Gestione del paziente post-trombosi venosa profonda. Anna Maria Cerbone, Antonella Tufano

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1 NPT NUOVE PROSPETTIVE IN TERAPIA Comitato Scientifico: Aulisa L, Bizzi B, Caione P, Calisti A, Chiozza ML, Cittadini A, Ferrara P, Formica MM, Ottaviano S, Pignataro L, Pitzus F, Pretolani E, Riccardi R, Salvatore S, Savi L, Sternieri E, Tortorolo G, Viceconte G Registro del Tribunale di Roma n. 337 dell 1/6/1991 Poste Italiane S.p.A. - Spedizione in Abbonamento Postale - D.L. 353/2003 (conv. in L. 27/02/2004 n. 46) art. 1 comma 1 DCB - Roma Periodicità quadrimestrale 2009 Mediprint S.r.l. ISSN Supplemento alla rivista NPT - Anno XIX - n. 2(Suppl. 5)/2009 Gestione del paziente post-trombosi venosa profonda Anna Maria Cerbone, Antonella Tufano Dipartimento Medicina Clinica e Sperimentale - Centro Riferimento Regionale Emocoagulopatie, Università Federico II Napoli

2 NPT Anno XIX - n. 2(Suppl. 5)/2009 Reg. del Trib. di Roma n. 337 del 1/6/1991 Poste Italiane S.p.A - Spedizione in Abbonamento Postale D.L. 353/2003 (conv. in L. 27/02/2004 n. 46) art. 1 comma 1 DCB - Roma Pubblicazione quadrimestrale 2009 S.r.l. - Cod. 26/09 Direttore Editoriale: Antonio Guastella Via Val Maggia, Roma tel fax mediprint@mediprint.it Tutti i diritti sono riservati. Nessuna parte può essere riprodotta in alcun modo (comprese fotocopie), senza il permesso scritto dell editore. Condizioni di abbonamento anno 2009: 22,00 Gli abbonamenti non disdetti entro il 31 dicembre di ogni anno si intendono tacitamente rinnovati per l anno successivo. Stampa: CSC Grafica Srl Via A. Meucci, Guidonia (Roma) Finito di stampare nel mese di gennaio 2009

3 Gestione del paziente post-trombosi venosa profonda Anna Maria Cerbone, Antonella Tufano Dipartimento Medicina Clinica e Sperimentale - Centro Riferimento Regionale Emocoagulopatie, Università Federico II Napoli Gli obiettivi della terapia anticoagulante orale (TAO) a lungo termine nella gestione della trombosi venosa profonda (TVP) sono: a) completare il trattamento dell episodio acuto (dopo la terapia eparinica iniziale) e b) prevenire le recidive della TVP, anche allo scopo di ridurre l incidenza della sindrome posttrombotica (SPT), frequente e invalidante complicanza della TVP (Fig. 1). La TAO e la terapia con eparina a basso peso molecolare (EBPM) sono efficaci nella prevenzione delle recidive della TVP. Nella terapia a lungo termine esistono tuttavia dei limiti sia per la TAO (rappresentati dalla necessità di monitoraggio laboratoristico e di aggiustamento posologico continuo) sia per l EBPM (a causa della somministrazione parenterale quotidiana); inoltre la terapia anticoagulante sembra associata a un significativo incremento degli episodi emorragici. Pertanto si preferisce interrompere la terapia anticoagulante quando il rischio (incrementato bleeding) supera il beneficio (riduzione delle recidive di TVP) (1). Figura 1. Terapia della TVP. 1. Completare il trattamento dell episodio acuto di TVP 2. Prevenire nuovi episodi (recidive TVP) e la sindrome post-trombotica Rischio di recidive di TVP e durata della TAO Allo scopo di stabilire la durata ottimale della TAO nei pazienti con TVP, è opportuno stratificare il rischio di recidiva (Fig. 2), sia rispetto alla tipologia dell evento acuto sia come rischio valutato al momento della sospensione della TAO (rischio intrinseco del paziente) (1). Il rischio di recidive alla sospensione della TAO è differente nei pazienti affetti da TVP associata a fattori di rischio transitori rispetto ai pazienti affetti da TVP idiopatica o associato a fattori di rischio permanenti (2). Tale rischio, inoltre, sembra particolarmente elevato nell immediato periodo dopo la sospensione della terapia (3). Negli anni 90 è stato enfatizzato il ruolo dei polimorfismi predisponenti alla trombosi (fattore V Leiden e protrombina G A) come fattori di rischio per le recidive di tromboembolismo venoso (TEV) (4), anche se studi più recenti non sembrano confermare tale associazione (5). In ogni caso una terapia prolungata con warfarin potrebbe essere considerata per i pazienti che presentano mutazioni genetiche tipo fattore V Leiden o protrombina G 20210A (6), specie se in associazione. In uno studio prospettico in pazienti con TEV, l incremento dei livelli di D-dimero (a 1 mese dalla sospensione della terapia) risultavano associati a un maggiore rischio di recidive (7). In uno studio prospettico basato su tali evidenze, i pazienti con incremento del D-dimero e che riprendevano la TAO, presentavano una minore incidenza di recidive rispetto ai pazienti che sospendevano definitivamente la terapia (2,9% vs 15%) (8).

4 Anna Maria Cerbone, Antonella Tufano Figura 2. Stratificazione del rischio di recidive di TVP (da: Agnelli G. 2008; mod). Paziente - sesso M e F - trombofilia genetica Patologie associate - neoplasie - fattori di rischio temporanei - eventi idiopatici Tipologia evento - prossimale/distale - TVP/EP Rischio di recidiva legato all evento Rischio di recidiva alla sospensione della TAO Livelli di D - dimero Trombosi venosa residua all ecografia Paziente e medico Anche un residuo trombotico venoso rappresenta un fattore di rischio per le recidive di TEV (9). Un altro fattore di rischio significativamente correlato alle recidive di TVP sembra essere il sesso maschile (20% vs 6% nel sesso femminile) (10). Il differente rischio di recidive di TVP è inoltre condizionato dalla tipologia della sede dell evento acuto. Una TVP del polpaccio, infatti, si associa ad un rischio inferiore di recidive rispetto ad un evento prossimale o a una embolia polmonare (2). Nei pazienti con TVP associata alla presenza di anticorpi antifosfolipidi è opportuno programmare una terapia anticoagulante prolungata, allo scopo di ridurre l incidenza delle recidive e la mortalità per eventi trombotici (11). I trial randomizzati attualmente disponibili in letteratura indicano che la terapia anticoagulante dovrebbe proseguire per almeno 3 mesi dopo una TVP (Tab. I) (2,12-14). Una TAO prolungata (da 6 mesi a 2 anni) oltre il periodo raccomandato ritarda l insorgenza di recidive, senza però ridurne il rischio alla sospensione del trattamento; in altre parole i pazienti sarebbero protetti dall insorgenza di recidive solo in corso di TAO (15). L opportunità di una terapia a lungo termine dovrebbe quindi essere valutata sulla base dello stato clinico del paziente e dei suoi fattori di rischio di recidiva di TVP ma anche delle sue preferenze, considerando che talora il beneficio di una terapia prolungata può essere superato da un significativo rischio di emorragie maggiori oltre alle difficoltà del paziente legate al monitoraggio della terapia per il continuo aggiustamento della posologia (16,17). Tabella I. Durata della terapia anticoagulante orale (raccomandazioni ACCP) (da: Kearon C. 2008; mod.). - Fattori di rischio reversibili : 3 mesi (1A) - TVP idiopatica : TAO per almeno 3 mesi (1A) - TVP prossimale, senza fattori di rischio bleeding: longterm (1A) - Recidiva TEV idiopatico : terapia long-term (1A) - TVP + neoplasia: EBPM per i primi 3-6 mesi Dopo:TAO/EBPM long-term o se Ca è attivo 4 NPT 2(Suppl. 5/2009

5 Gestione del paziente post-trombosi venosa profonda Figura 3. Strategia in prevenzione secondaria a lungo termine. Proseguire la TAO? Antiaggreganti? Se: - Diminuzione del rischio bleeding - <65 anni - Evento idiopatico - Sesso maschile - TVP prossimale con EP Se: - Controindicata TAO - Aumento rischio eventi arteriosi Altri farmaci Se: - Controindicati 1 e 2 Strategie alternative nella prevenzione secondaria La SPT, complicanza frequente della TVP per la sua alta incidenza, prevalenza e cronicità, riduce la qualità di vita dei pazienti. Un importante e indipendente fattore di rischio della SPT è rappresentato dalle recidive di TVP omolaterali, per cui è stata enfatizzata l importanza della prevenzione delle recidive di TVP allo scopo di ridurre l incidenza della SPT, ottimizzando l intensità e la durata della terapia anticoagulante dopo un iniziale TVP e stabilendo la più idonea profilassi delle recidive di TVP (18). Al momento, dopo il periodo convenzionale di terapia anticoagulante, come già discusso, non esistono strategie chiaramente identificate, se non nei pazienti a più alto rischio di recidive, ad eccezione dell elastocompressione per almeno 2 anni dopo l episodio acuto (13). Allo scopo di ridurre il rischio emorragico e le difficoltà per il monitoraggio di una TAO in pazienti per i quali non esista una chiara indicazione al prosieguo della TAO a lungo termine, sono in corso vari studi per valutare l efficacia di strategie farmacologiche alternative dopo un trattamento convenzionale di 3-6 mesi con farmaci anticoagulanti (Fig. 3). Due trial sembrano non individuare un migliore rapporto rischio emorragico/beneficio di una TAO a ridotta intensità (6,19). Al momento, sono in corso studi per verificare l utilizzo degli antiaggreganti nella prevenzione secondaria a lungo termine, alla luce dell alta incidenza di eventi cardiovascolari, anche arteriosi, in pazienti con TEV idiopatico, specie dopo la sospensione della TAO (20,21). Tra i farmaci alternativi sono da considerare molto promettenti i glicosaminoglicani, che hanno dimostrato attività sulla coagulazione in vitro ed effetto antitrombotico su modelli di trombosi arteriosa e venosa (22). Alcuni studi (13, 23-26) ne hanno dimostrato l efficacia nella riduzione delle recidive di TVP in pazienti che avevano assunto TAO dopo un evento acuto di TVP. Conclusioni Dopo un primo episodio di TVP, il rischio di recidive in corso di terapia con warfarin è dell 1%. Alla sospensione della TAO il rischio di recidive dipende dalla tipologia dell evento acuto, se associato con 1 o più fattori di rischio e varia dall 8% al 19% a 2 anni, con un rischio più elevato nel primo periodo dopo la sospensione. La durata ottimale della terapia anticoagulante non è chiaramente stabilita, poiché il rischio di recidive trombotiche alla sospensione della terapia e il rischio di bleeding associato alla terapia stessa non possono essere predetti individualmente per ciascun paziente. Pertanto i pazienti sono usualmente trattati per un periodo di 6 mesi. Al termine dei 6 mesi dovrebbero essere stratificati per stabilire il rischio di recidive (legato sia NPT 2(Suppl. 5/2009 5

6 Anna Maria Cerbone, Antonella Tufano al paziente che alla tipologia dell evento) e il rischio emorragico individuale; ciò allo scopo di stabilire se il paziente prosegua la TAO o debba utilizzare strategie farmacologiche alternative (glicosaminoglicani, ecc.) in caso di rischio emorragico elevato o in mancanza di una chiara indicazione al prosieguo della TAO. Bibliografia 1. Agnelli G, Becattini C. Treatment of DVT: how long is enough and how do you predict recurrence. J Thromb Thrombolysis 2008; 25: Schulman S, Rhedin AS, Lindmarker P et al. A comparison of 6 weeks with six months of oral anticoagulant therapy after a first episode of venous thromboembolism. N Engl J Med 332: Prandoni P, Lensing AWA, Cago A et al. The long-term clinical course of acute deep venous thrombosis. Ann Int Med 1996;125: Simioni P, Prandoni P, Lensing AW et al. The risk of recurrent venous thromboembolism in patients with an Arg 506->Gen mutation in the gene for factor V (factor V Leiden). N Engl J Med 1997; 336: Christiansen S, Cannegieter S, Koster T, Vanderbroncke J, Rosendaal F. Thrombophilia, clinical factors, and recurrent venous thrombotic events. JAMA 2005;293: Ridker PM, Goldhaber SZ, Danielson E et al. Long term, low-intensity warfarin therapy for the prevention of recurrent venous thromboembolism. N engl J Med 2003;348: Palareti G, Legnani C, Cosmi B et al. Risk of venous thromboembolism recurrence: high negative predictive value of D-dimer performed after oral anticoagulation is stopped. Thromb Haemost 2002;87: Palareti G, Cosmi C, Legnani C et al. For the PROLONG investigators: D-dimer testing to determine the duration of anticoagulation therapy. N Engl J Med 2006;355: Prandoni P, Lensing AW, Prinsing MH et al. Residual venous thrombosis as a predictive factor of recurrent venous thromboembolism. Ann Int Med 2002;137: Kyrle PA, Minar E, Bialonczyk C et al. The risk of recurrent venous thromboembolism in men and women. N Engl J Med 2004;350: Schulman S, Svenungsson E, Granqvist S. Anticardiolipin antibodies predict early recurrence of thromboembolism and death among patients with venous thromboembolism following anticoagulant therapy. Duration of anticoagulation study group. Am J Med 1998;104: Levine MN, Hirsh J, Gent M et al. Optimal duration of oral anticoagulant therapy: a randomized trial comparing four weeks with three month of warfarin in patients with proximal deep vein thrombosis. Thromb Haemost 1995;74: Kearon C, Kahn SR, Agnelli G et al. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease. Chest 2008;133:454S-545 S. 14. Levine MN, Hirsh J, Gent M et al. Optimal duration of oral anticoagulant therapy: a randomized trial comparing four weeks with three month of warfarin in patients with proximal deep venous thrombosis. Thromb Haemost 1995;74: Agnelli G, Prandoni P, Becattini C et al. Extended oral anticoagulant therapy after a first episode of pulmonary embolism. Ann Int Med 2003;139: Ost G, Tepper J, Mihara H et al. Duration of anticoagulation after venous thromboembolism. A meta-analysis. JAMA 2005;294: Linkins L, Choi PT, Douketis JD. Clinical impact of bleeding in patients taking oral anticoagulant therapy for with venous thromboembolism: a meta-analysis. Ann Int Med 2003;139: Kahn SR. Frequency and determinants of the post-thrombotic syndrome after venous thromboembolism. Curr Opin Pulm Med 2006;12(5): NPT 2(Suppl. 5/2009

7 Gestione del paziente post-trombosi venosa profonda 19. Kearon C, Ginsberg JS, Kovacs MJ et al. Comparison of low-intensity warfarin therapy for long term prevention of recurrent venous thromboembolism. N Engl J Med 2003;349: Becattini C, Agnelli G, Prandoni P et al. A prospective study on cardiovascular events after acute pulmonary embolism. Eur Heart J 2005;26: Prandoni P, Ghirarduzzi A, Prins MH et al. Venous thromboembolism and the risk of subsequent syntomatic atherosclerosis. J Thromb Haemost 2006;4: Harenberg J. Review of pharmacodynamics, pharmacokinetics and therapeutic properties of sulodexide. Med Res Rev 1998;18: Arosio E, Ferrari G, Santoro L et al. A placebo-controlled, double-bind study of mesoglycan in the treatment of chronic venous ulcers. Eur J Vasc Endovasc Surg 2001;22: Coccheri S, Scondotto G, Agnelli G et al (SUAVIS Group). Thromb Haemost 2002;87: Errichi BM, Cesarone MR, Belcano G et al. Prevention of recurrent deep venous thrombosis with sulodexide: the SanVal Registry. Angiology 2004;55: Andreozzi GM. Effectiveness of mesoglycan in patients with previous deep venous insufficiency. Minerva Cardioangiologica 2007;(6): NPT 2(Suppl. 5/2009 7

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