UNIVERSITA DEGLI STUDI DI GENOVA FACOLTA DI INGEGNERIA. 25 Gennaio 2001 TESI DI LAUREA

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1 UNIVERSITA DEGLI STUDI DI GENOVA FACOLTA DI INGEGNERIA 25 Gennaio 2001 TESI DI LAUREA Ottimizzazione delle variabili aratteristihe di un magnete superonduttore mediante analisi FEM pilotate da Algoritmi Genetii RELATORE : Chiar. mo Prof. Ing. Alessandro Rebora CORRELATORE : Dott. Stefania Farinon ALLIEVO : Lua Reina

2 Optimum design of a superonduting magnet through FEM analyses driven by a Geneti Algorithm Keywords: optimum design, FEM analysis, DOE, geneti algorithms Abstrat This work dealt with the optimum design of the oil layout of a superonduting magnet. This magnet will be used to deflet heavy partiles for aner therapy. The goal of the optimization was the improvement of the magneti field uniformity, needed to guide the partile beam onto the target with a very high preision. At first, a Design of Experiment (DOE) was arried out in order to evaluate the importane of eah design variable. The optimization was performed using FEM analyses driven by a Geneti Algorithm. This approah was hosen beause the topology of the response surfae would have deeived a traditional gradient method. The 2D analysis showed that the design requirements were fulfilled: the magneti field uniformity was brought to 2. The 3D analysis results perfetly agree with 2D alulations in the middle of the magnet. Magneti field results obtained by the 3D analysis show that a study of the geometry of the magnet ends will be needed in order to optimize the trajetory of the partile beam.

3 Ringraziamenti Ringrazio tutto il gruppo di lavoro dell INFN on il quale ho trasorso questi mesi, per avermi dato la possibilitá di ompiere un esperienza formativa ed estremamente gratifiante. Un ringraziamento partiolare desidero porgerlo a Stefania Farinon per la ompetenza e la grande simpatia dimostrate, e soprattutto per l inommensurabile aiuto he mi ha fornito, dediandomi il suo tempo in ogni situazione. Un ringraziamento sentito va al Prof. Alessandro Rebora, per la grande disponibilitá e per la fiduia riposta in me, grazie alla quale ho potuto affrontare questo lavoro on tenihe innovative. Un doveroso ringraziamento a Pasquale Fabbriatore e a Riardo Musenih, per l aiuto e la ompetenza dimostrate, e a tutti oloro he hanno gentilmente messo a disposizione il loro tempo. Infine, ma non per ultimo, un ringraziamento speiale ai miei genitori per avermi dato la possibilitá di giungere sino alla laurea, aompagnandomi lungo il perorso e ondividendo on me sia le gratifiazioni, sia i sarifii.

4 La onosenza é lo strumento piú potente e straordinario he l Uomo puó avere nelle proprie mani. La forza di volontá é il suo piú effiae omplemento. Lua Reina

5 Ai miei genitori

6 INDICE PREFAZIONE INTRODUZIONE Storia e sviluppo dell adroterapia Confronto on la radioterapia onvenzionale Sistemi attivi e passivi di variazione dell energia Tenihe di Adroterapia Terapia on fasi di ioni La selta dello ione arbonio Risultati linii Preisione nell Adroterapia Futuro dell Adroterapia IL MAGNETE SUPERCONDUTTORE Considerazioni introduttive Le speifihe tenihe Il sistema di raffreddamento La geometria iniziale Il modello agli Elementi Finiti Condizioni al ontorno Prestazioni del modello preliminare LA VAGLIATURA DEI FATTORI Introduzione Teoria dei progetti fattoriali...38 i

7 Indie 3.3 Il progetto fattoriale ompleto 2 k La vagliatura dei fattori on ANSYS Lo sdoppiamento della bobina entrale GLI ALGORITMI GENETICI Introduzione storia Breve storia della omputazione evolutiva Un po di terminologia biologia Elementi di base degli algoritmi genetii Gli operatori degli AG Un semplie algoritmo genetio Come funzionano gli algoritmi genetii? Quando oorre utilizzare un algoritmo genetio? Codifia dei problemi per un algoritmo genetio Codifihe binarie Codifihe a piú aratteri e a valori reali Codifihe ad albero Selta del tipo di odifia Metodi di selezione Selezione proporzionale all idoneità on il metodo della roulette Cambiamento di sala sigma L Elitarismo Selezione di Boltzmann Selezione in base al rango Selezione a torneo Selezione a stato stazionario Operatori genetii L inroio La mutazione Altri operatori e strategie di aoppiamento ii

8 Indie Parametri per gli AG Esplorazione e sfruttamento Operatori dinamii Nihia e speiazione Confronto on altre tenihe Riera asuale Metodo del gradiente Riera iterata (Stoasti Hilllimber) Simulated Annealing (riottura simulata) I vantaggi degli AG Appliazioni degli AG L OTTIMIZZAZIONE CON GLI AG Aspetti generali riguardanti l ottimizzazione Terminologia Il nostro Algoritmo Genetio Il file di input I vinoli in un AG I vinoli utilizzati Le variabili di progetto Risultati dell ottimizzazione L OTTIMIZZAZIONE CON ANSYS Aspetti generali Impostazione matematia Le routine di ANSYS METODO DEL SUBPROBLEM Approssimazione delle variabili dipendenti Minimizzazione dell approssimazione del Subproblem iii

9 Indie Convergenza METODO DEL FIRST ORDER La funzione obiettivo non vinolata La direzione di indagine Convergenza Passi da seguire on il odie ANSYS Single-Loop Analisys Tool Random Tool Sweep Tool Gradient Tool Fatorial Tool L affinamento finale on il metodo del gradiente IL MODELLO 3D Selta della formulazione I onduttori Risultati CONCLUSIONI APPENDICE A APPENDICE B BIBLIOGRAFIA iv

10 Prefazione Oggetto di questa tesi è stata l ottimizzazione dei parametri aratteristii di un magnete superonduttore di una testata isoentria (gantry), una struttura meania rotante he, muovendo la parte terminale di una linea di trasporto di partielle pesanti (adroni), permette di irradiare da differenti direzioni un paziente affetto da tumore, tenia nota on il nome di Adroterapia. Tale studio è stato motivato dalla neessità di disporre, per la deflessione del fasio di partielle, di un magnete di tipo superonduttore. Tali magneti sono aratterizzati da peso e da ingombri nettamente inferiori rispetto a quelli dei magneti onvenzionali, gli unii attualmente impiegati in questo tipo di appliazioni. Questa soluzione permette di ridurre sensibilmente le dimensioni della struttura meania di sostegno, on onseguente abbattimento dei osti dell apparehiatura. Obiettivo dell ottimizzazione è stata la determinazione della geometria dei onduttori, della loro disposizione e delle orrenti in esse irolanti, al fine di ottenere un ampo magnetio il più omogeneo possibile, per poter guidare il fasio di partielle sul bersaglio tumorale on elevata preisione. E stata quindi ondotta un analisi strutturale per valutare le deformazioni indotte dalle forze di Lorentz sulla struttura meania di ontenimento delle bobine. I passi fondamentali seguiti possono essere osì sintetizzati: ostruzione di un modello agli Elementi Finiti 2D ed uno 3D ompletamente parametrii;

11 Prefazione esplorazione preliminare delle onfigurazioni progettuali possibili, per l individuazione delle variabili più signifiative. Questa fase è stata ondotta on algoritmi per la progettazione di piani di esperimenti, tenihe note on il nome di Design of Experiment (DOE); ottimizzazione mediante simulazioni numerihe agli Elementi Finiti pilotate da Algoritmi Genetii; affinamento loale della riera attraverso algoritmi gradientali tradizionali. Il primo apitolo introdue la tenia dell Adroterapia e fornise una panoramia sulle apparehiature utilizzate e sulle diffioltà tenologihe ad esse onnesse. Nel apitolo 2 viene desritto il magnete superonduttore oggetto di questa tesi, dalle speifihe tenihe sino alla ostruzione del modello parametrio agli Elementi Finiti utilizzato per simularne il omportamento. Il apitolo 3 desrive la tenia del Design of Experiment. Il apitolo 4 è interamente dediato agli Algoritmi Genetii, dalle origini storihe alle implementazioni più reenti. Il apitolo 5 tratta dell ottimizzazione tramite l algoritmo genetio: si desrive in dettaglio l implementazione, i file di input e di output e il test su funzioni note. Questo apitolo si propone di fornire al lettore tutte le onosenze neessarie per utilizzare questo potente strumento matematio qualora ne avesse la neessità. Il apitolo 6 desrive in maniera esaustiva tutte le tenihe di ottimizzazione fornite dal odie ANSYS. Viene inoltre desritto l affinamento della onfigurazione del magnete effettuata on gli algoritmi gradientali di ANSYS a partire dal risultato ottenuto on l algoritmo genetio. Gli ultimi due apitoli sono dediati, rispettivamente, al modello FEM tridimensionale del magnete e all analisi delle solleitazioni meanihe indotte dalle forze elettromagnetihe sulla struttura di ontenimento delle bobine. 2

12 Prefazione Questo lavoro, ommissionato dalla fondazione TERA, è stato svolto presso l Istituto Nazionale di Fisia Nuleare in ollaborazione on il Dipartimento di Costruzione di Mahine dell Università di Genova. La fondazione TERA, fondata nel 1992, è uno dei pohi enti non-profit rionosiuti dal Ministero della Sanità, ed ha ome sopo lo sviluppo, in Italia e all estero, delle tenihe di radioterapia basate sull uso di partielle adronihe e, più in generale, delle appliazioni della fisia alla mediina e alla biologia. 3

13 Prefazione 4

14 Introduzione 1.1 Storia e sviluppo dell adroterapia Il termine "adroterapia" fu utilizzato e aettato per la prima volta al First International Symposium on Hadrontherapy, tenuto a Como nell'ottobre 1993, in preedenza erano stati utilizzati i termini di radioterapia on partielle pesanti, terapia on partielle, terapia on radiazioni adronihe. Per adroterapia si intende la moderna tenia di radioterapia onologia he utilizza le radiazioni prodotte da tutte le partielle non elementari fatte di quark: i protoni e i neutroni sono gli adroni più noti. Anhe gli ioni, nulei di atomi elettriamente arihi, sono adroni, ma sono attualmente meno impiegati in radioterapia dei protoni e dei neutroni. Gli adroni possiedono aratteristihe fisihe he onsentono un trattamento di tumori e di malformazioni arterovenose intraerebrali "onforme" al bersaglio he si vuole raggiungere: fasi ben ollimati di protoni e ioni distruggono le ellule tumorali on preisione millimetria, risparmiando i tessuti sani irostanti. Ciò risulta invee impossibile on le radiazioni onvenzionali (elettroni e raggi X) he possiedono una preisione solo entimetria. I protoni sono partiolarmente indiati per trattare tutti quei tumori he sono

15 Capitolo 1 viini ad organi ritii he non devono essere irradiati, gli ioni arbonio sono indiati per distruggere - sempre on preisione millimetria - anhe i tumori he sono "radioresistenti" sia ai raggi X he ai protoni. La disponibilità degli adroni per uso terapeutio è sorta on l'introduzione di aeleratori i ui parametri prinipali (variazione di energia e intensità di orrente) sono stati ottimizzati per l'uso linio. L'aeleratore più idoneo a tal fine è un aeleratore lineare (lina) he viene omunemente usato nel mondo della fisia delle partielle ome iniettore di aeleratori irolari (ilotroni e sinrotroni). Un lina possiede al suo interno una sorgente di partielle a radiofrequenza. Le partielle sono foalizzate tramite lenti elettrostatihe in un magnete dove vengono impahettate e aelerate e suessivamente iniettate nell'aeleratore irolare. Questo è in grado di produrre all'estrazione fasi adronii di elevata energia (300 MeV per i protoni, 4500 MeV per gli ioni) mediante una atena di elementi magnetii he foalizzano e urvano la traiettoria delle partielle. La aratteristia peuliare di un sinrotrone è quella di poter variare l'energia di inidenza del fasio in pioli intervalli da un impulso a quello suessivo, in aordo on le esigenze linihe. Questa possibilità lo fa preferire ad un ilotrone he è in grado sì di aelerare il fasio ai valori rihiesti dall'uso terapio, ma on una energia ostante. Considerando inoltre he l'utilizzo di un unio lina ome aeleratore (he arrivi ad almeno 375 MeV) omporterebbe strutture lunghissime, la soluzione migliore è l'uso ombinato di un lina e di un sinrotrone he permette, onservando quelle aratteristihe del fasio rihieste dall'uso terapio, l'ottimizzazione della superfiie oupata, la minimizzazione delle dimensioni e del numero di magneti neessari. Contributo importante allo sviluppo dell'adroterapia è stato anhe l'affinamento del sistema di distribuzione della dose posto al termine della linea di trasporto del fasio. Questa struttura, hiamata nozzle, omprende i dispositivi di somministrazione del fasio, la strumentazione dosimetria, i ollimatori, il tubo a raggi X per il ontrollo della entratura, i laser per l'allineamento del paziente e, se neessario altri dispositivi quali i filtri ompensatori. 6

16 Introduzione Tale sistema è indispensabile sia per la terapia on fasi fissi orizzontali sia per quella he prevede l'uso di testate isoentrihe rotanti (gantry). Si vuole puntualizzare he la disponibilità dei soli fasi fissi (he implia la neessità di allineare il paziente al fasio di radiazioni, e non il ontrario) e per la quasi totalità dei asi, di energie relativamente basse, inferiori a 100 MeV e quindi non utili per il trattamento di lesioni profonde, ha limitato per molto tempo le indiazioni linihe della terapia on gli adroni. 1.2 Confronto on la radioterapia onvenzionale La ragione prima he giustifia l'uso in radioterapia di fasi di adroni elettriamente arihi (e ioè protoni e ioni) è la favorevole distribuzione della dose di energia assorbita in profondità (fig.1.1). Il pio di energia visibile in fig.1.1 è noto on il nome di Pio di Bragg. Protoni e ioni, essendo partielle pesanti (la massa di un nuleide è ira 1800 volte quella di un elettrone) ed elettriamente arihe, quando penetrano nella materia rallentano ma non deviano molto dalla direzione iniziale e presentano un pio di dose stretto e alto alla fine del loro perorso, diversamente da quello he aade on i raggi X. Il pio di Bragg è troppo stretto per oprire un tumore di qualhe entimetro di diametro; si può però ottenere un pio allargato (Spread Out Bragg Peak = SOBP) sovrapponendo molti pihi stretti dovuti ad adroni arihi (protoni oppure ioni); oorre quindi variare l'energia del fasio di adroni arihi, riduendola in pioli passi, o inserendo nel fasio spessori variabili di materiale, oppure variando l energia dell aeleratore (rispettivamente sistema passivo e attivo) in modo da ottenere l'effetto voluto (fig.1.2 he si riferise a un fasio di ioni). 7

17 Capitolo 1 Fig.1.1 Curve dose-profondità per neutroni veloi, protoni da 200 MeV, per fotoni (e ioè per raggi X prodotti da un lina per elettroni da 8 MeV) e per raggi gamma emessi da una sorgente di Cobalto. Il pio di Bragg dei protoni è alto e stretto perhé i protoni sono pesanti, elettriamente arihi e monomagnetii. 8

18 Introduzione Fig.1.2 Un pio di Bragg allargato (Spread Out Bragg Peak = SOBP) è ottenuto ome sovrapposizione di molti pihi stretti dovuti ad adroni arihi (protoni oppure ioni); la neessaria variazione di energia si ottiene o inserendo nel fasio spessori variabili di materiale, oppure variando l energia dell aeleratore (rispettivamente sistema passivo e attivo). Grazie al aratteristio pio di Bragg, il fasio di adroni rilasia la dose al tumore on grande selettività, ioè ede la maggior parte della propria energia distruttiva (indiata in rosso nella fig.1.3) al bersaglio, reando in tal modo meno danni ai tessuti sani irostanti e permettendo al tempo stesso di fornire una dose molto elevata, osa non ottenibile on la radioterapia onvenzionale a raggi X (he infatti edono la maggior parte dell energia in gioo ai tessuti sani più esterni, rilasiandone al tumore solo una piola parte). Questa proprietà dell adroterapia è partiolarmente importante in asi nei quali il tumore è loalizzato presso organi vitali he non devono essere irradiati. Inoltre nella terapia onvenzionale la 9

19 Capitolo 1 distanza tra il magnete d'usita del fasio e il orpo del paziente deve essere ridotta al minimo. Ciò non avviene on gli adroni he invee onsentono un erto "spazio libero". Infatti, a parità di aria, le forze repulsive degli adroni, essendo inversamente proporzionali al quadrato del raggio medio della partiella, sono nettamente minori rispetto a quelle degli elettroni, he ominiano a disperdersi non appena essa l'azione del ampo magnetio. Oltre al fatto he on gli adroni arihi, dotati di una speifia selettività fisia, si possono effettuare trattamenti "onformi" (on preisione millimetria) al bersaglio individuato dal radioterapista, vi è un'altra ragione per la quale si utilizzano tali partielle. Infatti, già a metà degli anni trenta, fu dimostrato he per un gran numero di sistemi biologii i fasi di adroni hanno effiaia biologia relativa (EBR) diversa e quasi sempre maggiore dei raggi X. Per "effiaia biologia" si intende il danno biologio arreato dalle partielle alle moleole olpite, fortemente dipendente dal tipo di radiazione utilizzato. Gli effetti biologii del passaggio di radiazioni ionizzanti in un mezzo biologio sono prinipalmente dovuti alla ionizzazione degli atomi e delle moleole. Questi proessi fisii, he avvengono in tempi molto brevi possono agire direttamente sulle biomoleole ( in partiolar modo sul DNA), rompendone i legami himii, oppure possono produrre radiali liberi per idrolisi dell aqua ontenuta in alta perentuale nel tessuto umano. Fino a un erto limite di energia irradiante, le moleole tumorali spezzate sono rimpiazzate mediante effetti di natura biologia (rigenerazione delle ellule) e pertanto non si osserva aluna alterazione evidente nei tessuti tumorali. 10

20 Introduzione Fig.1.3 onfronto tra terapia on adroni e on raggi X. 11

21 Capitolo 1 Se la "riparazione" invee non ha suesso, o risulta inompleta, gli effetti he si possono manifestare sono i seguenti: 1. morte della ellula; 2. danneggiamento delle funzionalità prinipali della ellula, ome ad esempio le apaità riproduttive; 3. alterazione permanente della ellula he si trasmette alla suessiva generazione, ioè effetti genetii. L entità e la natura dell effetto risultano strettamente orrelate al tipo di radiazione ionizzante. Ad esempio una dose di protoni riese a spezzare in maniera più profonda, rispetto ad una dose equivalente di elettroni o di raggi X, le moleole del DNA di una ellula tumorale. La differenza è rahiusa nel LET (Linear Energy Transfert) delle varie partielle, ioè nella differente quantità di dose eduta per unità di lunghezza di perorso. Le radiazioni intensamente ionizzanti, ioè ad alto LET ome gli adroni, produono la rottura ontemporanea di numerosi legami nelle biomoleole, impedendone la riparazione, mentre per bassi valori di LET (è il aso della radioterapia onvenzionale) si ha un effetto distruttivo più basso, on maggior probabilità he le ellule irradiate si ristabilisano. 1.3 Sistemi attivi e passivi di variazione dell energia In aluni aeleratori di partielle (sinrotroni o lina) l'energia degli adroni può essere variata ambiando i parametri della mahina (sistema attivo). Nel aso dei ilotroni, he invee aelerano adroni a energia fissa, è neessario porre sul perorso del fasio assorbitori di spessore variabile per ottenere un SOBP (sistema passivo). 12

22 Introduzione Fig.1.4 La figura mostra in modo shematio i metodi passivi e attivi di distribuzione della dose di energia. Sino al 1995 tutti i trattamenti sono stati fatti on sistemi passivi di distribuzione della dose. Come mostrato nella parte alta della fig.1.4, gli adroni sono diffusi da un primo "satterer" per appiattire la distribuzione di dose; poi il fasio è ollimato e l'energia adattata alla forma del tumore nella direzione del fasio on opportuni assorbitori. Dal 1996 due sistemi attivi molto sofistiati sono entrati in funzione presso due entri di riera fisia nuleare: il PSI di Zurigo (protoni) e il GSI presso Darmstad (ioni). In partiolare al PSI è entrata in funzione la prima testata dotata di un sistema a sansione per il fasio di protoni: il bersaglio è suddiviso in molte migliaia di punti e iasuno di essi viene irradiato in suessione (se neessario in più pennellate suessive) inviando un fasio, di energia e direzione determinata, he ha una sezione di ira 5 mm. La tenia è illustrata shematiamente nella parte 13

23 Capitolo 1 inferiore della fig.1.4. Si pensa he le tenihe del futuro per i tumori profondi saranno tutte basate su sistemi attivi di distribuzione della dose, he sfruttano il fatto he gli adroni sono elettriamente arihi e possono quindi essere diretti a piaere per mezzo di ampi magnetii (osa he non è possibile on i raggi X, he sono elettriamente neutri). 1.4 Tenihe di Adroterapia Variando l'energia di un fasio di adroni è possibile sovrapporre molti pihi di Bragg e ottenere una distribuzione della dose in profondità ome quella della fig.1.2, he si riferise agli ioni arbonio. La dose di energia eduta sende dall'80% al 20% in qualhe millimetro. E questa selettività fisia he permette di somministrare una dose "onforme" al bersaglio selto anhe on un solo ampo di irradiazione; in altre parole, modellando la profondità del suddetto pio, è possibile distribuire approssimativamente il 100% dell energia al entro del tumore, l 80% sulle zone più esterne, il 40% sulle ellule sane a stretto ontatto on quelle tumorali, e una perentuale trasurabile ai restanti tessuti sani irostanti. Per aumentare la preisione e per far sì he tutta la massa tumorale venga raggiunta dagli adroni, oorre una radiazione inidente da più angoli in modo da avere una riostruzione tridimensionale perfetta del volume del neoplasma; iò si ottiene utilizzando dei sistemi meanii di distribuzione del fasio di partielle basati sull impiego di strutture rotanti. 1.5 Terapia on fasi di ioni Le aratteristihe he rendono vantaggioso, rispetto ai protoni, l'uso dei fasi di ioni sono un'anora più ridotta diffusione laterale ed un LET (tasso di perdita di energia delle partielle nella materia) molto più elevato. Infatti, a parità di veloità, uno ione di aria +Ze ompletamente privo di elettroni ha un LET ben Z² volte maggiore di un protone. Da iò, in generale, onsegue una maggiore effiaia biologia relativa (EBR): un gran numero di studi di radiobiologia ha dimostrato 14

24 Introduzione infatti he vi è per la maggior parte delle ellule e degli organi una orrelazione positiva tra EBR e LET. Quindi una radiazione ionia presenta, a onfronto on le radiazioni onvenzionali, il vantaggio della selettività balistia dovuto al pio di Bragg, ed inoltre risulta meno sensibile alle variazioni della pressione parziale di ossigeno a livello ellulare. Infatti le ellule ipossihe, quali sono quelle di erti tipi di tumori, presentano una radioresistenza tale da non onsentire alle radiazioni tradizionali, osì ome a quelle protonihe, la loro distruzione. Infatti anhe le radiazioni protonihe presentano nella maggior parte del volume irradiato, tranne he nella parte onlusiva del loro perorso, un LET inferiore ai 100 MeV/m, valore energetio he si ottiene failmente on l'irradiazione neutronia. Rispetto ai neutroni, he esaurisono il loro effetto in meno di un millimetro di tessuto, gli ioni sono vantaggiosi grazie alla della selettività balistia, osihé l'irradiazione on fasi di ioni mette a disposizione del radioterapista uno strumento nuovo he ombina la selettività balistia dei protoni on l'elevato LET dei neutroni La selta dello ione arbonio Sebbene le proprietà degli ioni fossero note già a partire dagli anni '50, il primo studio linio fu iniziato solamente nel 1975 presso il San Franiso Medial Center e il Lawrene Berkeley Laboratory (LBL) in California. Fu infatti neessario predisporre non soltanto fasi di ioni aelerati, ma anhe attendere lo sviluppo dei sistemi di alolo basati sulle immagini di tomografia omputerizzata. Furono per primi utilizzati gli ioni elio, he presentavano però una EBR relativamente bassa ( ), e gli ioni neon on una elevata effiaia biologia (ira 3.5). Ora si sa he gli ioni neon, nell'attraversamento della materia, frammentano in ioni più pioli he vanno al di là del pio di Bragg degli ioni neon, produendo una ''oda'' he rende il pio molto meno pronuniato di quello dei protoni e deteriora le proprietà onformazionali dell'irradiamento. Inoltre gli ioni neon presentano nei primi strati di tessuto un LET superiore a 250 MeV/m, quindi troppo elevato. Infatti a questi valori le interazioni on le 15

25 Capitolo 1 ellule sane del ''anale di ingresso'' sono dannose a tal punto he vengono spesso prodotti gruppi di doppie rotture del DNA, per i quali non sono attivi gli usuali meanismi ellulari di riparazione. Quindi la aria Z degli ioni deve essere selta on molta ura: agli inizi degli anni '90 radiobiologi e radioterapisti sono giunti alla onlusione he la aria ottimale si trova intorno a Z=6, tipia dello ione arbonio. I nulei di arbonio aelerati a 4500 MeV (e ioè 375 MeV/nuleone) attraversano 25 m di tessuto prima di fermarsi. Se la perdita di energia fosse ostante, il LET sarebbe 180 MeV/m (4500/25); in realtà esso aumenta molto on la profondità, tanto he per metà del perorso esso è ompreso tra 100 e 150 MeV/m mentre a 3 m dalla fine (e ioè a 22 m di profondità) vale ira 1000 MeV/m. Si nota allora he un LET di 100 MeV/m è abbastanza piolo da permettere la riparazione delle ellule nel anale di ingresso; d'altra parte l'intervallo di LET he va da 200 a 1000 MeV/m non è ottenibile né on raggi X né on protoni, he raggiungono al massimo un paio di entinaia di MeV/m. Quindi le proprietà fisihe di interazione on la materia biologia fanno degli ioni uno strumento nuovo, he va utilizzato on ura, perhé irradiando un bersaglio on pio di Bragg allargato (SOBP) parti diverse del tumore sono irradiate neessariamente on ioni he hanno LET molto diversi. Non è quindi possibile utilizzare un valore unio di effiaia biologia relativa; è neessario invee appliare un modello dettagliato, he tenga onto sia della distribuzione del LET in ogni punto, sia delle interazioni on le ellule degli ioni on diverso LET. Si parlerà osì di effetto omplessivo del trattamento e si utilizzeranno ''superfii di isoeffetto'' nell'elaborazione dei piani di somministrazione della dose per mezzo di programmi di simulazione Risultati linii I soli risultati linii ottenuti dal 1975 al 1995 sono quelli di Berkeley), dove sono stati trattati ira 2000 pazienti on ioni di elio e ira 500 on ioni di neon. Tali risultati hanno dimostrato l'utilità dell'impiego degli ioni elio nel determinare 16

26 Introduzione inrementi di dose a livello del volume tumorale, sino a valori del 35%. I asi nei quali la radiazione ionia risulta più indiata sono quelli già individuati per i protoni: neoplasie oulari e tumori he arrivano a infiltrare la base del ranio. Seondo quanto riportato al PTCOG di Detroit (aprile 1996) nei primi 104 pazienti trattati nel entro HIMAC, in Giappone non sono state osservate omplianze gravi e i risultati preliminari, in termini di risposta al trattamento, appaiono inoraggianti Nel 1996 presso il laboratorio di fisia nuleare GSI di Darmstadt è entrato in funzione un sistema di distribuzione attiva di un fasio di ioni arbonio; i trattamenti sono iniziati nel Esistono quindi le strutture di base per trattare e seguire qualhe entinaio di pazienti all'anno; tuttavia tenuto onto dei diversi anni neessari alla raolta delle informazioni sul ontrollo loale e sulla sopravvivenza, onlusioni definitive sulle patologie elettive e i trattamenti più mirati, saranno disponibili verso l'anno Sulla base di onsiderazioni radiobiologihe è stato stimato he ira il 10% dei tumori he rihiedono una radioterapia potrebbero trarre vantaggio dall'impiego di radiazioni ad alto LET. In Italia tale perentuale orrisponde a ira pazienti/anno. Tale dato non differise sostanzialmente dalle stime effettuate da Gademann sulla popolazione europea he, se proiettate sulla popolazione italiana, indiherebbero in ira i possibili andidati a radioterapia on radiazioni ad alto LET. 1.6 Preisione nell Adroterapia Le aratteristihe di selettività fisia dei protoni e degli ioni (essione di energia alla fine del perorso) e la possibilità di modulazione ( spread-out ) dell ampiezza del pio di Bragg aompagnata dalla possibilità delle moderne tenihe diagnostihe he permettono di delineare il bersaglio on elevata preisione ben si attagliano alla elaborazione dei piani di trattamento he si avviinano alla ondizione ideale, nella quale la essione di energia avviene all interno del volume bersaglio tumorale, on minimo oinvolgimento degli organi e tessuti sani irostanti. L impiego di protoni o di ioni è quindi idoneo alla 17

27 Capitolo 1 realizzazione di una radioterapia di elevata preisione, he onsenta, attraverso la onformazione della distribuzione della dose alle aratteristihe del volume da trattare, di somministrare dosi totali più elevate. Tale preisione si lega in maniera insindibile on la realizzazione della testata isoentria (gantry). Nella progettazione di un gantry, infatti, bisogna fare in modo he le deformazioni, indotte dalla gravità su tale struttura, rimangano a livelli molto bassi ( < di 1 mm nelle tre dimensioni ) in modo he il modesto spostamento del magnete dalla posizione nominale non distora sensibilmente la traiettoria del fasio adronio, he deve avere preisione millimetria. Si apise he variando anhe di poo tale traiettoria, gli adroni potrebbero olpire on la maggior parte della loro energia i tessuti sani irostanti il tumore distruggendoli in maniera irreparabile e danneggiando in aluni asi parti vitali. 1.7 Futuro dell Adroterapia In onlusione, la terapia ionia trova il suo fondamento essenzialmente in dati fisii e radiobiologii; la protonterapia ha al suo attivo una onsistente attività linia, ma manano anora, soprattutto per le patologie a maggiore inidenza, i risultati definitivi di studi linii ontrollati. In ogni aso, le favorevoli prospettive della terapia on fasi di ioni e la provata effiaia della protonterapia hanno ontribuito alla diffusione di nuovi entri di adroterapia in tutto il mondo. 18