il punto debole del crizotinib Morena Fasano Azienda Ospedaliera Ospedale Niguarda Ca Granda S.C. Oncologia Falck Milano

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1 Mt Metastasi t encefaliche flih da NSCLC: il punto debole del crizotinib Morena Fasano Azienda Ospedaliera Ospedale Niguarda Ca Granda S.C. Oncologia Falck Milano

2 Abstract La traslocazione EML4 ALK è rara, essendo presente solo nel 2 7% dei carcinomi polmonari non a piccole cellule (NSCLC), ed è più frequente in pazienti non fumatori (o ex fumatori) e nei pazienti con istologia adenocarcinoma. Il crizotinib è un inibitore di ALK, attivo per via orale, in grado di ottenere beneficio clinico in termini di overall response rate (ORR), progression free survival (PFS) e miglioramento della qualità di vita in pazienti pretrattati affetti da NSCLC con traslocazione EML4 ALK. In uno studio di fase II ha dimostrato di essere ben tollerato e di ottenere una rapida attività antitumorale; nello studio di fase III randomizzato in 2 linea ha dimostrato un vantaggio in response rate (RR) e PFS (endpoint primario) rispetto alla 2 linea di chemioterapia. In letteratura sono descritti 3 casi di pazienti affetti da NSCLC con traslocazione EML4 ALK in terapia con crizotinib che, in presenza di buon controllo globale della malattia, hanno sviluppato metastasi encefaliche. Qui di seguito è riportato il caso di una paziente affetta da adenocarcinoma polmonare con traslocazione EML4 ALK in terapia con crizotinib che, pur in presenza di buon controllo polidistrettuale di malattia, ha sviluppato lesioni secondarie encefaliche. Ciò suggerisce l esistenza di una differente risposta tumorale al farmaco a livello encefalico rispetto ad altri siti metastatici, in accordo a quanto descritto in una precedente pubblicazione (bassa concentrazione di crizotinib nel liquor cefalo rachidiano rispetto a quella nel plasma, probabile parametro indiretto di bassa penetrazione della molecola attraverso la barriera emato encefalica en efali a ).

3 ANAMNESI FISIOLOGICA Donna 48 anni Non fumatrice Anamnesi PR e PP PS: 0 sec. ECOG EO: linfoadenopatia sovraclaveare destra, dura, fissa, non dolente, del diametro di circa 1 cm. ANAMNESI FAMILIARE Negativa per patologie oncologiche ANAMNESI PATOLOGICA REMOTA Intolleranza al mdc iodato (rash cutaneo orticarioide, necessità di eseguire TC con premedicazione) Nel 2005: endometriosi ed ovariectomia dx Da circa 10 anni: emicranie ricorrenti in terapia con triptani Da 4 anni: gastrite cronica e reflusso gastro esofageo in terapia con inibitori di pompa Rinite e congiuntivite da pollini e graminacee

4 Esami effettuati: DIAGNOSI Ottobre Novembre 2010: Per tosse secca persistente, dolore in emitorace sinistro e comparsa di linfoadenopatia dura in sede pre scalenica destra Esegue (presso altra struttura): Rx torace: micronoduli polmonari bilaterali. FBS: mucosa di aspetto granuleggiante prevalentemente all emisistema di sinistra. Eseguite biopsie e BAL. Esame citologico: CTM positivo. Orientamento per Adenocarcinoma. Esame istologico: Adenocarcinoma infiltrante. fl

5 Esami effettuati: STADIAZIONE Ecografia collo: adenopatie sovraclaveari destre (Ø max 18 mm) e laterocervicali bilaterali (Ø max 10 mm). TC cranio torace addome completo con e senza mdc: Cranio: oncologicamente negativo. Torace: noduli in entrambi i polmoni, insede subpleurica e parascissurale (diametro max 1 cm). Lesione solida, ovalare, a margini spiculati di 54 mm al LIS. Linfoadenopatie mediastiniche ed ilari bilaterali. Addome: assenza di lesioni secondarie epatiche. In data 22/11/10 biopsia linfonodo sovraclaveare destro. EI: metastasi linfonodale da adenocarcinoma a cellule ad anello con castone (TTF1 +; EGFR WT).

6 Indicazione terapeutica I linea Dicembre 2010 Giugno 2011: chemioterapia sec. schema CDDP Pemetrexed1 per 6 cicli Beneficio clinico (scomparsa di tosse e della sintomatologia algica precedentemente riportata), RPpolmonare (lesioneallisdi35mmvs54mm). Monitoraggio in corso di Terapia di I linea Follow up stabile fino a Ottobre 2011 quando giunge alla nostra osservazione ed esegue: Marcatori tumorali: CEA 14.6 ng/ml. TC cranio torace addome con mdc: cranio: oncologicamente negativo. Torace: lesione di 35x31 mm, a margini spiculati, a livello del segmento posteriore del LIS, riferibile alla nota formazione primitiva; linfangite carcinomatosa. Fegato caratterizzato dalla presenza di multiple formazioni secondarie. Lesioni osteoaddensanti di significato ripetitivo (ramo pubico destro, ala iliaca destra, II metamero sacrale, osso iliaco sinistro e sterno).

8 Indicazione terapeutica I linea Dicembre 2010 Giugno 2011: chemioterapia sec. schema CDDP Pemetrexed1 per 6 cicli Beneficio clinico (scomparsa di tosse e della sintomatologia algica precedentemente riportata), RPpolmonare (lesioneallisdi35mmvs54mm). Monitoraggio in corso di Terapia di I linea Follow up stabile fino a Ottobre 2011 quando giunge alla nostra osservazione ed esegue: Marcatori tumorali: CEA 14.6 ng/ml. TC cranio torace addome con mdc: cranio: oncologicamente negativo. Torace: lesione di 35x31 mm, a margini spiculati, a livello del segmento posteriore del LIS, riferibile alla nota formazione primitiva; linfangite carcinomatosa. Fegato caratterizzato dalla presenza di multiple formazionisd secondarie. polmonare Lesioni e linfonodale osteoaddensanti di significato ripetitivo (ramo pubico PD destro, epatica alaed iliaca ossea destra, (di tipo II metamero osteoaddensante) sacrale, osso iliaco sinistro e sterno).

10 Indicazione Terapeutica 2 linea Valutazione traslocazione EML4-ALK (su preparato istologico FISH testing nell ambito del protocollo PROFILE 1007):

11 Indicazione Terapeutica 2 linea Valutazione traslocazione EML4-ALK (su preparato istologico FISH testing nell ambito del protocollo PROFILE 1007):

12 Indicazione Terapeutica 2 linea Scintigrafia ossea: iperfissazione di significato patologico a carico di sterno, articolazione costovertebrale sinistra, XII metamero dorsale e sacro. Visita oculistica da protocollo divisionale: nella norma. Esami ematochimici: nella norma. ECG + visita cardiologica: nella norma

13 Indicazione Terapeutica 2 linea Scintigrafia ossea: iperfissazione di significato patologico a carico di sterno, articolazione costovertebrale sinistra, XII metamero dorsale e sacro. Visita oculistica da protocollo divisionale: nella norma. Esami ematochimici: Dal nella 17/10/2011: norma. / CRIZOTINIB per os ECG + visita cardiologica: nella norma

14 PROFILE 1007 Key entry criteria; N=318 ALK-positive advanced or metastatic stage IIIB/IV NSCLC ECOG prior platinum-based chemotherapy R A N D O M I Z E Crizotinib 250 mg BID (n=159) administered on a continuous dosing schedule Pemetrexed 500 mg/m 2 (n=159) or Docetaxel 75 mg/m 2 (n=159) infused on Day 1 of a 21-day cycle

15 CRIZOTINIB e TRASLOCAZIONE EML4 ALK Crizotinib in the ALK ATP binding pocket PF (Crizotinib) Potente inibitore orale, ATP competitivo, selettivo per i recettori tirosino chinasici di ALK e del protooncogene MET

16 CRIZOTINIB e TRASLOCAZIONE EML4 ALK Crizotinib in the ALK ATP binding pocket PF (Crizotinib) Potente inibitore orale, ATP competitivo, selettivo per i recettori tirosino chinasici di ALK e del protooncogene MET

17 Attività clinica di Crizotinib (PF ) in pazienti affetti da NSCLC avanzato ALK traslocato

18 Attività clinica di Crizotinib (PF ) in pazienti affetti da NSCLC avanzato ALK traslocato DR Camidge Y J Bang AJ Iafrate EL K ak RG Maki B Solomon SI DR Camidge, Y J Bang, AJ Iafrate, EL Kwak, RG Maki, B Solomon, SI Ou, R Salgia, A Shaw, J Clark

19 Attività clinica di Crizotinib (PF ) in pazienti affetti da NSCLC avanzato ALK traslocato DR Camidge Y J Bang AJ Iafrate EL K ak RG Maki B Solomon SI DR Camidge, Y J Bang, AJ Iafrate, EL Kwak, RG Maki, B Solomon, SI Ou, R Salgia, A Shaw, J Clark

20 Monitoraggio in corso di Terapia: 1 mese NOVEMBRE 2011: TC collo torace addome completo mdc: marcata regressione della nota alterazione polmonare al LIS, attualmente dei diametri di 16x16 mm vs 35x31 mm; nettamente ridotto l'aspetto micronodulare disseminato parenchimale di entrambi i polmoni. Nettamente ridotte per dimensioni le alterazioni focali epatiche attualmente la maggiore localizzata al IIS del diametro assiale massimo di 15 mm vs 28 mm. Note e sovrapponibili le localizzazioni osteostrutturali addensanti di significato sostitutivo secondario.

21 Monitoraggio in corso di Terapia: 1 mese NOVEMBRE 2011: TC collo torace addome completo mdc: marcata regressione della nota alterazione polmonare al LIS, attualmente dei diametri di 16x16 mm vs 35x31 mm; nettamente ridotto l'aspetto micronodulare disseminato parenchimale di entrambi i polmoni. Nettamente ridotte per dimensioni le alterazioni focali epatiche attualmente la maggiore localizzata al IIS del diametro assiale massimo di 15 mm vs 28 mm. Note e sovrapponibili le localizzazioni osteostrutturali addensanti di significato sostitutivo secondario.

22 Monitoraggio in corso di Terapia: 3 mesi GENNAIO 2012: TC collo torace addome con mdc: stabile la nota lesione focale al LIS con diametri trasversi di circa 16x16 mm. Non si apprezzano altre lesioni parenchimali polmonari sospette. Non si riconoscono significativi linfonodi ingranditi nel mediastino. Al fegato attualmente si apprezza ulteriore riduzione dimensionale di tutte le lesioni focali epatiche. In particolare la lesione precedentemente campionata al IIS misura 8x9 mm vs 15 mm ed una lesione tra VII VIIIS misura 13x9 mm vs 15x13 mm. Stabili bl per numero e diametro le alterazioni osteoaddensanti da localizzazione secondarie nei segmenti ossei inclusi nel volume dell'esame.

23 Monitoraggio in corso di Terapia: 3 mesi GENNAIO 2012: TC collo torace addome con mdc: stabile la nota lesione focale al LIS con diametri trasversi di circa 16x16 mm. Non si apprezzano SD polmonare, altre lesioni parenchimali polmonari sospette. Non si riconoscono significativi RC micronoduli linfonodi polmonari ingranditi nel bilaterali, mediastino. Al fegato attualmente si apprezza ulteriore Mantenimento riduzione dimensionale RC linfonodale, di tutte le lesioni focali epatiche. In particolare la lesione precedentemente ulteriore RP campionata epaticaal IIS misura 8x9 mm vs 15 mm ed una lesione tra VII VIIIS misurasd 13x9 ossea mm vs 15x13 mm. Stabili bl per numero e diametro le alterazioni osteoaddensanti da localizzazione secondarie nei segmenti ossei inclusi nel volume dell'esame.

24 Monitoraggio in corso di Terapia: 7 mesi Stabilità di malattia polidistrettuale mantenuta fino a Giugno 2012: GIUGNO 2012 TC cranio collo torace addome ca oco o ace addo e con mdc: immodificata per dimensioni, so morfologia ooga e caratteristiche densitometriche la nota alterazione parenchimale polmonare di significato eteroproduttivo, localizzata al LIS dei diametri di 1,6x1,6 cm. Non linfoadenomegalie in sede ilo mediastinica. Stazionarie per numero e dimensioni le alterazioni focali epatiche, di significato sostitutivo secondario, attualmente la maggiore localizzata al VIIS di 1,3 cm. Note, sovrapponibili le localizzazioni osteostrutturali addensanti di significato secondario. Cranio: presenza di diverse lesioni espansive, di piccole dimensioni, la più evidente delle quali in sede cerebellare emisferica destra. Marcatore tumorale: CEA 3.4 ng/ml.

25 Monitoraggio in corso di Terapia: 7 mesi Stabilità di malattia polidistrettuale mantenuta fino a Giugno 2012: GIUGNO 2012 TC cranio collo torace addome ca oco o ace addo e con mdc: immodificata per dimensioni, so morfologia ooga e caratteristiche densitometriche SD la toracica nota alterazione (mantenimento parenchimale RP ) polmonare di significato eteroproduttivo, localizzata SD epatica al LIS (mantenimento dei diametri RP di ) 1,6x1,6 cm. Non linfoadenomegalie in sede ilo mediastinica. SD Stazionarie ossea per numero e dimensioni le alterazioni focali epatiche, PD di encefalica significato (plurime, sostitutivo non secondario, edemigene, attualmente la maggiore localizzata al Max VIIS in di sede 1,3 cerebellare cm. Note, sovrapponibili emisferica destra) le localizzazioni osteostrutturali addensanti di significato secondario. Cranio: presenza di diverse lesioni espansive, di piccole dimensioni, la più evidente delle quali in sede cerebellare emisferica destra. Marcatore tumorale: CEA 3.4 ng/ml.

28 Monitoraggio in corso di Terapia: 7 mesi Stabilità di malattia polidistrettuale mantenuta fino a Giugno 2012: GIUGNO 2012 TC cranio collo torace addome ca oco o ace addo e con mdc: immodificata per dimensioni, so morfologia ooga e caratteristiche densitometriche SD la toracica nota alterazione (mantenimento parenchimale RP ) polmonare di significato eteroproduttivo, localizzata SD epatica al LIS (mantenimento dei diametri RP di ) 1,6x1,6 cm. Non linfoadenomegalie in sede ilo mediastinica. SD Stazionarie ossea per numero e dimensioni le alterazioni focali epatiche, PD di encefalica significato (plurime, sostitutivo non secondario, edemigene, attualmente la maggiore localizzata al Max VIIS in di sede 1,3 cerebellare cm. Note, sovrapponibili emisferica destra) le localizzazioni osteostrutturali addensanti di significato secondario. Cranio: presenza di diverse lesioni espansive, di piccole dimensioni, la più evidente delle quali in sede cerebellare emisferica destra. Dal 18/06/2012 al 29/06/2012: RT pan-encefalica (dose Marcatore tumorale: totale 30Gy/10 CEA 3.4 ng/ml. fr) Dal 17/06/2012 al 30/06/2012: sospesa terapia con Crizotinib

29 Monitoraggio in corso di Terapia: 8 mesi AGOSTO 2012: TC cranio collo torace addome con mdc: stabile la nota lesione eteroproduttiva localizzata al LIS. Non comparsa di ulteriori lesioni parenchimali. Non linfonodi significativamente aumentati di dimensioni in sede ilo mediastinica né falde di versamento pleurico. Immodificate per numero e dimensioni le note lesioni ripetitive epatiche, la maggiore in corrispondenza del VII segmento del diametro massimo di 13mm.Immodificate df le notealterazione osteo strutturale acarattere osteoaddensante. Stabili le lesioni encefaliche.

30 Monitoraggio in corso di Terapia: 8 mesi AGOSTO 2012: TC cranio collo torace addome con mdc: stabile la nota lesione eteroproduttiva localizzata al LIS. Non comparsa di ulteriori lesioni parenchimali. Non linfonodi significativamente aumentati di dimensioni in sede ilo mediastinica né falde di versamento pleurico. Immodificate per numero SD toracica e dimensioni le note lesioni ripetitive epatiche, la maggiore (polmonare, in corrispondenza micronodulidel bilaterali, VII segmento linfonodi) del diametro massimo di 13mm.Immodificate df le notealterazione SD epaticaosteo strutturale acarattere osteoaddensante. Stabili le lesioni encefaliche. SD ossea SD encefalica

33 RISPOSTA TUMORALE OTTOBRE NOVEMBRE GENNAIO GIUGNO GIUGNO AGOSTO AGOSTO OTTOBRE NOVEMBRE GENNAIO GIUGNO AGOSTO

34 RISPOSTA TUMORALE OTTOBRE NOVEMBRE GENNAIO GIUGNO GIUGNO AGOSTO AGOSTO OTTOBRE NOVEMBRE GENNAIO GIUGNO AGOSTO

35 TOSSICITA IN CORSO DI TERAPIA Dopo 1 mese di terapia (Novembre 2011): stipsi G1; nausea G1; stomatite G1; saltuari disturbi visivi G1 (al mattino ed alla sera) riferiti alle immagini in movimento, di breve durata. Dopo 2 mesi di terapia (Dicembre 2011): alvo alterno; nausea G1; stomatite G1; bruciore al cavo orale; saltuari e migliorati disturbi visivi (fotofobia) G1 (al mattino ed alla sera). Dopo 3 mesi di terapia (Gennaio 2012): nausea G1; stomatite G1; disturbi visivi (fotofobia) G1. Dopo 7 mesi di terapia (Giugno 2012): bruciore al cavo orale in miglioramento; sporadici disturbi visivi (fotofobia) G1 (alla sera). Dopo 7 mesi di terapia (Agosto 2012): saltuari disturbi visivi (fotofobia) G1 (alla sera).

36 Follow up Al termine della RT pan encefalica, la paziente, alla luce del beneficio clinico e della stabilità di malattia mantenuta a livello toracico, epatico ed osseo, in accordo aquantoprevisto dl dal protocollo clinico, i ha proseguito la terapia con crizotinib ottenendo una stabilità polidistrettuale di malattia fino a Ottobre La nuova rivalutazione con TC cranio collo torace addome completo eseguita a fine Ottobre ha documentato progressione di malattia. Attualmente da Novembre 2012 la paziente è in trattamento monochemioterapico con docetaxel a schedula q21, di cui ad oggi sono stati effettuati 4 cicli. ili

37 Conclusioni I pazienti affetti da NSCLC con traslocazione EML4 ALK trattati con crizotinib hanno un significativo beneficio clinico (rapido miglioramento deisintomi, vantaggio in ORRe PFS). In assenza di terapie rivolte contro la traslocazione EML4 ALK, la presenza della suddetta in pazienti affetti da NSCLC non costituisce un fattore prognostico favorevole. Crizotinib non sembra superare la barriera emato encefalica. Recentemente sono stati pubblicati tre casi di pazienti affetti da NSCLC con traslocazione EML4 ALK in terapia con crizotinib che hanno ottenuto un buon controllo globale della malattia ma progressione a livello encefalico. Ciò sembra suggerire l esistenza di una differente risposta a crizotinib tra encefalo e altri siti di malattia in accordo a quanto suggerito nel case report pubblicato su JCO da Costa et al. in cui la concentrazione del farmaco nel liquor cefalorachidiano è risultata inferiore rispetto a quella nel plasma; questa caratteristica farmaco cinetica potrebbe essere un parametro indiretto di bassa penetrazione della molecola attraverso la barriera emato encefalica spiegando in tal modo lo scarso controllo dlf del farmaco sulle metastasi encefaliche.10,11

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39 E ipotizzabile pertanto che alcuni pazienti, analogamente al caso sovradescritto, possano sviluppare una resistenza farmacocinetica specifica a livello del SNC come risultato di uno scarso rapporto di concentrazione CSF/plasma del farmaco in assenza di meccanismi genetici di resistenza agli inibitori di ALK. Una possibilità al fine di evadere tale meccanismo potrebbe essere rappresentata dalla variazione della schedula di somministrazione o dall incremento di dose del farmaco in pazienti che ottengono un controllo della malattia a livello sistemico ma una progressione a livello del SNC.

40 Bibliografia 1. Scagliotti GV, et al. Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy naive h patients with ihadvanced stage d non small cell lung cancer. J Clin Oncol Jul 20;26(21): Boland JM, et al. Anaplastic lymphoma kinase immunoreactivity correlates with ALK gene rearrangement and transcriptional up regolation in non small cell lung carcinomas. Human Pthl2009 Pathol 2009;40: Zhang X, et al. Fusion of EML4 and ALK is associated with development of lung adenocarcinomas lacking EGFR and KRAS mutations and is correlated with ALK expression. Mol Cancer 2010;9: Sasaki T, et al. The biology and treatmentt t of EML4 ALK non small cell lung cancer. Eur J Cancer. 2010;46: Rodig SJ, et al. Unique clinicopathologic features characterize ALK rearranged lung adenocarcinoma in the western population. Clin Cancer Res 2009;15: Wong DW, et al. The EML4 ALK fusion gene is involved in various histologic types of lung cancers from nonsmokers with wild type EGFR and KRAS. Cancer 2009;115: Takahashi T, et al. Clinicopathologic features of non small cell lung cancer with EML4 ALKfusion gene. Ann Surg Oncol2010;17: Shaw AT, et al. Clinical features and outcome of patients with non small cell lung cancer who harbor EML4 ALK. J Clin Oncol 2009;27: Camidge, et al. Clinical Activity of Crizotinib (PF ), in ALK Positive Patients with ihadvancedd Non Small llclll Cell Lung Cancer. Abstract Chun SG, et al, Isolated central nervous system progression on Crizotinib: An Achilles heel of non small cell lung cancer with EML4 ALK translocation? Cancer Biol ther Dec 1;13(14): Daniel B. Costa et al. CSF Concentration of the Anaplastic Lymphoma Kinase Inhibitor Crizotinib, JCO May 20, 2011:e443 e445.