazionale

19 Caratteristiche cliniche differenziali fra Tipo 1 e Tipo 2 Livelli di insulina Sintomatologia Chetosi Peso Età d esordio (anni) Comparsa delle complicanze croniche Prevalenza Familiarità Sistema HLA Autoimmunità Terapia TIPO 1 TIPO 2 Assenti o ridotti Importante Presente Magro < 35 Anni dopo l esordiol 0,6% Modesta Correlato Presente Insulina Normali o aumentati Spesso assente Assente Obesità o sovrappeso > 35 Spesso presenti alla diagnosi 3-7% Importante Non correlato Assente Dieta, ipoglicemizzanti orali, talora insulina Diabete Mellito tipo LADA o NIRAD Rappresenta il 7-10% 7 delle forme di diabete dell adulto Età di esordio in genere dopo i 35 anni Quadro d esordio d lento Peso normale o ridotto (Latent Autimmune Diabetes in Adults o Non Insulin Requiring Autoimmune Diabetes) Insulino-dipendenza non all esordio ma a sviluppo graduale Frequente presenza di autoanticorpi anti-gad

20 Il Diabete di tipo I prima indicato come insulinodipendente (IDDM) giovanile magro chetoacidosico Soggetti con anticorpi anti-insula insula fissanti il complemento (CF( CF-ICA) ) e anti-gad Diabete tipo 1: principali fattori di rischio Gemelli monozigoti di diabetici insulino-dipendenti Fratelli di diabetici insulino-dipendenti (specie con identico aplotipo HLA) Figli di genitori diabetici insulino-dipendenti

21 AN IA Istologia e Immunoistochimica per insulina di un insula normale l 80% delle cellule sono β-cellule e contengono insulina MP AR CA CA Immunoistochimica per insulina di un insula di paziente con diabete tipo I Sono rimaste ben poche β-cellule

22 Autoimmunità in insula di paziente con diabete tipo I Evidente l imfiltrato l linfo-monocitario Immunoistochimica per Ab anti-insula insula (ICA) Il Major Histocompatibility Complex (MHC( MHC) che codifica l Human Leucocyte Associated Antigens (HLA( HLA) Il sistema HLA è posto sul braccio corto del cromosoma 6 Gli antigeni di Classe I (A B C) sono coinvolti nelle reazioni di rigetto e sono espressi da tutte le cellule Gli antigeni di Classe II sono coinvolti nella risposta immunitaria e sono espressi solo dalle cellule immunocompetenti

23 Sistema HLA DR e normale risposta immunitaria Presentazione dell antigene e attivazione della normale risposta immunitaria Risposta immunitaria verso cellule infette che esprimono l antigenel associato a molecole HLA di Classe I Anomala espressione del sistema HLA DR e anormale risposta immunitaria contro la β-cellula Oltre il 90% dei Diabetici tipo 1 presentano l aplotipo l DR3 e DR4 Anormale espressione Attivazione di una risposta dell antigene HLA-DR auto-immunitaria verso la β-cellula sulla β-cellula che presenta i suoi propri antigeni al sistema immunitario

24 Diabete Mellito Tipo 1: incidenza su soggetti sotto i 14 anni Grecia Italia Francia Spagna Malta Sardegna G. Bruno et al. Epidemiologia del diabete mellito insulino-dipendente in Italia. In: Il diabete in Italia,Ed. Kurtis, 1996 Il Diabete di tipo II prima indicato come non-insulinodipendente (NIDDM) dell adulto sovrappeso non chetoacidosico

25 Diabete tipo 2: principali fattori di rischio Anamnesi familiare positiva (genitori, fratelli) Sovrappeso e obesità (BMI > 25) Razza/etnicit etnicità (indiani Pima,, afro-americani) americani) Età > 45 anni Precedente diagnosi di IFG o IGT Pregresso GDM o parto macrosomico Ipertensione arteriosa ( > 140/90 mmhg) HDL <35 mg/dl e/o TG >250 mg/dl Diabete Tipo 2 Dislipidemia Alla base del Diabete c è l Insulino-Resistenza I.G.T. Ipertensione Diminuita attività fibrinolitica Insulino Resistenza Sindrome Metabolica Obesità centrale Microalbuminuria Iperuricemia Aterosclerosi

26 Sovrappeso Evoluzione in stadi del Diabete di tipo 2 Insulinoresistenza Fattori genetico- costituzionali Iperinsulinemia Weier B. et al. J. Clin.Invest. 104; 789, Ridotta tolleranza glicemica Deficit insulinico iniziale Diabete iniziale Rivista di Biochimica del 1942 Esaurimento della β-cellula Diabete avanzato

27 Nel Diabete di tipo 2 esistono due difetti fondamentali: Un difetto di produzione insulinica che è insieme - deficit quantitativo (assoluto e relativo) - deficit qualitativo Una resistenza all azione azione insulinica da parte dei tessuti periferici sensibili all ormone: insulino-resistenza Anomalie metaboliche presenti nel diabete tipo 2 Deficit Insulinico (15.9%) Nessuna anomalia (1.5%) Entrambe le anomalie (54%) Insulino-Resistenza (28.7%) Haffner et al. Circulation 101: 975, 2000.

28 Cosa significa Deficit Insulinico quantitativo e qualitativo? 250 Glicemia (mg/dl) Insulinemi a (µu/ml) PASTO minuti minuti Diabete di tipo 2 Non diabete Islet insulin in db/db mice compared to lean mice Insulin content of islet cell in healthy lean mouse Insulin content of islet cell in obese diabetic mouse Lister CA, et al. Diabetologia 1998; 41 (Suppl. 1):A169.

29 Deficit della fase precoce della secrezione insulinica nel diabete Tipo 2 secrezione insulinica (pmol/min) Polonsky et al. N Engl J Med 1988 M ax Effetto Biologico (% ) colazione pranzo cena NON DIABETICI DIABETICI TIPO ore Cosa significa Insulino-Resistenza Resistenza? Normale 0 0 0, Concentrazione di Insulina (ng/ml) IR moderata IR grave

30 Il legame insulina-recettore determina l attivazione dei GLUT4 e il conseguente ingresso del glucosio Insulino-resistenza 1 : il muscolo Il legame insulina-recettore e l attivazione l dei GLUT4 si verificano con difficoltà: il glucosio non entra, la glicemia sale.

31 Insulino-resistenza 2 : il fegato Il legame insulina-recettore e l inibizione l della gluconeogenesi si verificano con difficoltà: il glucosio viene prodotto in eccesso dal fegato, la glicemia sale le. Deficit Insulinico e Insulino-Resistenza come cause di Iperglicemia Deficit Insulinico Utilizzazione Glucosio Iperglicemia Insulino-Resistenza Utilizzazione Glucosio Produzione Glucosio

32 La Gluco-Tossicit Tossicità Retinopatia Nefropatia Deficit β-cellulare Insulino-Resistenza Epatica e Muscolare Neuropatia Patologie Cardiovascolari Legge di Frank-Starling per la B-cellula DeFronzo R. et al

33 Legge di Frank-Starling per la B-cellula Risposta insulinemica (µu/ml) DeFronzo R. et al Deficit Insulinico Livelli basali di glicemia (mg/dl) Insulino- Resistenza Deficit Insulinico e Insulino-Resistenza Produzione come cause di Glucosio aumento di Acidi Grassi Liberi (FFA( FFA) Utilizzazione Glucosio Produzione FFA Aumento FFA Produzione VLDL Utilizzazione Glucosio Clearance Trigliceridi

34 Insulina FFA Insulino-Resistenza Deficit Insulinico e Insulino-Resistenza TG come Apo B cause della Dislipidemia VLDL nel Diabete di tipo 2 CE VLDL CETP LDL CE CETP (cholesteryl ester transfer protein) TG TG (lipoprotein lipasi o lipasi epatica) HDL SD- LDL Ipoglicemia Chetoacidosi Iperosmolarità Acidosi lattica (lipasi epatica) Apo A-1A Diabete Mellito: complicanze acute

35 Diabete Mellito: complicanze croniche Microangiopatia Retinopatia: cecità Nefropatia Neuropatia: Nefropatia: insufficienza renale, dialisi Neuropatia: piede, disfunzione erettile Macroangiopatia Coronarica Cerebral: ictus Periferic Coronarica: infarto del miocardio Periferic: vasculopatia,, DE, piede Come l iperglicemia l induce danno d organod Glicazione delle proteine tissutali con formazione di AGE Attivazione della via dei polioli ed accumulo di sorbitolo Stress ossidativo Ipossia tissutale Attivazione dei fattori di crescita

36 % dei Decessi La CHD: : prima causa di morte nel Diabetico Cardiopatia ischemica Altre cardiopatie Scompenso glicemico Cancro Stroke Infezioni Altre Geiss LS et al. In: Diabetes in America. 2 nd ed. 1995

37 Incidenza a 7 anni di eventi cardiovascolari (%) Il Diabete come Equivalente Cardiovascolare Haffner SM, et al. N Engl J Med 339: 229; (The East West Study) Non diabetici Diabetici -MI +MI -MI +MI Infarto del miocardio -MI +MI -MI Stroke - MI = No precedente infarto del miocardio + MI = SìS precedente infarto del miocardio +MI -MI +MI -MI +MI Mortalità cardiovascolare Il Diabete come Equivalente Cardiovascolare Diabetes/CVD + Diabetes/CVD - No Diabetes/CVD + No Diabetes/CVD - (The OASIS Study) Malmberg K et al. Circulation 102; 1014, 2000.

38 Coronary Artery Disease Nel Non-Diabetico le lesioni coronariche sono prossimali e singole Nel Diabetico le lesioni coronariche sono distali e multiple A. Broughton. Coronary angiograms. Cardiology 2003

39 con/senza precedente MI con/senza precedente CHD Mortalità per CHD UKPDS: main randomization Overweigh 342 Metformin Conventional Policy 1138 (30%) Aim: FPG <270 mg/dl Eligible 4209 Overweight and Non-Overweight 3867 Diet after hyperglycemia occurred 702 Recruited month dietary run-in Intensive Policy 2729 (70%) Aim: FPG <108 mg/dl Sulfonylurea 1573 Insulin 1156 Sulfonylurea Insulin Metformin Chlorpropamide Glibenclamide Glipizide (Overweight) UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 352: 837; 1998.

40 UKPDS MAIN STUDY: effect of Treatment on HbA1c Cross-sectional, sectional, median values (7.0% vs. 7.9%) 9 Conventional (10-y y cohort) Median HbA 1c (%) Time From Randomization (y) UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 352: 837; Diabetes-related Mortality 7% ADA goal 6.2% upper limit of normal range UKPDS MAIN STUDY: Risk-Reduction Reduction of various endpoints Microvascular Retinopathy Albuminuria Myocardial Infarction 10% 16% Intensive (10-y y cohort) Conventional (all patients) Intensive (all patients) Risk Reduction (%) P=0.052 P=0.34 UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 352: 837; 1998.

41 Patogenesi delle Complicanze C Vascolari nel Diabete di tipo 2 FASE POST-PRANDIALE FASE POST-ASSORBITIVA Spike e/o Variabilità Tossicità acuta Alterazioni macro-angiopatiche angiopatiche IPERGLICEMIA Esposizione continua DECODE: correlazione tra glicemia a digiuno, glicemia a 2 ore e mortalità Mortalità cumulativa (%) % 12% 15% 16% glicemia a digiuno: <109 <126 < glicemia a 2 ore: < (mg/dl) Normale Non DM/IGT Non DM/DM Diabete DECODE Study Group. Lancet 354: 617; 1999.

42 Mortalità in una popolazione di soggetti in funzione della glicemia a digiuno e della glicemia post-prandiale prandiale a 2 ore Rischio relativo 2,5 2 1,5 1 DECODE Study Group. Lancet 354: 617; < >140 Glicemia a digiuno <140 > Glicemia Glicemia post-prandialeprandiale Fattori di rischio macrovascolare e stress ossidativo in fase post-prandiale prandiale - soggetto non diabetico Endotelio Stress Ossidativo Ceriello A. Diabetes Metab. Res. Rev. 16: 125; 2000.

43 Fattori di rischio macrovascolare e stress ossidativo in fase post-prandiale prandiale - paziente con diabete di tipo 2 IPERGLICEMIA Endotelio Ceriello A. Diabetes Metab. Res. Rev. 16: 125; Stress Ossidativo Consensus Document Muggeo M, Bolli G. et al. Diab. Nutr. Metab. 13, 182; 2000

44 Consensus Document Glucose parameters to monitor La terapia dovrebbe mirare non solo a raggiungere e mantenere soddisfacenti livelli di glicemia a digiuno ( mg/dl) e di emoglobina glicata (< 7%, se possibile < 6.5%), ma anche a conseguire variazioni limitate delle glicemie postprandiali (< 160mg/dl) Muggeo M, Bolli G. et al. Diab. Nutr. Metab. 13, 182; 2000 e ad evitare le ipoglicemie.

45 Prevalenza della microangiopatia rispetto alle altre complicanze in Italia 22,5% Cardiopatia Garancini MP Il Diabete 233, 1999 Iperglicemia Fattori di crescita 11% Cerebrovascolari 3,5% Piede Genetica MICROANGIOPATIA 25% Nefropatia Microangiopatia Diabetica: patogenesi 28% Retinopatia Fattori ambientali Ipertensione Alterazioni emoreologiche

46 Fattori di rischio per RD: il Compenso Glicemico INCIDENZA RETINOPATIA PROGRESSIONE RETINOPATIA INCIDENZA PROLIFERANTE Diabetici con Retinopatia (%) Wisconsin Epidemiologic Study on Diadetic Retinopathy Quartili di HbA1c Evitare una riduzione troppo rapida della glicemia! UN MIGLIORAMENTO TROPPO RAPIDO DEL CONTROLLO GLICEMICO PUÒ DETERMINARE UN PEGGIORAMENTO DELLA RETINOPATIA. IN QUESTI CASI PUO ACCADERE CHE UNA RETINOPATIA PRE-PROLIFERANTE PROLIFERANTE POSSA EVOLVERE IN TEMPI RAPIDI VERSO UNA FORMA PROLIFERANTE.

47 Miglioramento del controllo glicemico e riduzione delle complicanze DCCT Kumamoto UKPDS HbA1c 9 7.2% Retinopathy 63% Nephropathy 54% Neuropathy 60% Cardiovascular 41% disease DCCT Research Group. N Engl J Med. 329:977; Ohkubo Y, et al. Diabetes Res Clin Pract. 28:103; UKPDS 33: Lancet 352: 837; Adjusted incidences per 1000 persons year (%) 9 7% 69% 70% Improved - 8 7% 17-21% 24-33% - 16% Incidence Rate for Complications in UKPDS: Expressed for white men aged years at diagnosis and with mean duration of diabetes of 10 yearsy Any diabetes related endpoint 20 0 HbA1c, Myocardial Infarction and Microvascular end-points Updated mean HbA1c (%) Myocardial infarction Microvascular end points Updated mean HbA1c (%) Non esiste un valore soglia di iperglicemia predittivo di rischio: c è una relazione lineare continua tra HbA1c e rischio microvascolare. Stratton IM, et al. UKPDS 35. BMJ 32, 405; 2000.

48 UKPDS MAIN STUDY: Risk-Reduction Reduction of various endpoints Microvascular Retinopathy Albuminuria Myocardial Infarction Diabetes-related Mortality 10% UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 352: 837; % 21% Risk Reduction (%) 25% P= P= % P= P=0.052 P=0.34 Il trattamento intensivo ha ridotto significativamente solo le complicanze microvascolari non il rischio di complicanze macrovascolari nèn la mortalità correlata al diabete FASE POST-PRANDIALE Spike e/o Variabilità Patogenesi delle Complicanze C Vascolari nel Diabete di tipo 2 FASE POST-ASSORBITIVA Esposizione continua Tossicità acuta IPERGLICEMIA Tossicità cronica Alterazioni macro-angiopatiche angiopatiche Alterazioni micro-angiopatiche

49 Fattori di rischio per RD: la Pressione Arteriosa INCIDENZA RETINOPATIA PROGRESSIONE RETINOPATIA INCIDENZA PROLIFERANTE Diabetici con Retinopatia (%) PRESSIONE SISTOLICA PRESSIONE DIASTOLICA QUARTILI di PA 100 Wisconsin Epidemiologic Study on Diadetic Retinopathy Prevalenza (%) PRESSIONE SISTOLICA PRESSIONE DIASTOLICA QUARTILI di PA 100 (Ipertensione definita come PA>140/90 mmhg) PRESSIONE SISTOLICA PRESSIONE DIASTOLICA QUARTILI di PA Fattori di rischio per Nefropatia: la Pressione Arteriosa Normoalbuminuria Diabete tipo 1 Microalbuminuria Prevalenza (%) Macroalbuminuria Diabete tipo 2 Totale EURODIAB IDDM Complications Study Group. Diabet Med 16, 41; 1999 Tarnow L, et al. Diabetes Care 17, 1247; 1994.

50 UKPDS-38: the Hypertension Substudy Turner R et al. BMJ 317: 703; Blood-pressure control in 1148 hypertensive subjects: tight control with atenolol or captopril (from 159/94 to 144/82 mmhg) versus less-tight control with other agents Adjusted incidences per 1000 persons year (%) (from 160/94 to 154/87 mmhg) Incidence Rate for Complications in UKPDS-38: Systolic Blood Pressure, Myocardial Infarction and Microvascular end-points Expressed for white men aged years at diagnosis and with mean duration of diabetes of 10 years y Myocardial infarction Microvascular end points Updated mean systolic blood pressure (mm/hg) Non esiste un valore soglia di ipertensione predittivo di rischio: c è una relazione lineare continua tra pressione arteriosa e rischio microvascolare. Stratton IM, et al. for the UKPDS Study Group. BMJ 32, 405; 2000.

51 UKPDS: : end-point correlati al diabete tipo 2 e pressione arteriosa Ogni 10 mmhg di riduzione della pressione sistolica Adler AI, et al. for the UKPDS Study Group. BMJ 321, 412; Diabete mellito Diabete mellito + nefropatia 12% nel rischio di ogni complicanza associata al diabete 15% della mortalità correlata al diabete 11% nel rischio di infarto del miocardio 13% nel rischio di complicanze microvascolari Obiettivi del trattamento della P.A. nel diabete (ESH ESC ESC 2003; ADA 2005) <130/80 mmhg <130/70 mmhg..the optimal blood pressure being the lowest one that remains tollerated.

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