Editoriali. La stratificazione del rischio di ictus nella fibrillazione atriale: terapia anticoagulante orale e rischio emorragico nell anziano

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1 Editoriali Recenti Prog Med 011; 10: -7 La stratificazione del rischio di ictus nella fibrillazione atriale: terapia anticoagulante orale e rischio emorragico nell anziano Daniela Poli, Elisa Grifoni Riassunto. Una adeguata stratificazione del rischio tromboembolico nel paziente con fibrillazione atriale è essenziale per identificare i pazienti che possono trarre beneficio dalla terapia anticoagulante orale (TAO). Nonostante un aumento del rischio emorragico con l età, l efficacia della TAO nella prevenzione dell ictus si mantiene anche nell anziano. Un adeguata gestione della TAO, ottenibile nella pratica clinica in strutture dedicate, consente di mantenere il rischio di complicanze emorragiche accettabilmente basso anche nei pazienti anziani. Parole chiave. Anziani, fibrillazione atriale, ictus, rischio emorragico, terapia anticoagulante orale, trattamento antiaggregante. Summary. Stroke risk stratification in atrial fibrillation: oral anticoagulant therapy and bleeding risk in the elderly. An accurate stratification of thromboembolic risk in patients with atrial fibrillation is crucial to identify those who may benefit of oral anticoagulant therapy (OAT). Despite an increase of bleeding risk with aging, the efficacy of OAT in stroke prevention is maintained also in elderly patients. A careful management of OAT, that can be obtained in clinical practice in devoted agencies, allows to keep the risk of bleeding complications acceptably low also in elderly patients. Key words. Aspirin, atrial fibrillation, bleeding risk, elderly, oral anticoagulant therapy, stroke. Introduzione La prevalenza della fibrillazione atriale (FA) nella popolazione generale cresce con l aumentare dell età: si stima che raggiunga il 12% nei soggetti di età superiore a 75 anni. È inoltre noto che la FA determina un aumento del rischio di ictus di 4-5 volte 1-3 in tutti i gruppi di età, associandosi all 1,5% degli ictus nei soggetti di età compresa tra 50 e 59 anni e al 23,5% in quelli di età compresa tra 80 e 89 anni 4. Inoltre l ictus associato a FA è prevalentemente di natura cardioembolica e presenta caratteri di gravità ed estensione solitamente superiori all ictus aterotrombotico 5,6, con un tasso di letalità circa doppio e un maggior rischio di sequele neurologiche gravi. Nonostante le evidenze presenti in letteratura circa l efficacia nella prevenzione dell ictus, la terapia anticoagulante orale (TAO) risulta ancora sottoutilizzata nei pazienti con FA, con un tasso di prescrizione pari al 15-44% dei pazienti eligibili a questo tipo di trattamento 7. Ciò è in gran parte dovuto al timore del rischio emorragico in relazione al vantaggio clinico, oltre che alle difficoltà gestionali del trattamento. Stratificazione del rischio tromboembolico nella fibrillazione atriale L efficacia della TAO nella prevenzione dell ictus nei pazienti con FA è nota da tempo ed è stata confermata da importanti studi epidemiologici condotti negli anni 90. l trattamento con anticoagulanti orali nei pazienti con FA riduce l incidenza di ictus del 68% e ne riduce anche la severità e la mortalità 8,9. Tuttavia la TAO si associa a problemi di gestione della terapia e ad un aumento del rischio emorragico. È pertanto necessario che la decisione circa l uso profilattico della TAO sia presa alla luce di una attenta valutazione del rapporto costo-beneficio. Per tale ragione è essenziale che il rischio di ictus sia quantificato per ogni paziente attraverso una adeguata stratificazione. È noto infatti che la probabilità che si sviluppi una complicanza cardioembolica nel paziente con FA si associa alla coesistenza di altri fattori di rischio. L età, l ipertensione arteriosa, il diabete mellito, la storia di scompenso cardiaco o una bassa frazione di eiezione e, soprattutto, la storia di un pregresso evento cardioembolico, sono stati associati ad un aumento di rischio. Altre condizioni, quali la presenza di patologie cardiovascolari (infarto del miocardio, arteriopatia periferica) e il sesso femminile determinano un aumento del rischio, anche se di entità minore 10. Il dato relativo al sesso femminile è stato recentemente confermato, suggerendo che si debba porre una particolare attenzione nella prevenzione dell ictus nelle donne 11. I modelli di stratificazione del rischio disponibili in letteratura sono numerosi 2,12-17 e utilizzano modalità di stratificazione più o meno complesse. Alcuni, strutturati sui database degli studi classici degli anni 90, sono complessi (tabella 1 alla pagina seguente) e di non facile applicabilità 2,12,15. Centro Trombosi, DAI del Cuore e dei Vasi, Azienda Ospedaliero-Universitaria Careggi, Firenze Pervenuto il 25 ottobre 2010.

2 4 Recenti Progressi in Medicina, 10 (1), gennaio 011 Tabella 1. Modelli di stratificazione del rischio tromboembolico nella fibrillazione atriale. AFI Modello Rischio basso Rischio moderato Rischio elevato Età >65 anni e nessun altro fattore di rischio Pregresso ictus/tia Ipertensione arteriosa Diabete mellito SPAF 1 Nessun fattore di rischio Storia di ipertensione arteriosa Pregresso ictus Sesso femminile ed età superiore ai 75 anni Recente scompenso cardiaco clinicamente manifesto Accorciamento frazionale del ventricolo sinistro <5% CHADS 1(*) Punteggio 0 Punteggio da 1 a Punteggio da a 6 ACCP 14 Età tra 65 e 75 anni e nessun Framingham 15 Punteggio da 0 a 7 Punteggio da 8 a 15 Punteggio da 16 a 1 NICE 16 fattore di rischio moderato o elevato Età 65 anni e nessun fattore di rischio elevato Età <75 anni e ipertensione arteriosa, diabete mellito o malattia vascolare (coronaropatia, arteriopatia periferica) CHA DS -VASc 17 Punteggio 0 Punteggio 1 Punteggio Pregresso ictus/tia Età >75 anni Diabete mellito Disfunzione ventricolare sinistra moderata-severa Ipertensione arteriosa Pregresso ictus/tia o tromboembolismo arterioso Età >75 anni e ipertensione arteriosa, diabete mellito o malattia vascolare (coronaropatia, arteriopatia periferica) Evidenza clinica di valvulopatia o scompenso cardiaco, o disfunzione ventricolare sinistra AFI = Atrial Fibrillation Investigators; ACCP = American College of Chest Physicians Conference on antithrombotic and thrombolytic therapy; CHADS = Congestive heart failure, hypertension, age 75 years, diabetes, previous stroke or TIA; NICE = National Institute for Health and Clinical Excellence; SPAF = Stroke Prevention in Atrial Fibrillation. CHA DS -VASc = Congestive heart failure/left ventricular dysfunction, Hypertension, Age 75 years, Diabetes mellitus, Stroke/TIA/thromboembolism, Vascular disease (prior myocardial infarction, peripheral artery disease, or aortic plaque), Age 65-74, Sex category (ie. female sex). (*) Il CHADS è un punteggio che assegna 1 punto a ognuno dei seguenti items tra scompenso cardiaco congestizio, ipertensione arteriosa, età superiore o uguale a 75 anni, diabete mellito, e punti alla storia di pregresso ictus o TIA. Il Framingham è punteggio basato sui seguenti fattori: età (da 0 a 10 punti), sesso femminile (6 punti), pressione arteriosa sistolica (da 0 a 4 punti), diabete mellito (5 punti), storia di pregresso ictus o TIA (6 punti). Altri modelli successivi come il CHADS 2 Score 13 sono invece più semplici e di facile applicazione. Questo modello è quello maggiormente utilizzato e prevede una stratificazione in 6 punti attraverso l uso di 5 items (tabella 1), attribuendo ad ognuno di essi un punto ad eccezione della storia di ictus o TIA (Transient Ischemic Attack) cui vengono attribuiti 2 punti. Questo consente una rapida e facilmente applicabile stratificazione del singolo paziente. Tuttavia, se esso permette l identificazione certa dei soggetti a basso rischio (CHADS 2 =0) e ad alto rischio (CHADS 2 2), lascia un margine di incertezza per i soggetti a rischio intermedio. Infatti, mentre la TAO non è indicata per i primi ed è sempre indicata per i secondi, non è chiara quale sia l indicazione più adeguata per il gruppo a rischio intermedio. Esiste inoltre un altro importante problema dovuto alla incongruità tra i diversi modelli di stratificazione disponibili. Infatti, benché ad una prima analisi i parametri utilizzati dai vari modelli siano simili, l applicazione dei diversi modelli ad una stessa popolazione dimostra come questi siano in realtà non congruenti, con ampie differenze tra l uno e l altro nell identificazione dei pazienti, in particolare di quelli a moderato e alto rischio. Infatti, applicando i diversi modelli ad una popolazione di pazienti seguiti routinariamente nella pratica clinica, era ad esempio classificato a moderato rischio il 49,2% dei pazienti utilizzando il CHADS 2 Score e il 2,3% secondo le indicazioni dell ACCP (American College of Chest Physicians). Allo stesso modo era classificato ad alto rischio il 46,1% dei pazienti con il CHADS 2 Score e il 95,3% con l ACCP 18. D altra parte, tutti i modelli identificano in maniera quasi uniforme i pazienti a basso rischio (stimato intorno a 1-2% all anno), pazienti che pertanto possono essere definiti veramente a basso rischio e per i quali non c è indicazione alla TAO. Esistono anche altri punti di concordanza tra i diversi approcci, punti che devono essere sottolineati. Tutti gli studi mostrano infatti come la storia di pregresso ictus o TIA sia un fattore certo per ictus, con un aumento di rischio compreso tra 2 e 3 volte 10. Pertanto si può ritenere che i pazienti con storia di pregresso ictus o TIA abbiano un rischio di recidiva così elevato da avere comunque indicazione al trattamento con anticoagulanti orali.

3 D. Poli, E. Grifoni: La stratificazione del rischio di ictus nella fibrillazione atriale: terapia anticoagulante orale e rischio emorragico nell anziano 5 Tale incertezza è alla base del mancato utilizzo della TAO in molti pazienti e ha portato a una recente rielaborazione del CHADS 2, il CHA 2 DS 2 -VASc score 17, che attribuisce 2 punti alla storia di ictus o TIA e all età superiore o uguale a 75 anni, definiti fattori di rischio maggiori, e 1 punto agli altri items, considerati fattori di rischio non maggiori. Questi ultimi comprendono lo scompenso cardiaco/disfunzione ventricolare sinistra, l ipertensione, il diabete mellito e, in aggiunta rispetto al CHADS 2 score, la presenza di malattie vascolari (infarto miocardico, arteriopatia periferica, placche aortiche complesse), l età compresa tra i 65 e i 74 anni e il sesso femminile (tabella 2). Questo modello che si propone di includere tutti il fattori di rischio noti, benché più complesso, orienta il clinico verso un impiego più estensivo della TAO ed è stato recentemente indicato come modello di riferimento delle linee guida dell ESC (European Society of Cardiology) sulla FA 19. Tabella. CHA 2 DS 2 -VASc score. Fattori di rischio Scompenso cardiaco congestizio Disfunzione ventricolare sinistra Il paziente anziano Punteggio Ipertensione arteriosa 1 Età 75 anni Diabete mellito 1 Pregresso ictus/tia/tromboembolismo arterioso Patologie vascolari (pregresso infarto miocardico, 1 arteriopatia periferica, placca aortica) Età compresa tra 65 e 74 anni 1 Sesso femminile 1 Punteggio massimo 9 Nel paziente anziano una frequente limitazione all utilizzo degli anticoagulanti orali è legata ad aspetti di sicurezza. È infatti dimostrato da numerosi studi 20,21 che il rischio emorragico della TAO aumenta con l età. Le ragioni sono molteplici: dalla frequente presenza di patologie concomitanti (ipertensione, insufficienza renale), alla coesistenza di numerose terapie associate, alla facilità alle cadute. Ciò ha portato molti medici a temere l uso degli anticoagulanti orali, anche perché, sebbene la maggior parte degli eventi ischemici cerebrali avvenga in pazienti di età superiore a 75 anni, gli studi che hanno dimostrato la superiore efficacia dei dicumarolici rispetto all aspirina nella FA sono stati condotti prevalentemente su pazienti di età media più bassa, e quindi a minor rischio emorragico in corso di TAO. La ricerca, nel corso degli ultimi anni, si è pertanto rivolta allo studio del paziente anziano e si sono avuti alcuni apporti rilevanti. Un recente studio randomizzato ha 1 confrontato warfarin, somministrato con un range terapeutico di INR (International Normalized Ratio) tra 2 e 3, con aspirina 75 mg in 973 pazienti affetti da FA, di età superiore a 75 anni 22. Lo studio ha dimostrato che l endpoint principale, definito da ictus fatali o non fatali disabilitanti e da eventi embolici arteriosi clinicamente rilevanti, era significativamente ridotto dal warfarin (incidenza di 1,8% per anno) rispetto all aspirina (incidenza di 3,8% per anno) con un HR di 0,48 (IC 95% 0,28-0,80), confermando dati già disponibili. Tuttavia il dato di maggior interesse dello studio è costituito dall osservazione che sia l incidenza di emorragie intracraniche (1,4% e 1,6% per anno, rispettivamente; HR 0,87, IC 95% 0,43-1,73), sia l incidenza di emorragie maggiori (1,9% e 2,2% per anno; HR 0,96, IC 95% 0,53-1,75) non sono risultate diverse tra i soggetti in TAO e quelli trattati con aspirina. Tale studio suggerisce quindi che nell anziano il vantaggio della TAO sia ulteriormente rafforzato dalla identificazione di un rischio emorragico sovrapponibile a quello dell aspirina. Una recente analisi condotta sul database degli AFI (Atrial Fibrillation Investigators), contenente i dati di 12 studi di prevenzione dell ictus nella FA per un totale di 8932 pazienti e anni di osservazione 23, ha evidenziato come, con l aumentare dell età, l efficacia della TAO nella prevenzione degli eventi ischemici cerebrali non subisca significative variazioni, a differenza della terapia antiaggregante, la cui efficacia si riduce in particolare dopo gli 80 anni. Questa analisi ha mostrato quindi che il beneficio della TAO in termini di prevenzione dell ictus si mantiene, nonostante l incremento del rischio emorragico correlato all età. Recentemente sono stati anche pubblicati i risultati di uno studio osservazionale condotto dal nostro gruppo su una coorte di 783 pazienti con FA in terapia anticoagulante con warfarin seguiti prospetticamente per un totale di 2567 anni-paziente 24. Lo studio ha mostrato come l incidenza di eventi emorragici sia più elevata nei soggetti di età >80 anni, rispetto ad una popolazione più giovane (rate 2,5 vs 0,9 x 100 anni/paziente), con un incremento del rischio relativo di 1,9 (IC 95% 1,2-2,8). Tuttavia si rileva che nella popolazione studiata il rischio emorragico è complessivamente basso, suggerendo una sicurezza della TAO superiore a quanto spesso percepito. Inoltre il rischio emorragico risulta più elevato nei pazienti con storia di pregresso evento ischemico cerebrale, pazienti che sono anche coloro che presentano il maggior rischio di ictus ed hanno quindi un più favorevole rapporto costo/beneficio del trattamento. L incidenza di eventi emorragici rilevata in questa popolazione è diversa da quanto rilevato da autori americani 25. La differenza può in parte essere attribuita ad una più alta percentuale di pazienti che in questo studio facevano un concomitante uso di aspirina: circa il 40%, infatti, era anche in trattamento antiaggregante. Inoltre, la qualità della terapia nei due studi era molto diversa, con una percentuale di tempo trascorso in range terapeutico di 58% nello studio americano e di 71% nella nostra esperienza.

4 6 Recenti Progressi in Medicina, 10 (1), gennaio 011 È noto che pazienti seguiti da strutture dedicate alla sorveglianza della TAO hanno una migliore qualità clinica e un minor numero di eventi avversi 26. Lo studio dimostra dunque che nella pratica clinica l incidenza di sanguinamenti può essere mantenuta a livelli accettabilmente bassi anche nei pazienti anziani, purché vi sia un adeguato monitoraggio della terapia. Questo appare particolarmente importante proprio per quei pazienti che avendo sofferto un evento ischemico cerebrale e presentando un elevato rischio di recidiva, vedono rafforzata l indicazione alla TAO. A conferma di ciò, un recente studio clinico condotto su un ampia coorte di pazienti 27 si è proposto di definire il beneficio clinico netto della TAO come risultato della differenza tra eventi tromboembolici prevenuti ed eventi emorragici cerebrali avvenuti in corso di terapia. Lo studio dimostra che il beneficio clinico netto è superiore dopo i 75 anni, aumentando ulteriormente negli ultra-ottantacinquenni. Conclusioni Una adeguata stratificazione del rischio tromboembolico nel paziente con fibrillazione atriale è essenziale per identificare coloro che possono trarre beneficio dalla terapia anticoagulante orale. Tra i pazienti a rischio trombotico moderato o elevato l indicazione alla TAO nella prevenzione dell ictus si conferma anche nell anziano, nonostante un moderato aumento del rischio emorragico. Questo può essere infatti mantenuto accettabilmente basso se la sorveglianza della terapia viene effettuata in strutture dedicate. Bibliografia 1. Singer DE, Albers GW, Dalen JE, et al.: American College of Chest Physicians. Antithrombotic therapy in atrial fibrillation: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008; 133 (6 suppl): 546S-592S. 2. Atrial Fibrillation Investigatotors. Risk factors for stroke and efficacy of antithrombotic therapy in atrial fibrillation: analysis of pooled data from five randomized controlled trials. Arch Intern Med 1994; 154: Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation: a major contributor to stroke in the elderly; the Framingham Heart Study. Arch Intern Med 1987; 147: Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study. Stroke 1991; 22: Petty GW, Khandheria BK, Whisnant JP, Sicks JD, O Fallon WM, Wiebers DO. Ischemic stroke subtypes: a population-based study of functional outcome, survival, and recurrence. Stroke 2000; 31: Lin HJ, Wolf PA, Kelly-Hayes M, et al. Stroke severity in atrial fibrillation. The Framinghan Study. Stroke 1996; 27: Fang MC, Stafford RS, Ruskin JN, Singer DE. National trends in anti-arrhythmic and anti-thrombotic medication use in atrial fibrillation. Arch Intern Med 2004; 164: Hart RG, Benavente O, McBride R, Pearce LA. 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5 D. Poli, E. Grifoni: La stratificazione del rischio di ictus nella fibrillazione atriale: terapia anticoagulante orale e rischio emorragico nell anziano Mant J, Hobbs FD, Fletcher K, et al.; BAFTA Investigators; Midland Research Practices Network (MidReC). Warfarin versus aspirin for stroke prevention in an elderly community population with atrial fibrillation (the Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of the Aged Study, BAFTA): a randomised controlled trial. Lancet 2007; 370: van Walraven C, Hart RG, Connolly S, et al. Effect of age on stroke prevention therapy in patients with atrial fibrillation: the Atrial Fibrillation Investigators. Stroke 2009; 40: Poli D, Antonucci E, Grifoni E, Abbate R, Gensini GF, Prisco D. Bleeding risk during oral anticoagulation in atrial fibrillation patients older than 80 years. J Am Coll Cardiol 2009; 54: Hylek EM, Evans-Molina C, Shea C, Henault LE, Regan S. Major hemorrhage and tolerability of warfarin in the first year of therapy among elderly patients with atrial fibrillation. Circulation 2007; 115: Nichol MB, Knight TK, Dow T, et al. Quality of anticoagulation monitoring in nonvalvular atrial fibrillation patients: comparison of anticoagulation clinic versus usual care. Ann Pharmacother 2008; 4: Singer DE, Chang Y, Fang MC, et al. The net clinical benefit of warfarin anticoagulation in atrial fibrillation. Ann Intern Med 2009; 151: Indirizzo per la corrispondenza: Dott. Daniela Poli Azienda Ospedaliero-Universitaria Careggi Centro di Riferimento Regionale per la Trombosi Via delle Oblate, Firenze polida@aou-careggi.toscana.it