IL PAZIENTE CON EMORRAGIA ACUTA IN TERAPIA ANTIAGGREGANTE O ANTICOAGULANTE

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1 IL PAZIENTE CON EMORRAGIA ACUTA IN TERAPIA ANTIAGGREGANTE O ANTICOAGULANTE Rimini 15 Marzo 2011 Tiraferri Eros Centro Emostasi e Trombosi Dipartimento Cardiovascolare Rimini

2 Antitrombotici oggi Eparina standard ed Eparina a basso peso molecolare riducono del 60% l incidenza del tromboembolismo venoso nella chirurgia ad alto rischio. Eparina Standard ed Eparina a basso peso molecolare riducono di più del 90% la morbidità dei pazienti con tromboembolismo venoso in fase acuta. La terapia anticoagulante orale riduce di oltre il 90 % la recidiva di Tromboembolismo Venoso e di oltre il 60% il rischio di stroke nella Fibrillazione Atriale Meta-analyses of the efficacy of Antithrombotic therapies in AF from pooled data of randomized trials (Seventh ACCP Conference -Chest 2004)

3 Potentially Preventable Strokes in High-Risk Patients with Atrial Fibrillation Who Are Not Adequately Anticoagulated (Gladstone D.J. at al. Stroke 2009) 597 pts with atrial fibrillation and stroke. (Disabling : 60%. Fatal: 20%) A physician's experience with bleeding events associated with warfarin can influence prescribing warfarin. Adverse events that are possibly associated with underuse of warfarin may not affect subsequent prescribing.. Choudhry N. et al: Impact of adverse events on prescribing warfarin in patients with atrial fibrillation: matched pair analysis. (British Medical Journal 2006)

4 Classificazione delle Emorragie durante TAO Emorragie Maggiori (criteri ISTH ) (Necessario un rapido ripristino di una normale attività emostatica) Intracraniche (confermate alla TAC RMN) Spinali (confermata alla TAC-RMN) Retroperitoneali (confermate alla TAC-RMN) Gastrointestinali Tutte le emorragie con perdita acuta di almeno 2 gr/dl di Hb Tutte le emorragie per le quali è richiesto il ricorso a chirurgia e/o manovre invasive. Emorragie Minori (Tutte quelle che non soddisfano i criteri di Emorragia Maggiore) Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) Global Use of Strategies to Open Occluded (GUSTO) Mayor bleeding in patients exposed to intravenous antithrombotic therapy: Intracranial haemorrhage Dicrease in hematocrit of 15% or a 5 g/dl decrease in the haemoglobin concentration

5 Reported major bleeding rates during OAT in observational studies (anticoagulation clinics) Studies n. Pts Major Fatal bleed.(%) bleed. (%) Seattle (Fhin, 1993) Leiden (Cannegieter, 1995) ISCOAT (Palareti, 1996) Firenze (Poli, 2003) ISCOAT : 433 pts with NVAF : 11events (1.8% per year) 2 fatal (0.3% per year) (Pengo V et al. Thromb.Haemost 2001)

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7 Emorragia maggiore non endocranica Fang M C. et al : Am J.Med 2007)

8 Emorragie Endocraniche 1. Spontanee Emorragia sub aracnoidea (ESA) (12.4/ anno Koffjberg H. et al JNNP 2008) (85%Aneurismatica: Mortalità 55 %). Emorragia intracerebrale : Primitiva Secondaria a : vasculite, Antitrombotici, medicina alternativa MAV, Aneurisma, Neoplasia,evoluzione di Stroke ischemico 2. Traumatiche. Ematoma subdurale /epidurale. Acuto (trauma violento, arterioso). Cronico (microtraumatismo, venoso) Emorragia subaracnoidea (ESA) Focolai contusivi singoli-multipli e/o lacerazioni parenchimali e/o emorragia intracerebrale

9 Nicolini A. et al. Haematologica 2002 Mortalità a 30 gg : 65.5% Aguilar M.I et al. Mayo Clinic Proceedings 2007

10 Emorragia cerebrale spontanea /Warfarin- correlata ANGIOPATIA A MILODE Deposizione di amiloide nella tunica muscolare delle arterie di piccolo e medio calibro delle leptomeningi, vasi venosi e formazione di placche amiloidotiche nella corteccia cerebrale e sostanza bianca sottocorticale. Correlata alle APO-E (alleli e2-e4) E un prodotto neuronale Correlata all età: (60-69 anni=5-10%, anni=25%; anni=40%.; > 90 anni= % ARTERIOLOSCLEROSI leucoaraiosi Lipoialiosi e necrosi fibrinoide del subendotelio con lipoialinosi associta a microaneurismi delle arterie perforanti localizzate in aree profonde (nuclei della base,tronco cerebrale, cervelletto). Possibili punti di rottura multipli Correlate ad ipertensione e diabete. Attems J. al J.Neurol 2008) 109 :Autopsy Study L emorragia intracerebrale warfarin-correlata rappresenta l estrinsecazione clinica di una malattia subclinica. L aumentata incidenza di emorragia TAO-correlate dipende dall aumento del numero dei pazienti trattati (Flaherty ML et al. Neurology 2007).

11 Advanced age, Anticoagulation Intensity and Risk for Intracranial Hemorhage among patients taking Warfarin for Atrial Fibrillation (Fang M.C et al Ann Intern Med 2004) An analysis of the Lowest Effective Intensity of Prophylactic Anticoagulation for Patients with Nonrheumatic Atrial Fibrillation (Hylek E.M. et al NEJM 1996)

12 Prediction of functional outcome in patients with Primary Intracerebral Hemorrhage. The FUNC Score (Rost N.L. et al. Stroke 2008) Comparison of 15 and 40 ml Intracerebral hematomas (Flaherty M.L. et al Neurology 2008)

13 Hematoma Growth in oral anticoagulant related intracerebral hemorrhage (Cucchiara B. et al. Stroke 2008)

14 Prior antiplatelet use does not affect hemorrhage grouth or outcome after ICH (Sansing L.H et al. Neurology 2009) Effect of Aspirin and Warfarin on early survival after intracerebral Haemorrhage. (Hanger H.C et al J.Neurol. 2008) Broderick J. Neurology 2009 ; 72: )

15 Emorragia endocranica Emorragia maggiore non endocranica- Chirurgia di emergenza in TAO : che fare? Sospendere anticoagulanti orali CONDIZIONI DI PARTENZA RANGE TERAPEUTICO INR 5 8 INR > 8 OBIETTIVO INR (Pengo V. et al, Blood Coagulation & Fibrinolysis TEMPO NECESSARIO 3 4 GIORNI 3 GIORNI 4 5 GIORNI White RH et al. Ann.Inter. Med Makris M. et al. British Journal Haemat. 2001). Somministrare Vitamina K ev Normalizzazione INR : 8-12 ore (insufficiente come unica terapia in emergenza).

16 Plasma fresco congelato 15 ml/kg Tempo medio di infusione : 6.5 ore (Rubinstein A. et al. Arch. Neur.2007) Tempo necessario per la normalizzazione dell INR : ore (Appelboam R. et al Blood Review 2009) Trasmissione di agenti infettivi. Effetto diluizione, variabile apporto dei fattori della coagulazione. Severo sovraccarico volumetrico. Non contiene Fattore IX (Makris M et al. Thromb Haemost. 1997))

17 Fattore VII Ricombinante (rfviia ) Indicazione attuale: Trattamento della Emofilia con inibitori anti VIII/IX Tromboastenia di Glanzman con alloanticorpi vs glicoproteina IIb/IIIa. Tentativo di trattamento delle emorragie nel post partum prima di effettuare una isterectomia d urgenza (?) Recente interesse per il trattamento della emergenza emorragica warfarin-correlata ma attualmente è un uso OFF-LABEL non supportato da alcun dato di letteratura. In una review recente (13 studi, tutti retrospettivi, senza controlli o con piccole serie di casi) gli autori concludono che non c è evidenza e sconsigliano l uso del farmaco nel reverse di emergenza della TAO (Rosovsky RP et al Am Soc Hematol Educ Program 2008). La stabilità del coagulo di fibrina è maggiore nel trattamento con Concentrato Protrombinico rispetto al rfviia (Taketomi et al. Blood Coagul Fibrinolysis 2008) Dosaggio non standardizzato, Costo elevato ( Euro per singolo trattamento) 1.8-5% di complicanze trombotiche (Meyer S. Stroke 2006). Elevati livelli di troponina si rilevano nel 20% di un gruppo di pazienti trattati (vs 3% dei non trattati p<0.02). Infarto miocardico si manifesta nel 10% dei trattati (vs 1% dei non trattati) Myocardial injury in patients with intracerebral hemorrhage treated with recombinant Factor VII (Sugg RM et al. Neurology 2006)

18 Safety of Recombinant Activated Factor VII in randomized clinical trials (Levi M. et al. N.E.J.Med 2010) Off-Label use of recombinant activated Factor VII: Safe or not safe? (Aledort LM. 2010)

19 A restrospective case control study of recombinant factor VIIa in patients with intracranial hemorrhage caused by trauma (Deloughery EP et al Br. J. Haemat 2011) The results of our study conclude that administration of rfvii in patients with intracranial haemorrhage caused by trauma appears to be harmful

20 Concentrati del Complesso Protrombinico (CCP) Emoderivati prodotti industrialmente in cui in un piccolo volume (20ml) sono concentrati i Fattori II- (VII) -IX-X ottenuti da un pool di plasma di donatori. Storicamente usati nel soggetti con deficit congenito dei fattori del complesso protrombinico. Nel 1968 descritto l uso di PCC nella malattia di Christmas e Stuart-Prower. Ann Intern Med 1973

21 CONCENTRATI DEL COMPLESSO PROTROMBINICO NELLE EMORRAGIE MAGGIORI CORRELATE ALLA TAO L effetto è immediato. Volume di infusione modesto (media 120 ml). L infusione può essere rapida ( 8 ml/ min) Una dose individualizzata su INR e peso corporeo è piu efficace di una dose fissa Effetti avversi sono assai rari Costo sostenibile Buona pratica clinica CCP sono scarsamente usati : Timori di complicanze trombotiche, mancanza di disponibilità immediata, non conoscenza (Dentali F. et al. J.Thromb.Haemost 2006)

22 although FFP can be given in this situation, immediate and full correction can be only achieved by the use of PCC becouse the amount of FFP required to fully correct the INR is considerable and may take hours to infuse ACCP Chest 2008 Reversal of anticoagulation in patients with major bleeding requires administration of a Factor Concentrate in preference to FFP when this is available and administration of intravenous rather oral vitamin K (Grade B Level III) Baglin T.P et al: Guidelines on oral anticoagulation (warfarin): third edition 2005 update Br. Journal Haemat 2005

23 The headache over warfarin in British neurosurgical intensive care units: a national survey of current practice. (Appelboam R. et al. Intensive Care Med There is considerable variation in practice among clinicians who regularly manage these patients and in most cases (81.2%) practice is not in keeping with national or international guidelines

24 Concentrati del Complesso Protrombinico nel reverse di emergenza Reale rischio trombotico.. o leggenda metropolitana? Non è standardizzatala correlazione temporale per attribuire un evento trombotico alla infusione di CCP Serie di casi con patologie diverse, trattamenti diversi e con diverse associazioni di farmaci: 1 caso di infarto venoso del testicolo dopo 48 ore dalla somministrazione di Fattore IX (Mc Neil S. et al. 1998). 5 casi descritti da Kohler M. 1998) : 2 trattati anche con aprotinina, due correlabili a sepsi, 1 con severa epatopatia. Nessun caso in altre serie (Yasaka M et al Riess H.B et al Lavenne Pardonge E. et al Nitu I et al. 1998, Imberti D. et al 2011) 4 casi dubbi in un gruppo di 58 pazienti ( 1 TVP arto superiore dopo 17gg, 1 IMA dopo severa anemizzazione,1 IMA dubbio,1 recidiva di TVP ) Lankiewicz Il tipo di CCP, la diversa concentrazione dei singoli fattori e/o la presenza o meno di proteina S, C, l associazione con Plasma rappresentano i determinanti del rischio trombotico. Il reverse ripristina le condizioni trombotiche precedenti ed è biologicamente plausibile un aumento di rischio trombotico che deve essere comunque trattato.

25 Prothrombin Complex Concentrates for Oral Anticoagulant Therapy-Related Intracranial Hemorrhage: a Review of the literature ( Bershad E.M et al Neurocritical Care 2009) The most effective products are the four Factor PCCs that replace all the deficient clotting factors in the patient Three-factor PCCs have been available for the treatment o haemophilia B for several decades and have been used for warfarin reversal in countries where 4 Factors PCCs are not available. Three factor PCCs contain little factor VII and are less effective in correcting the INR and the coagulopathy of patients on warfarin treatment. Three or four factor Prothrombin Complex Concentrate for Emergency Anticoagulation reversal? (Makris M. et al 2011) There is a well-known inverse relationship between INR and Factor VII but this relationship is not linear and with INRs over 4-5 the level of FVII in patients is under 5-10%. Only 10-15% FVII is required for adequate haemostasis. If follows that whilst for the patients with relatively low INRs e.g. <4.5, there is sufficient FVII in the patient to allow 3factor PCCs to be effective, for patients with significantly raised INRs the FVII is too low and adequate INR correction and anticoagulation reversal can only be achieved by a 4factor PCCs.

26 Rapido ripristino di una normale attività emostatica nel paziente in TAO Reverse Indicazioni Chirurgia di Emergenza Emorragie Maggiori non Endocraniche. Emorragie Endocraniche confermate alla TAC/RMN ed indipendentemente dalla sede, entità, tipo e causa. Garantire un accesso venoso adeguato come da protocolli ACLS in uso Effettuare prelievo per : Emocromo,Creatinina, PT (INR in precedenza ) Altri provvedimenti diagnostici e terapeutici : come da procedure locali. Consenso informato al trattamento con emoderivati o emazie concentrate. Livelli di anticoagulazione e modalità Il reverse deve essere effettuato in tutti i pazienti con INR > 1.5 con obbiettivo INR <1.5 Sospendere TAO (lento ritorno dell INR< 1.5 : 3-5 giorni ). Farmaci da utilizzare ( indicazione elettiva) Vitamina K: Normalizzazione INR : 8-12 ore (complementare al ripristino dei fattori del complesso protrombinico ma non terapia altenativa) Concentrato del Complesso Protrombinico (CCP) in infusione rapida (one shot)

27 Un protocollo condiviso in tutte le indicazioni di emergenza PROCEDURA DI REVERSE RAPIDO CON CONCENTRATO DEL COMPLESSO PROTROMBINICO A QUATTRO FATTORI (CONFIDEX) O TRE FATTORI (UMAN COMPLEX,PROTROMPLEX TIM3)* Infusione di Concentrati del Complesso Protrombinico (CCP) ( Minuti) INR : 20 UI/Kg INR : 30 UI/Kg INR : 40 UI/Kg INR > 6 : 50 UI/Kg Controllo INR dopo 5 minuti dalla fine della infusione (invio in laboratorio) Infondere Vitamina K (Konakion) 10 mg in Sol.Fis. 100 ml in 30 min. Valutazione del risultato dell INR INR< 1.5 STOP INR > 1.5 Infusione di CCP (dose correlata INR residuo ) Dose totale: max 100 UI/kg Non associare Plasma *Pronativ ( ) : riferirsi alla scheda tecnica per il dosaggio FCSA-SIMEU

28 C.C.P AUSL Rimini (abitanti ) Pazienti trattati (anno 2010) Emorragie endocraniche n=49 (Follow up 3-13 mesi) deceduti 14 (28%) n=28 deceduti 1 (3.5%) Emorragie T.Digerente Chirurgia emergenza n=25 deceduti 9(36%) Fratture (2), ematoma Psoas(3)ematuria massiva da trauma renale(1) aneurisma aortico( 2) Totale casi reverse = 110

29 Concentrati del Complesso Protrombinico nel reverse di emergenza Reale rischio trombotico.. o leggenda metropolitana? Non è standardizzatala correlazione temporale per attribuire un evento trombotico alla infusione di CCP Serie di casi con patologie diverse, trattamenti diversi e con diverse associazioni di farmaci: 1 caso di infarto venoso del testicolo dopo 48 ore dalla somministrazione di Fattore IX (Mc Neil S. et al. 1998). 5 casi descritti da Kohler M. 1998) : 2 trattati anche con aprotinina, due correlabili a sepsi, 1 con severa epatopatia. Nessun caso in altre serie (Yasaka M et al Riess H.B et al Lavenne Pardonge E. et al Nitu I et al. 1998, Imberti D. et al 2011) 4 casi dubbi in un gruppo di 58 pazienti ( 1 TVP arto superiore dopo 17gg, 1 IMA dopo severa anemizzazione,1 IMA dubbio,1 recidiva di TVP ) Lankiewicz Il tipo di CCP, la diversa concentrazione dei singoli fattori e/o la presenza o meno di proteina S, C, l associazione con Plasma rappresentano i determinanti del rischio trombotico. Il reverse ripristina le condizioni trombotiche precedenti ed è biologicamente plausibile un aumento di rischio trombotico che deve essere comunque trattato.

30 TAO E TRAUMATOLOGIA (TRAUMA MULTIPLO / TRAUMA CRANICO) La TAO non è di per sé predittiva di maggiore mortalità in caso di politraumatismo e/o trauma cranico. ( Mina A. et al :J. Trauma 2003) Pazienti anziani in TAO con trauma cranico minore hanno un rischio di rapido deterioramento neurologico nonostante un iniziale normale esame neurologico. In pazienti asintomatici classificati come trauma cranico minore ma in trattamento anticoagulante orale è indicata TAC Cerebrale ed una osservazione ospedaliera per almeno 24 ore. (Time to Deterioration of the Elderly, Anticoagulated, Minor Head Injury Patient Who Presents without Evidence of Neurologic Abnormality. Reynolds F.D et al. J. Trauma 2002). Victorino G.P. et al: Arch. Surgery 2003) Nel trauma cranico minore in completa assenza di eventi emorragici alla TAC Cerebrale non è indicata la sospensione della TAO ma osservazione ospedaliera per almeno 24ore Se il trauma è grave e ad alto rischio emorragico valutare sospensione della TAO e Reverse. Sospendere la TAO da sola non ha un impatto significativo sul rischio emorragico. Non associare TAO-Eparina fino a che INR< 2

31 POST REVERSE Emorragia endocranica : Ripetere TAC a ore o a seconda indicazione clinica Indossare calze elastiche e compressione pneumatica intermittente se disponibile. Se emorragia stabile iniziare dosi profilattiche di eparina a basso peso molecolare Valutazione individuale per ripresa della TAO. Emorragia non endocranica: Trattamento dello shock e dell ipovolemia come da protocollo in uso. Effettuare manovre cruente (endoscopiche/chirurgiche) dopo il reverse Iniziare eparina a basso peso molecolare dopo la stabilità dell emorragia Valutazione individuale per la ripresa della TAO Chirurgia di emergenza : Come nei pazienti non in TAO se non è associata emorragia. Se è associata emorragia maggiore trattamento come emorragia non endocranica.

32 Early Administration of Low Molecular Weight Heparin after Spontaneous Intracerebral Hemorrhage. A Safety Analysis Kiphuth I.C et al. Cerebrovascular Diseases pts with sich Enoxaparin or Dalteparin initiated within 36 hours after admission in all patients without clinical evidence of hemorrhage enlargement or an absence of evidence of hematoma grouth on CT. Between days 2 and 10 only 2 patients experienced a moderat hematoma enlargement of 22.4 and 20.9 %. None of the included patients developed a fatal lung embolism Early application of subcutaneous LMWH for prevention of venous thromboembolism sems to be safe and probably doesn t increase hematoma grouth

33 Treatment of Warfarin-associated Intracerebral Hemorrhage : Literature Review and Expert Opinion (Aguilar M.A et al.mayo Clinic Proceedings 2007) Nelle emorragie cerebrali la ripresa della TAO avviene a completa risoluzione dell emorragia e/o ematoma ma non c è accordo in letteratura. (Kelly J. Et al Stroke Holloway R. et al. Neurology Aguilar M et al. Mayo Clinic Proceedings 2007) Riprendono la TAO Protesi Valvolari Meccaniche Fibrillazione Atriale con CHADS 2 score > 3 (valutare caso per caso) Alternativa: antipiastrinici (Aspirina, Indobufene ) Pazienti con eventi emorragici post traumatici Tiraferri E. Centro Emostasi - Rimini

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35 How can i treat this patient? Female 77 years old, 76 kg Hypertension, diabetes April 1st: haemorrhagic stroke April 11th: dyspnea + atrial fibrillation: acute PE Treatment:?

36 EMOSTASI (Schultze 1865) Test :Conta Piastrinica Aggregazione piastrinica (no in terapia antipiastrinica)

37 Alterazione dei tests di coagulazione di base PTT allungato: Fattore VIII Fattore IX Fattore XI Fattore XII Von Willebrand Ipofibrinogenemia LAC PT allungato Fattore VII Fattore II Fattore IX Fattore X Fattore V Ipofibrinogenemia

38 (Editorial) Chest 2006 Ballard J. Jama % Eparina non frazionata <1 % EBPM Centro Emostasi- Rimini

39 Napolitano L.M et al ( 2006)

40 H.I.T/H.I.T.TT Trattamento: se forte sospetto (o conferma) cosa fare SI anticoagulante non-eparina (lepirudina, fondaparinux, bivalirudina) -ricerca TVP -iniziare warfarin solo dopo piastrine > neutralizzare (vit. K) warfarin se già in corso -se richiesta chir cardiaca cercare anticorpi NO (Cosa NON fare) -proseguire ENF o EBPM -non anticoagulare -dare warfarin -posizionare filtro cavale -trasfondere piastrine Chest 2008

41 TAO E MANOVRE INVASIVE Sospensione della TAO: Elevato rischio embolico Il rischio dipende dalle indicazioni alla TAO e dalle comorbidità. Possono manifestarsi: Stroke embolico (disabilità severa o morte nel 70% dei casi). Embolie arteriose periferiche (arti, intestino). Trombosi di Valvola Meccanica (fatalità 15%) Tromboembolismo venoso. Tiraferri E. Centro Emostasi Rimini Prosegue inalterata la TAO in range. Il rischio emorragico è spesso sovrastimato (Chest 2008 ). Correlato al tipo di chirurgia/ procedura invasiva. Manovre invasive a basso rischio emorragico non necessitano di sospensione della TAO. Bridging con E.B.P.M Sospensione della TAO e inizio di antitrombotico a breve emivita. Aumenta il rischio emorragico nel periodo postoperatorio Rischio embolico crescente (5 gg per INR<1,5; 5-8 gg per INR>2) Costo del Bridging

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44 INTERVENTI IN CUI NON E INDICATO SOSPENDERE LA TERAPIA ANTICOAGULANTE ORALE (il rischio emorragico da procedura non è aumentato se la TAO è presente ) Chirurgia Dermatologica Tessuti superficiali facilmente esplorabili Facile emostasi meccanica (sutura) Eccessivo rischio trromboembolico da sospensione.. if continuation of anticoagulants carriers no major risk for complications there is no compelling reason to destrupt medically necessary therapy.. Oatley C.C: Mayo Clinic Proceedings 2003 Tiraferri E. Centro Emostasi e Trombosi Rimini

45 INTERVENTI IN CUI NON E INDICATO SOSPENDERE LA TERAPIA ANTICOAGULANTE ORALE (il rischio emorragico da procedura non è aumentato se la TAO è presente) PROCEDURE Biopsia ossea Endoscopia digestiva senza biopsia Pancreo-colecistografia endoscopica retrograda ERCP. Sostituzione generatore P.M. Angiografia coronarica Consigliato Agoaspirato tiroideo INR < 3 Biopsia del cavo orale Aspirato Tiroideo con ago sottile Terapia iniettiva endoarticolare/ Artrocentesi Chirurgia palpebrale e delle vie lacrimali,cataratta con anestesia topica, (Chirurgia vitreoretinica ) Stables G.et al. Clin Exp. Dermatol Otley c. et al, Mayo Clinic Proceedings 2003; Ansell J.et al Arch.Int.Med Dunn A.S. et al Arch. Int.Med. 2003; The Italian Federation of Anticoagulation Clinics Tiraferri E. Centro Emostasi e Trombosi Rimini

46 Recommendation Anticoagulation does not need to be stopped for dental extraction for patients in therapeutic range, i.e. INR <3

47 Interventi e procedure in cui deve essere sospesa la terapia anticoagulante orale (il rischio emorragico è aumentato dalla presenza della TAO) Procedure invasive Chirurgia maggiore (definita dalla invasività e dal rischio di perdita ematica intrinseco che diventa più elevato con la TAO ) La sede dell intervento non è esplorabile visivamente e/o manualmente INR endoscopica, dilatazione pneumatica, trattamento di varici esofagee) Un intervento è possibile con INR<1.5 (Kearon K et al NEJM 1997: Guidelines of The American Geriatrics Society. Guidelines on oral anticoagulation : Third Edition B.J.Haemat update.. WhiteR:Arch.Int.Med 1996). (Ansell J. et al Chest supp. 2001; Kearon K et al NEJM 1997) Esami endoscopici del tubo digerente.*(biopsie, polipectomie, sfinterectomia Biopsie a cielo coperto (epatica renale o di altri parenchimi). Toracentesi (?) Rachicentesi, Paracentesi. Cistoscopia (se è prevista biopsia) Biopsia prostatica eco-guidata, Cistostomia, Isteroscopia. Litotrissia (ematomi renali) Broncoscopia, Biopsia polmonare Transtoracica, Mediastinoscopia. Terapia infiltrativa epidurale. Anestesia Spinale. * l American Society for Gastrointestinal Endoscopy indica di non sospendere la TAO durante procedure endoscopiche (Eisen GM et al Gastrointest Endosc 2002)

48 Problemi aperti Standardizzare la durata della sospensione della TAO nel periodo pre-operatorio (7 gg? 5 gg? 15 gg?) Uso della Vitamina k Definire il rischio trombotico nel singolo caso Definire il dosaggio della Eparina a basso peso e la sequenza temporale della somministrazione. Considerare il rischio emorragico da eparina. Sospendere prodotti di erboristeria Usare dosaggi congrui di Eparina a basso peso molecolare. Considerare il rischio emorragico nella Insufficienza renale con accumulo di eparina (calcolare la creatinina clearance) Ridurre il periodo della non assunzione della TAO (ridurre il rischio trombotico)

49 Tiraferri E. Centro Emostasi e Trombosi - Rimini

50 Thromboembolic risk stratification High thromboembolic risk mechanical mitral valve prostheses monoleaflet mechanical aortic prostheses or bileaflet aortic prostheses associated with AF or previous arterial embolism AF associated to previous arterial thromboembolism or mitral valve disease previous cardiogenic or unexplained systemic embolism venous thromboembolism in the previous 3 months Low-Intermediate thromboembolic risk The remaining scenarios

51 The Bridging Regimen Protocol A Sub-therapeutic (70 anti Xa U/kg b.i.d) doses of LMWH in high TE risk patients (weight-adjusted for nadroparin and enoxaparin) Baudo et al. J Thromb Haemost. 2005;3:537 Protocol B Prophylactic doses of LMWH in lowintermediate TE risk patients (weightadjusted for nadroparin) Geerts et al. Chest. 2001; 119: 132S 175S

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53 Results INR trend day Mean INR 2.4 (±0.6) day 0: Mean INR 1.2 (±0.2) day -5: +6: Mean INR 1.8 (±0.5)

54 Results Efficacy outcomes 5 out of 1262 patients (0.4%; 95%CI 0.1% 0.9%) suffered thromboembolic events; 3 venous and 2 arterial All events occurred in high TE risk patients treated improperly with the prophylactic protocol One event was fatal

55 Three events (events 1, 3, and 5 in Table 4) occurred in patients in whom LMWH was not administered according to the assigned protocol. The remaining 2 events occurred in patients not bridged at all: 1 (patient 2) because the INR on day -4 was higher than that on day -5 (INR, 2.7 and 3.1, respectively) and the other (patient 4) because the surgeon preferred preoperative low-dose warfarin to the prescribed bridging therapy. Moreover, in patient 4, postoperative LMWH was not administered because of the presence of a considerable hematoma at the surgical site.

56 Conclusions The incidence of thromboembolic (0.4%) and major bleeding (1.2%) events was low The use of sub-therapeutic doses of LMWH seems feasible and safe in high TE risk patients Tailoring bridging therapy to the patients TE risk (high and low-intermediate) appears to be reasonable This protocol although general needs to be applied to the patient s clinical context. TEAM-work between TEAM anticoagulation physicians, cardiologists and surgeons/interventionists is greatly encouraged in complex cases

57 New oral agents to replace warfarin J.Th. Haemost 2009

58 Trombosi Alterazione del meccanismo emostatico che porta alla formazione di un coagulo eccessivo ed inappropriato per sede, dimensione e tempo di formazione. Trombo venoso Condizioni di flusso ematico rallentato (incluso auricola intracardiaca). Composto da rilevante reticolo di fibrina nella quale sono intrappoolati eritrociti. Scarsa componente piastrinica. Elevata risposta alla terapia anticoagulante Trombo arterioso Condizioni di flusso ematico ad elevata velocità e/o flusso turbolento In sede di rimodellamento di placche ateromasiche. Frequente nelle zone di biforcazione e ad alto sheare rate Ricco di piastrine con scarsa fibrina. Elevata risposta alla terapia antipiastrinica Thrombosis Unstable angina MI Ischemic stroke/tia Critical leg ischemia Cardiovasculardeath

59 WARFARIN (COUMADIN) FEGATO Polimorfismo genico del Citocromo P450 (IDROCHINONE)

60 IL PAZIENTE CON EMORRAGIA ACUTA IN TERAPIA ANTIAGGREGANTE O ANTICOAGULANTE Rimini 15 Marzo 2011 Tiraferri Eros Centro Emostasi e Trombosi Dipartimento Cardiovascolare Rimini 1

61 Antitrombotici oggi Eparina standard ed Eparina a basso peso molecolare riducono del 60% l incidenza del tromboembolismo venoso nella chirurgia ad alto rischio. Eparina Standard ed Eparina a basso peso molecolare riducono di più del 90% la morbidità dei pazienti con tromboembolismo venoso in fase acuta. La terapia anticoagulante orale riduce di oltre il 90 % la recidiva di Tromboembolismo Venoso e di oltre il 60% il rischio di stroke nella Fibrillazione Atriale Meta-analyses of the efficacy of Antithrombotic therapies in AF from pooled data of randomized trials (Seventh ACCP Conference -Chest 2004)

62 Potentially Preventable Strokes in High-Risk Patients with Atrial Fibrillation Who Are Not Adequately Anticoagulated (Gladstone D.J. at al. Stroke 2009) 597 pts with atrial fibrillation and stroke. (Disabling : 60%. Fatal: 20%) A physician's experience with bleeding events associated with warfarin can influence prescribing warfarin. Adverse events that are possibly associated with underuse of warfarin may not affect subsequent prescribing.. Choudhry N. et al: Impact of adverse events on prescribing warfarin in patients with atrial fibrillation: matched pair analysis. (British Medical Journal 2006)

63 Classificazione delle Emorragie durante TAO Emorragie Maggiori (criteri ISTH ) (Necessario un rapido ripristino di una normale attività emostatica) Intracraniche (confermate alla TAC RMN) Spinali (confermata alla TAC-RMN) Retroperitoneali (confermate alla TAC-RMN) Gastrointestinali Tutte le emorragie con perdita acuta di almeno 2 gr/dl di Hb Tutte le emorragie per le quali è richiesto il ricorso a chirurgia e/o manovre invasive. Emorragie Minori (Tutte quelle che non soddisfano i criteri di Emorragia Maggiore) Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) Global Use of Strategies to Open Occluded (GUSTO) Mayor bleeding in patients exposed to intravenous antithrombotic therapy: Intracranial haemorrhage Dicrease in hematocrit of 15% or a 5 g/dl decrease in the haemoglobin concentration

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66 Emorragia maggiore non endocranica Fang M C. et al : Am J.Med 2007)

67 Emorragie Endocraniche 1. Spontanee Emorragia sub aracnoidea (ESA) (12.4/ anno Koffjberg H. et al JNNP 2008) (85%Aneurismatica: Mortalità 55 %). Emorragia intracerebrale : Primitiva Secondaria a : vasculite, Antitrombotici, medicina alternativa MAV, Aneurisma, Neoplasia,evoluzione di Stroke ischemico 2. Traumatiche. Ematoma subdurale /epidurale. Acuto (trauma violento, arterioso). Cronico (microtraumatismo, venoso) Emorragia subaracnoidea (ESA) Focolai contusivi singoli-multipli e/o lacerazioni parenchimali e/o emorragia intracerebrale

68 Nicolini A. et al. Haematologica 2002 Mortalità a 30 gg : 65.5% Aguilar M.I et al. Mayo Clinic Proceedings 2007

69 Emorragia cerebrale spontanea /Warfarin- correlata ANGIOPATIA A MILODE Deposizione di amiloide nella tunica muscolare delle arterie di piccolo e medio calibro delle leptomeningi, vasi venosi e formazione di placche amiloidotiche nella corteccia cerebrale e sostanza bianca sottocorticale. Correlata alle APO-E (alleli e2-e4) E un prodotto neuronale Correlata all età: (60-69 anni=5-10%, anni=25%; anni=40%.; > 90 anni= % ARTERIOLOSCLEROSI leucoaraiosi Lipoialiosi e necrosi fibrinoide del subendotelio con lipoialinosi associta a microaneurismi delle arterie perforanti localizzate in aree profonde (nuclei della base,tronco cerebrale, cervelletto). Possibili punti di rottura multipli Correlate ad ipertensione e diabete. Attems J. al J.Neurol 2008) 109 :Autopsy Study L emorragia intracerebrale warfarin-correlata rappresenta l estrinsecazione clinica di una malattia subclinica. L aumentata incidenza di emorragia TAO-correlate dipende dall aumento del numero dei pazienti trattati (Flaherty ML et al. Neurology 2007).

70 Advanced age, Anticoagulation Intensity and Risk for Intracranial Hemorhage among patients taking Warfarin for Atrial Fibrillation (Fang M.C et al Ann Intern Med 2004) An analysis of the Lowest Effective Intensity of Prophylactic Anticoagulation for Patients with Nonrheumatic Atrial Fibrillation (Hylek E.M. et al NEJM 1996)

71 Prediction of functional outcome in patients with Primary Intracerebral Hemorrhage. The FUNC Score (Rost N.L. et al. Stroke 2008) Comparison of 15 and 40 ml Intracerebral hematomas (Flaherty M.L. et al Neurology 2008)

72 Hematoma Growth in oral anticoagulant related intracerebral hemorrhage (Cucchiara B. et al. Stroke 2008)

73 Prior antiplatelet use does not affect hemorrhage grouth or outcome after ICH (Sansing L.H et al. Neurology 2009) Effect of Aspirin and Warfarin on early survival after intracerebral Haemorrhage. (Hanger H.C et al J.Neurol. 2008) Broderick J. Neurology 2009 ; 72: )

74 Emorragia endocranica Emorragia maggiore non endocranica- Chirurgia di emergenza in TAO : che fare? Sospendere anticoagulanti orali CONDIZIONI DI PARTENZA RANGE TERAPEUTICO INR 5 8 INR > 8 OBIETTIVO INR (Pengo V. et al, Blood Coagulation & Fibrinolysis TEMPO NECESSARIO 3 4 GIORNI 3 GIORNI 4 5 GIORNI White RH et al. Ann.Inter. Med Makris M. et al. British Journal Haemat. 2001). Somministrare Vitamina K ev Normalizzazione INR : 8-12 ore (insufficiente come unica terapia in emergenza).

75 Plasma fresco congelato 15 ml/kg Tempo medio di infusione : 6.5 ore (Rubinstein A. et al. Arch. Neur.2007) Tempo necessario per la normalizzazione dell INR : ore (Appelboam R. et al Blood Review 2009) Trasmissione di agenti infettivi. Effetto diluizione, variabile apporto dei fattori della coagulazione. Severo sovraccarico volumetrico. Non contiene Fattore IX (Makris M et al. Thromb Haemost. 1997))

76 Fattore VII Ricombinante (rfviia ) Indicazione attuale: Trattamento della Emofilia con inibitori anti VIII/IX Tromboastenia di Glanzman con alloanticorpi vs glicoproteina IIb/IIIa. Tentativo di trattamento delle emorragie nel post partum prima di effettuare una isterectomia d urgenza (?) Recente interesse per il trattamento della emergenza emorragica warfarin-correlata ma attualmente è un uso OFF-LABEL non supportato da alcun dato di letteratura. In una review recente (13 studi, tutti retrospettivi, senza controlli o con piccole serie di casi) gli autori concludono che non c è evidenza e sconsigliano l uso del farmaco nel reverse di emergenza della TAO (Rosovsky RP et al Am Soc Hematol Educ Program 2008). La stabilità del coagulo di fibrina è maggiore nel trattamento con Concentrato Protrombinico rispetto al rfviia (Taketomi et al. Blood Coagul Fibrinolysis 2008) Dosaggio non standardizzato, Costo elevato ( Euro per singolo trattamento) 1.8-5% di complicanze trombotiche (Meyer S. Stroke 2006). Elevati livelli di troponina si rilevano nel 20% di un gruppo di pazienti trattati (vs 3% dei non trattati p<0.02). Infarto miocardico si manifesta nel 10% dei trattati (vs 1% dei non trattati) Myocardial injury in patients with intracerebral hemorrhage treated with recombinant Factor VII (Sugg RM et al. Neurology 2006)

77 Safety of Recombinant Activated Factor VII in randomized clinical trials (Levi M. et al. N.E.J.Med 2010) Off-Label use of recombinant activated Factor VII: Safe or not safe? (Aledort LM. 2010)

78 A restrospective case control study of recombinant factor VIIa in patients with intracranial hemorrhage caused by trauma (Deloughery EP et al Br. J. Haemat 2011) The results of our study conclude that administration of rfvii in patients with intracranial haemorrhage caused by trauma appears to be harmful

79 Concentrati del Complesso Protrombinico (CCP) Emoderivati prodotti industrialmente in cui in un piccolo volume (20ml) sono concentrati i Fattori II- (VII) -IX-X ottenuti da un pool di plasma di donatori. Storicamente usati nel soggetti con deficit congenito dei fattori del complesso protrombinico. Nel 1968 descritto l uso di PCC nella malattia di Christmas e Stuart-Prower. Ann Intern Med 1973

80 CONCENTRATI DEL COMPLESSO PROTROMBINICO NELLE EMORRAGIE MAGGIORI CORRELATE ALLA TAO L effetto è immediato. Volume di infusione modesto (media 120 ml). L infusione può essere rapida ( 8 ml/ min) Una dose individualizzata su INR e peso corporeo è piu efficace di una dose fissa Effetti avversi sono assai rari Costo sostenibile Buona pratica clinica CCP sono scarsamente usati : Timori di complicanze trombotiche, mancanza di disponibilità immediata, non conoscenza (Dentali F. et al. J.Thromb.Haemost 2006) 21

81 although FFP can be given in this situation, immediate and full correction can be only achieved by the use of PCC becouse the amount of FFP required to fully correct the INR is considerable and may take hours to infuse ACCP Chest 2008 Reversal of anticoagulation in patients with major bleeding requires administration of a Factor Concentrate in preference to FFP when this is available and administration of intravenous rather oral vitamin K (Grade B Level III) Baglin T.P et al: Guidelines on oral anticoagulation (warfarin): third edition 2005 update Br. Journal Haemat 2005

82 The headache over warfarin in British neurosurgical intensive care units: a national survey of current practice. (Appelboam R. et al. Intensive Care Med There is considerable variation in practice among clinicians who regularly manage these patients and in most cases (81.2%) practice is not in keeping with national or international guidelines

83 Concentrati del Complesso Protrombinico nel reverse di emergenza Reale rischio trombotico.. o leggenda metropolitana? Non è standardizzatala correlazione temporale per attribuire un evento trombotico alla infusione di CCP Serie di casi con patologie diverse, trattamenti diversi e con diverse associazioni di farmaci: 1 caso di infarto venoso del testicolo dopo 48 ore dalla somministrazione di Fattore IX (Mc Neil S. et al. 1998). 5 casi descritti da Kohler M. 1998) : 2 trattati anche con aprotinina, due correlabili a sepsi, 1 con severa epatopatia. Nessun caso in altre serie (Yasaka M et al Riess H.B et al Lavenne Pardonge E. et al Nitu I et al. 1998, Imberti D. et al 2011) 4 casi dubbi in un gruppo di 58 pazienti ( 1 TVP arto superiore dopo 17gg, 1 IMA dopo severa anemizzazione,1 IMA dubbio,1 recidiva di TVP ) Lankiewicz Il tipo di CCP, la diversa concentrazione dei singoli fattori e/o la presenza o meno di proteina S, C, l associazione con Plasma rappresentano i determinanti del rischio trombotico. Il reverse ripristina le condizioni trombotiche precedenti ed è biologicamente plausibile un aumento di rischio trombotico che deve essere comunque trattato.

84 Prothrombin Complex Concentrates for Oral Anticoagulant Therapy-Related Intracranial Hemorrhage: a Review of the literature ( Bershad E.M et al Neurocritical Care 2009) The most effective products are the four Factor PCCs that replace all the deficient clotting factors in the patient Three-factor PCCs have been available for the treatment o haemophilia B for several decades and have been used for warfarin reversal in countries where 4 Factors PCCs are not available. Three factor PCCs contain little factor VII and are less effective in correcting the INR and the coagulopathy of patients on warfarin treatment. Three or four factor Prothrombin Complex Concentrate for Emergency Anticoagulation reversal? (Makris M. et al 2011) There is a well-known inverse relationship between INR and Factor VII but this relationship is not linear and with INRs over 4-5 the level of FVII in patients is under 5-10%. Only 10-15% FVII is required for adequate haemostasis. If follows that whilst for the patients with relatively low INRs e.g. <4.5, there is sufficient FVII in the patient to allow 3factor PCCs to be effective, for patients with significantly raised INRs the FVII is too low and adequate INR correction and anticoagulation reversal can only be achieved by a 4factor PCCs.

85 Rapido ripristino di una normale attività emostatica nel paziente in TAO Reverse Indicazioni Chirurgia di Emergenza Emorragie Maggiori non Endocraniche. Emorragie Endocraniche confermate alla TAC/RMN ed indipendentemente dalla sede, entità, tipo e causa. Garantire un accesso venoso adeguato come da protocolli ACLS in uso Effettuare prelievo per : Emocromo,Creatinina, PT (INR in precedenza ) Altri provvedimenti diagnostici e terapeutici : come da procedure locali. Consenso informato al trattamento con emoderivati o emazie concentrate. Livelli di anticoagulazione e modalità Il reverse deve essere effettuato in tutti i pazienti con INR > 1.5 con obbiettivo INR <1.5 Sospendere TAO (lento ritorno dell INR< 1.5 : 3-5 giorni ). Farmaci da utilizzare ( indicazione elettiva) Vitamina K: Normalizzazione INR : 8-12 ore (complementare al ripristino dei fattori del complesso protrombinico ma non terapia altenativa) Concentrato del Complesso Protrombinico (CCP) in infusione rapida (one shot)

86 10/05/11 Un protocollo condiviso in tutte le indicazioni di emergenza PROCEDURA DI REVERSE RAPIDO CON CONCENTRATO DEL COMPLESSO PROTROMBINICO A QUATTRO FATTORI (CONFIDEX) O TRE FATTORI (UMAN COMPLEX,PROTROMPLEX TIM3)* Infusione di Concentrati del Complesso Protrombinico (CCP) ( Minuti) INR : 20 UI/Kg INR : 30 UI/Kg INR : 40 UI/Kg INR > 6 : 50 UI/Kg Controllo INR dopo 5 minuti dalla fine della infusione (invio in laboratorio) Infondere Vitamina K (Konakion) 10 mg in Sol.Fis. 100 ml in 30 min. Valutazione del risultato dell INR INR< 1.5 STOP INR > 1.5 Infusione di CCP (dose correlata INR residuo ) Dose totale: max 100 UI/kg Non associare Plasma *Pronativ ( ) : riferirsi alla scheda tecnica per il dosaggio FCSA-SIMEU 27

87 C.C.P AUSL Rimini (abitanti ) Pazienti trattati (anno 2010) Emorragie endocraniche n=49 (Follow up 3-13 mesi) deceduti 14 (28%) n=28 deceduti 1 (3.5%) Emorragie T.Digerente Chirurgia emergenza n=25 deceduti 9(36%) Fratture (2), ematoma Psoas(3)ematuria massiva da trauma renale(1) aneurisma aortico( 2) Totale casi reverse = 110

88 Concentrati del Complesso Protrombinico nel reverse di emergenza Reale rischio trombotico.. o leggenda metropolitana? Non è standardizzatala correlazione temporale per attribuire un evento trombotico alla infusione di CCP Serie di casi con patologie diverse, trattamenti diversi e con diverse associazioni di farmaci: 1 caso di infarto venoso del testicolo dopo 48 ore dalla somministrazione di Fattore IX (Mc Neil S. et al. 1998). 5 casi descritti da Kohler M. 1998) : 2 trattati anche con aprotinina, due correlabili a sepsi, 1 con severa epatopatia. Nessun caso in altre serie (Yasaka M et al Riess H.B et al Lavenne Pardonge E. et al Nitu I et al. 1998, Imberti D. et al 2011) 4 casi dubbi in un gruppo di 58 pazienti ( 1 TVP arto superiore dopo 17gg, 1 IMA dopo severa anemizzazione,1 IMA dubbio,1 recidiva di TVP ) Lankiewicz Il tipo di CCP, la diversa concentrazione dei singoli fattori e/o la presenza o meno di proteina S, C, l associazione con Plasma rappresentano i determinanti del rischio trombotico. Il reverse ripristina le condizioni trombotiche precedenti ed è biologicamente plausibile un aumento di rischio trombotico che deve essere comunque trattato.

89 TAO E TRAUMATOLOGIA (TRAUMA MULTIPLO / TRAUMA CRANICO) La TAO non è di per sé predittiva di maggiore mortalità in caso di politraumatismo e/o trauma cranico. ( Mina A. et al :J. Trauma 2003) Pazienti anziani in TAO con trauma cranico minore hanno un rischio di rapido deterioramento neurologico nonostante un iniziale normale esame neurologico. In pazienti asintomatici classificati come trauma cranico minore ma in trattamento anticoagulante orale è indicata TAC Cerebrale ed una osservazione ospedaliera per almeno 24 ore. (Time to Deterioration of the Elderly, Anticoagulated, Minor Head Injury Patient Who Presents without Evidence of Neurologic Abnormality. Reynolds F.D et al. J. Trauma 2002). Victorino G.P. et al: Arch. Surgery 2003) Nel trauma cranico minore in completa assenza di eventi emorragici alla TAC Cerebrale non è indicata la sospensione della TAO ma osservazione ospedaliera per almeno 24ore Se il trauma è grave e ad alto rischio emorragico valutare sospensione della TAO e Reverse. Sospendere la TAO da sola non ha un impatto significativo sul rischio emorragico. Non associare TAO-Eparina fino a che INR< 2 30

90 POST REVERSE Emorragia endocranica : Ripetere TAC a ore o a seconda indicazione clinica Indossare calze elastiche e compressione pneumatica intermittente se disponibile. Se emorragia stabile iniziare dosi profilattiche di eparina a basso peso molecolare Valutazione individuale per ripresa della TAO. Emorragia non endocranica: Trattamento dello shock e dell ipovolemia come da protocollo in uso. Effettuare manovre cruente (endoscopiche/chirurgiche) dopo il reverse Iniziare eparina a basso peso molecolare dopo la stabilità dell emorragia Valutazione individuale per la ripresa della TAO Chirurgia di emergenza : Come nei pazienti non in TAO se non è associata emorragia. Se è associata emorragia maggiore trattamento come emorragia non endocranica.

91 Early Administration of Low Molecular Weight Heparin after Spontaneous Intracerebral Hemorrhage. A Safety Analysis Kiphuth I.C et al. Cerebrovascular Diseases pts with sich Enoxaparin or Dalteparin initiated within 36 hours after admission in all patients without clinical evidence of hemorrhage enlargement or an absence of evidence of hematoma grouth on CT. Between days 2 and 10 only 2 patients experienced a moderat hematoma enlargement of 22.4 and 20.9 %. None of the included patients developed a fatal lung embolism Early application of subcutaneous LMWH for prevention of venous thromboembolism sems to be safe and probably doesn t increase hematoma grouth

92 Treatment of Warfarin-associated Intracerebral Hemorrhage : Literature Review and Expert Opinion (Aguilar M.A et al.mayo Clinic Proceedings 2007) Nelle emorragie cerebrali la ripresa della TAO avviene a completa risoluzione dell emorragia e/o ematoma ma non c è accordo in letteratura. (Kelly J. Et al Stroke Holloway R. et al. Neurology Aguilar M et al. Mayo Clinic Proceedings 2007) Riprendono la TAO Protesi Valvolari Meccaniche Fibrillazione Atriale con CHADS 2 score > 3 (valutare caso per caso) Alternativa: antipiastrinici (Aspirina, Indobufene ) Pazienti con eventi emorragici post traumatici Tiraferri E. Centro Emostasi - Rimini

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94 How can i treat this patient? Female 77 years old, 76 kg Hypertension, diabetes April 1st: haemorrhagic stroke April 11th: dyspnea + atrial fibrillation: acute PE Treatment:?

95 EMOSTASI (Schultze 1865) Test :Conta Piastrinica Aggregazione piastrinica (no in terapia antipiastrinica) 36

96 Alterazione dei tests di coagulazione di base PTT allungato: Fattore VIII Fattore IX Fattore XI Fattore XII Von Willebrand Ipofibrinogenemia LAC PT allungato Fattore VII Fattore II Fattore IX Fattore X Fattore V Ipofibrinogenemia

97 (Editorial) Chest 2006 Ballard J. Jama % Eparina non frazionata <1 % EBPM Centro Emostasi- Rimini

98 Napolitano L.M et al ( 2006)

99 H.I.T/H.I.T.TT Trattamento: se forte sospetto (o conferma) cosa fare SI anticoagulante non-eparina (lepirudina, fondaparinux, bivalirudina) -ricerca TVP -iniziare warfarin solo dopo piastrine > neutralizzare (vit. K) warfarin se già in corso -se richiesta chir cardiaca cercare anticorpi NO (Cosa NON fare) -proseguire ENF o EBPM -non anticoagulare -dare warfarin -posizionare filtro cavale -trasfondere piastrine Chest 2008

100 TAO E MANOVRE INVASIVE Sospensione della TAO: Elevato rischio embolico Il rischio dipende dalle indicazioni alla TAO e dalle comorbidità. Possono manifestarsi: Stroke embolico (disabilità severa o morte nel 70% dei casi). Embolie arteriose periferiche (arti, intestino). Trombosi di Valvola Meccanica (fatalità 15%) Tromboembolismo venoso. Tiraferri E. Centro Emostasi Rimini Prosegue inalterata la TAO in range. Il rischio emorragico è spesso sovrastimato (Chest 2008 ). Correlato al tipo di chirurgia/ procedura invasiva. Manovre invasive a basso rischio emorragico non necessitano di sospensione della TAO. Bridging con E.B.P.M Sospensione della TAO e inizio di antitrombotico a breve emivita. Aumenta il rischio emorragico nel periodo postoperatorio Rischio embolico crescente (5 gg per INR<1,5; 5-8 gg per INR>2) Costo del Bridging

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103 INTERVENTI IN CUI NON E INDICATO SOSPENDERE LA TERAPIA ANTICOAGULANTE ORALE (il rischio emorragico da procedura non è aumentato se la TAO è presente ) Chirurgia Dermatologica Tessuti superficiali facilmente esplorabili Facile emostasi meccanica (sutura) Eccessivo rischio trromboembolico da sospensione.. if continuation of anticoagulants carriers no major risk for complications there is no compelling reason to destrupt medically necessary therapy.. Oatley C.C: Mayo Clinic Proceedings 2003 Tiraferri E. Centro Emostasi e Trombosi Rimini

104 INTERVENTI IN CUI NON E INDICATO SOSPENDERE LA TERAPIA ANTICOAGULANTE ORALE (il rischio emorragico da procedura non è aumentato se la TAO è presente) PROCEDURE Biopsia ossea Endoscopia digestiva senza biopsia Pancreo-colecistografia endoscopica retrograda ERCP. Sostituzione generatore P.M. Angiografia coronarica Consigliato Agoaspirato tiroideo INR < 3 Biopsia del cavo orale Aspirato Tiroideo con ago sottile Terapia iniettiva endoarticolare/ Artrocentesi Chirurgia palpebrale e delle vie lacrimali,cataratta con anestesia topica, (Chirurgia vitreoretinica ) Stables G.et al. Clin Exp. Dermatol Otley c. et al, Mayo Clinic Proceedings 2003; Ansell J.et al Arch.Int.Med Dunn A.S. et al Arch. Int.Med. 2003; The Italian Federation of Anticoagulation Clinics Tiraferri E. Centro Emostasi e Trombosi Rimini

105 Recommendation Anticoagulation does not need to be stopped for dental extraction for patients in therapeutic range, i.e. INR <3

106 Interventi e procedure in cui deve essere sospesa la terapia anticoagulante orale (il rischio emorragico è aumentato dalla presenza della TAO) Procedure invasive Chirurgia maggiore (definita dalla invasività e dal rischio di perdita ematica intrinseco che diventa più elevato con la TAO ) La sede dell intervento non è esplorabile visivamente e/o manualmente INR endoscopica, dilatazione pneumatica, trattamento di varici esofagee) Un intervento è possibile con INR<1.5 (Kearon K et al NEJM 1997: Guidelines of The American Geriatrics Society. Guidelines on oral anticoagulation : Third Edition B.J.Haemat update.. WhiteR:Arch.Int.Med 1996). (Ansell J. et al Chest supp. 2001; Kearon K et al NEJM 1997) Esami endoscopici del tubo digerente.*(biopsie, polipectomie, sfinterectomia Biopsie a cielo coperto (epatica renale o di altri parenchimi). Toracentesi (?) Rachicentesi, Paracentesi. Cistoscopia (se è prevista biopsia) Biopsia prostatica eco-guidata, Cistostomia, Isteroscopia. Litotrissia (ematomi renali) Broncoscopia, Biopsia polmonare Transtoracica, Mediastinoscopia. Terapia infiltrativa epidurale. Anestesia Spinale. * l American Society for Gastrointestinal Endoscopy indica di non sospendere la TAO durante procedure endoscopiche (Eisen GM et al Gastrointest Endosc 2002)

107 Problemi aperti Standardizzare la durata della sospensione della TAO nel periodo pre-operatorio (7 gg? 5 gg? 15 gg?) Uso della Vitamina k Definire il rischio trombotico nel singolo caso Definire il dosaggio della Eparina a basso peso e la sequenza temporale della somministrazione. Considerare il rischio emorragico da eparina. Sospendere prodotti di erboristeria Usare dosaggi congrui di Eparina a basso peso molecolare. Considerare il rischio emorragico nella Insufficienza renale con accumulo di eparina (calcolare la creatinina clearance) Ridurre il periodo della non assunzione della TAO (ridurre il rischio trombotico)

108 Tiraferri E. Centro Emostasi e Trombosi - Rimini

109 Thromboembolic risk stratification High thromboembolic risk mechanical mitral valve prostheses monoleaflet mechanical aortic prostheses or bileaflet aortic prostheses associated with AF or previous arterial embolism AF associated to previous arterial thromboembolism or mitral valve disease previous cardiogenic or unexplained systemic embolism venous thromboembolism in the previous 3 months Low-Intermediate thromboembolic risk The remaining scenarios

110 The Bridging Regimen Protocol A Sub-therapeutic (70 anti Xa U/kg b.i.d) doses of LMWH in high TE risk patients (weight-adjusted for nadroparin and enoxaparin) Baudo et al. J Thromb Haemost. 2005;3:537 Protocol B Prophylactic doses of LMWH in lowintermediate TE risk patients (weightadjusted for nadroparin) Geerts et al. Chest. 2001; 119: 132S 175S The prophylactic LMWH dosage in protocol B was that recommended in the prevention of venous thromboembolism in orthopedic surgery, weightadjusted for nadroparin

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112 Results INR trend day Mean INR 2.4 (±0.6) day 0: Mean INR 1.2 (±0.2) day -5: +6: Mean INR 1.8 (±0.5) Day 0 INR 1.2; no interventions were postponed. Worthy of note is that preprocedure vitamin K was used in 17 episodes (3 were prosthetic heart valves), and no one suffered thromboembolic events. Thus, this aspect as shows the INR decay and restoration seems to need no modification.

113 Results Efficacy outcomes 5 out of 1262 patients (0.4%; 95%CI 0.1% 0.9%) suffered thromboembolic events; 3 venous and 2 arterial All events occurred in high TE risk patients treated improperly with the prophylactic protocol One event was fatal

114 Three events (events 1, 3, and 5 in Table 4) occurred in patients in whom LMWH was not administered according to the assigned protocol. The remaining 2 events occurred in patients not bridged at all: 1 (patient 2) because the INR on day -4 was higher than that on day -5 (INR, 2.7 and 3.1, respectively) and the other (patient 4) because the surgeon preferred preoperative low-dose warfarin to the prescribed bridging therapy. Moreover, in patient 4, postoperative LMWH was not administered because of the presence of a considerable hematoma at the surgical site.