ARGATROBAN IL NOSTRO GIUDIZIO

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1 ARGATROBAN Indicazioni Anticoagulazione in pazienti adulti con trombocitopenia di tipo II indotta da eparina, che richiedono una terapia antitrombotica per via parenterale. La diagnosi deve essere confermata mediante il test HIPAA (test dell attivazione delle piastrine indotta da eparina) o da un test equivalente. Tuttavia, tale prova non deve ritardare l inizio della terapia. Inibitori diretti della trombina - B01AE03 Novastan ITALCHIMICI ev 1 flac 100 mg/ml 2,5 ml 1 flacone - 240,00 (prezzo ex factory da GU - IVA esclusa) 216,60 (prezzo ex factory da CFO-Farmadati, IVA esclusa) Classe H Tipo ricetta: OSPL Tipo di registrazione: procedura di mutuo riconoscimento Novità: nuovo principio attivo IL PROFILO La trombocitopenia di tipo II (HIT) indotta da eparina è una sindrome clinica caratterizzata da piastrinopenia e trombosi arteriose e venose (35-50% dei casi) 1,2. In caso di diagnosi di HIT, il provvedimento terapeutico più importante è la sospensione immediata dell eparina anche se tale intervento da solo difficilmente può ridurre il rischio trombotico 3. Argatroban è un derivato sintetico della L-arginina 4 dotato di attività anticoagulante in quanto inibisce direttamente e in modo reversibile la trombina o la sua formazione. In presenza di HIT in cui è necessaria la sospensione dell eparina, può essere utilizzato in sua vece in quanto non presenta con essa reattività crociata 5. L efficacia di argatroban è stata dimostrata in due studi clinici 8,9 in aperto, con controllo storico, su un totale di 722 pazienti. I dati storici sono stati utilizzati al posto del placebo poichè si è ritenuto non etico escludere il trattamento attivo in pazienti in pericolo di vita. Nella HIT senza trombosi il trattamento con argatroban diminuisce significativamente gli eventi dell outcome primario composito (mortalità, amputazione e nuove trombosi). In caso di HIT con trombosi, pur osservando un minore numero di eventi dell end point composito nei soggetti trattati con argatroban, la differenza non ha raggiunto la significatività statistica. Le percentuali di mortalità e di amputazione per tutte le cause non sono risultate diverse tra i gruppi argatroban e controllo, mentre una nuova trombosi e i decessi per trombosi si sono ridotti in modo significativo nel gruppo argatroban 8,9. Le emorragie maggiori (5,5%) e minori (38,9%) sono gli eventi avversi più frequenti. Tra quelli di tipo non emorragico i più frequenti sono stati: nausea, porpora, trombosi venosa profonda, anemia e rash cutaneo 4. IL NOSTRO GIUDIZIO Nel trattamento della trombocitopenia da eparina, l efficacia e la sicurezza di argatroban sembrerebbero sovrapponibili a quelle di lepirudina. Tuttavia, la mancanza di studi di confronto, la diversità dei criteri di inclusione e la durata dei due trattamenti, rendono difficile la comparazione tra i due farmaci. L impiego di argatroban è consigliabile nei pazienti con insufficienza renale o in quelli già trattati in precedenza con lepirudina, poiché la riesposizione a tale farmaco è associata a possibili reazioni anafilattiche 13. DIALOGO SUI FARMACI n. 6/2008 (profilo aggiornato al 30 dicembre 2008) 1

2 COSTO Il trattamento di un giorno per un paziente di 70 kg, con argatroban costa circa 25 in meno ( 174,18) rispetto a lepirudina ( 200,68). argatroban 2 mcg/kg/min 174,18 lepirudina* 0,15 mg/kg/h 200, *per lepirudina non viene considerato il costo del bolo ( ) VISTO DAGLI ALTRI The Medical Letter 2001; 30: Argatroban può essere più efficace dei farmaci più vecchi per l anticoagulazione in corso di trombocitopenia indotta da eparina, ma non sono disponibili studi comparativi ben disegnati. La trombocitopenia di tipo II (HIT) indotta da eparina è una grave sindrome clinica immunomediata caratterizzata dalla presenza di anticorpi antipiastrinici (evidenziabili mediante il test HIPAA, test dell attivazione delle piastrine indotta da eparina), associata solitamente a piastrinopenia (<150 x 10 9 /L), o riduzione del 50% della più alta conta piastrinica precedente. La prevalenza varia a seconda del tipo di eparina e del contesto clinico in cui è utilizzata (1-3% dopo esposizione all eparina non frazionata, 0,1-0,5% con eparina a basso peso molecolare). Insorge in genere dopo 5-14 giorni dall inizio della terapia eparinica, talora anche dopo poche ore di riesposizione all eparina in caso di trattamento recente (<100 giorni) 1. Nel 35-50% dei pazienti si associa a gravi manifestazioni trombotiche arteriose (prevalentemente trombosi iliaco-femorale ed aortica, ischemia cerebrale, infarto del miocardio) e venose (trombosi venosa profonda, embolia polmonare, trombosi dei seni cerebrali); è più frequente nei pazienti trattati con dosi elevate. Sono descritte anche reazioni infiammatorie sistemiche (SIRS), necrosi cutanea e reazioni eritematose nelle sedi di iniezione. Le trombosi arteriose e venose possono coesistere e verificarsi contemporaneamente in sedi diverse. La piastrinopenia severa è presente in circa il 10% dei pazienti con HIT. La piastrinopenia si corregge con la sospensione dell eparina, in genere in 5-7 giorni, ma può recidivare in caso di nuova somministrazione 2. È riportata una mortalità fino al 30%. La frequenza della HIT dipende da vari fattori, tra cui l eparina utilizzata (ENF>EBPM), il tipo di paziente (chirurgico>medico>gravidanza/periodo neonatale) ed il sesso (femmine>maschi). Il meccanismo patogenetico è caratterizzato da attivazione e aggregazione irreversibile delle piastrine indotta da autoanticorpi (in genere IgG2), diretti verso il complesso eparina-fattore 4 piastrinico (PF4), presente negli granuli e liberato dall attivazione piastrinica. Gli anticorpi attivano le piastrine legandosi al recettore Fc- RII (CD32), iniziando la reazione di aggregazione e liberando particelle procoagulanti che accelerano la coagulazione con generazione di trombina. Si possono avere inoltre, sulla superficie endoteliale, interazioni tra autoanticorpi e complessi glicosaminoglicani-pf4, danno endoteliale con perdita delle proprietà anticoagulanti ed induzione delle caratteristiche procoagulanti. La variabilità delle manifestazioni cliniche è DIALOGO SUI FARMACI n. 6/2008 (profilo aggiornato al 30 dicembre 2008) 2

3 correlata al diverso grado di espressione del recettore Fc e alle condizioni cliniche associate. In caso di diagnosi di HIT, il provvedimento terapeutico più importante è la sospensione immediata dell eparina anche se tale intervento, da solo, difficilmente può ridurre il rischio trombotico. E stato riportato che circa il 50% dei pazienti con HIT, non sottoposti ad appropriata terapia anticoagulante, possono sviluppare nuovi eventi trombotici in un periodo approssimativo di 30 giorni 3. Per il trattamento della HIT sono attualmente disponibili tre farmaci: lepirudina (irudina ricombinante, inibitore selettivo della trombina), danaparoid (complesso di eparan, dermatan e condroitin solfato, inibitore della trombina e del fattore Xa, non in commercio in Italia) e argatroban. Argatroban è un derivato sintetico della L- arginina 4 con basso peso molecolare (527 dalton), assenza di reattività crociata con l eparina e scarsa antigenicità 5. Inibitore diretto della trombina, agisce legandosi reversibilmente e specificamente al sito catalitico della trombina bloccandone le attività, tra cui la conversione del fibrinogeno in fibrina e l attivazione dei fattori V, VIII e XIII della coagulazione. Argatroban, come tutti gli inibitori diretti della trombina (bivaluridina, lepirudina) prolunga il tempo di protrombina. Questo effetto, particolarmente pronunciato con argatroban, va tenuto presente nei pazienti che richiedono terapia anticoagulante orale perché argatroban può determinare valori di INR elevati e non correlati con il rischio emorragico 6. Posologia: la dose iniziale per i pazienti adulti con funzionalità epatica normale è di 2 mcg/kg/minuto, per infusione continua. Ogni fiala da 250 mg di argatroban va preventivamente diluita in 250 ml di soluzione fisiologica, glucosata o di lattato di Ringer (concentrazione finale 1 mg/ml). Il controllo della terapia è eseguito con il tempo di tromboplastina parziale attivato (aptt) e la dose di farmaco viene aggiustata mantenendo il valore di aptt ratio tra 1,5-3, senza superare il valore di 100 secondi di aptt. La dose e la durata massima di terapia consigliate sono rispettivamente 10 µg/kg/min e 14 giorni. La terapia con argatroban deve essere iniziata almeno due ore dopo la sospensione della terapia eparinica 4. Argatroban ha un emivita di minuti. Metabolismo, distribuzione, eliminazione ed effetto anticoagulante non sono influenzati da età, sesso e funzionalità renale. Il farmaco è controindicato nei pazienti con funzione epatica gravemente compromessa, mentre in caso di insufficienza epatica di grado moderato (Child-Pugh B) il dosaggio va ridotto 7. Una riduzione del dosaggio di 0,5-1,2 µg/kg/minuto è opportuna anche nei pazienti con scompenso cardiaco, insufficienza multiorgano, anasarca o nel periodo immediatamente successivo a interventi di cardiochirurgia 2. EFFICACIA L efficacia e la sicurezza di argatroban nell HIT sono state valutate in due studi denominati ARG e ARG Entrambi sono studi multicentrici, prospettici, in aperto, non randomizzati, a dose variabile, con controllo basato su dati storici. ARG-915 è uno studio di follow-on di ARG-911, simile per disegno, metodologia di raccolta dei dati e controllo basato sul gruppo storico dello studio precedente. I dati storici sono stati utilizzati al posto del placebo in quanto si è ritenuto non etico escludere il trattamento attivo in pazienti in pericolo di vita. Il controllo storico era essenzialmente costituito da soggetti identificati nei centri partecipanti allo studio nei 4 anni precedenti il suo inizio e trattati secondo i protocolli standard allora vigenti, vale a dire sospensione della terapia eparinica e/o trattamento con anticoagulante orale. Allo studio ARG hanno partecipato al trattamento con argatroban 304 pazienti adulti, di età compresa tra 18 e 80 anni, di cui 160 con HIT e 144 con HIT e trombosi; il gruppo storico di confronto comprendeva 193 soggetti, di cui 147 con HIT isolata e 46 con HIT e trombosi. Per essere inclusi nello studio i pazienti dovevano presentare una trombocitopenia ben documentata (conta piastrinica <100 x 10 9 /L oppure riduzione della conta del 50% rispetto al valore basale misurato DIALOGO SUI FARMACI n. 6/2008 (profilo aggiornato al 30 dicembre 2008) 3

4 all inizio della terapia eparinica) comparsa dopo terapia eparinica e senza evidenza di altra causa. Nello studio ARG hanno assunto argatroban 418 pazienti adulti di età 18 anni, di cui 189 con HIT isolata e 229 con HIT e trombosi; il gruppo storico di confronto comprendeva 185 soggetti, di cui 139 con HIT isolata e 46 con HIT e trombosi. In totale, ai due studi hanno partecipato 722 soggetti trattati con argatroban colpiti da HIT, con o senza trombosi. Argatroban era inizialmente somministrato per infusione endovenosa continua alla dose di 2 mcg/kg/minuto (o in dosi minori in caso di insufficienza epatica). Due ore dopo l inizio del trattamento in funzione dei valori di aptt il dosaggio del farmaco era aggiustato fino ad un massimo di 10 mcg/kg/minuto. Sucessivamente l aptt era determinato 1 volta/die e due ore dopo ogni eventuale modifica del dosaggio, finchè il suo valore non fosse rientrato nel range terapeutico desiderato (1,5-3 volte il valore basale, senza superare i 100 secondi). Una volta raggiunto, si continuava l infusione fino a risoluzione della condizione clinica passando poi ad altro anticoagulante appropriato. La durata massima del trattamento con argatroban non doveva comunque superare i 14 giorni. Dosi medie di 1,7 2 µg /kg/minuto sono state mediamente infuse per 5-7 giorni ai soggetti di ARG e ARG L end point I composito, valutato nei 37 giorni dall inizio del trattamento con agatroban, era rappresentato da morte per tutte le cause, amputazione per tutte le cause, nuova trombosi. End point secondari di efficacia erano i singoli componenti dell end point I: morte dovuta a trombosi, risoluzione della trombocitopenia, raggiungimento di una anticoagulazione adeguata (aptt 1,5 volte il valore basale). Anche i pazienti del controllo storico dovevano essere seguiti per 37 giorni dal loro evento iniziale. In entrambi gli studi, rispetto al gruppo storico di controllo, il trattamento con argatroban ha ridotto in modo statisticamente significativo l end point I composito nei pazienti con HIT senza trombosi. Gli eventi dell end point composito evidenziati nello studio ARG nel gruppo di pazienti con HIT isolata trattati con argatroban sono stati 41 (pari al 25,6%) e nel gruppo di controllo sono stati 57, pari al 38,8% (p=0,014). Nello studio ARG-915 9, tra i 189 pazienti con HIT isolata trattati con argatroban, gli eventi sono stati 53, pari al 28%; nel gruppo di controllo (139 soggetti) sono stati 54 pari al 38,8% (p=0,04). In caso di HIT e trombosi, pur osservando un minore numero di eventi dell end point composito nei soggetti trattati con argatroban rispetto al gruppo di controllo, la differenza non ha raggiunto la significatività statistica in nessuno degli studi. In entrambi gli studi l analisi del tempo di insorgenza di un primo evento dell end point composito ha dimostrato un andamento più favorevole, vale a dire che è insorto più tardi, nel gruppo trattato con argatroban rispetto al controllo storico, sia in caso di HIT senza trombosi che di HIT con trombosi. Le percentuali di mortalità per tutte le cause e di amputazione per tutte le cause non sono risultate diverse tra i gruppi, mentre i decessi per trombosi e i casi di nuova trombosi si sono ridotti in modo significativo nel gruppo argatroban di entrambi gli studi (ad eccezione dello studio ARG-911 dove non si sono riportate differenze significative in termini di nuove trombosi nei pazienti con HITTS). Dal momento che i due studi presentavano un disegno similare, i risultati sono stati aggregati per un ulteriore analisi, che ha valutato la differenza media assoluta (IC 95%) tra i pazienti trattati con argatroban e quelli del controllo storico relativamente all end point composito ed ai suoi singoli componenti (mortalità, amputazione e nuova trombosi) durante tutto il periodo dello studio 10. I dati aggregati hanno evidenziato che nei soggetti trattati con argatroban vi è stata una riduzione assoluta di nuove trombosi del 9,6% come conseguenza grave (IC 95%, -16,3-3%) rispetto ai dati storici, mentre la riduzione assoluta di nuove trombosi è risultata del 17,2% (IC 95%, -25-9,4%) 4,10. SICUREZZA E TOLLERABILITÀ Un evento emorragico era considerato maggiore se associato a riduzione dell emoglobina 2g/dl o se necessitava di DIALOGO SUI FARMACI n. 6/2008 (profilo aggiornato al 30 dicembre 2008) 4

5 transfusione di 2 unità di sangue, o era intracranico, retroperitoneale o all interno di una articolazione maggiore. Un evento emorragico minore era definito il sanguinamento che non raggiungeva i criteri di quello maggiore 8,9. Nelle sperimentazioni cliniche ARG-911 e ARG- 915 su pazienti con HIT trattati con argatroban, l incidenza totale di emorragie maggiori è stata pari al 5,5% (31 eventi), mentre quella di emorragie minori al 38,9% (221 eventi); nel controllo invece l incidenza di tali eventi è stata pari rispettivamente al 6,7% e al 40,9%. L incidenza di emorragie maggiori era quasi tre volte più alta nei soggetti in cui il livello di aptt era superiore di oltre tre volte quello iniziale rispetto a quelli in cui il valore dell aptt rientrava in un range terapeutico 4. Tuttavia, i dati relativi agli eventi emorragici del gruppo storico di controllo sono puramente indicativi e non possono essere considerati in termini comparativi, in quanto il principale trattamento utilizzato in passato era l anticoagulazione con warfarin, attualmente non raccomandata come intervento iniziale primario della HIT 4. Il farmaco deve essere usato con estrema cautela nei pazienti con aumentato rischio emorragico. Non è disponibile un antidoto specifico dell argatroban. Un effetto anticoagulante eccessivo, in presenza o meno di emorragia, può essere controllato interrompendo la somministrazione di argatroban oppure diminuendo la sua velocità d infusione 4. Le reazioni avverse più frequenti di tipo non emorragico osservate nelle sperimentazioni cliniche e considerate correlate ad argatroban sono state nausea e porpora, riportate nell 1,2% dei pazienti, oltre a trombosi venosa profonda ed anemia nell 1,1% 4. Nello studio ARG-911 sono state segnalate frequentemente anche diarrea (11%) e dolore (9%), mentre tra le reazioni correlate al trattamento rash cutaneo, sanguinamento, porpora (tutte con il 2%) e tromboflebiti (4%). Nello studio ARG-915 sono state riportate invece dispnea, febbre, ipotensione e nausea 11. Nello studio ARG-911, il 17,4% dei pazienti trattati con argatroban è deceduto, prevalentemente per arresto cardiaco contro il 23% del gruppo di controllo. Nello studio ARG-915, il 21,2% è deceduto durante la durata dell intera indagine, contro il 23% del gruppo di controllo 11. STUDI IN CORSO Risulta attualmente in corso 1 studio di confronto tra argatroban e lepirudina, che non ha ancora aperto l arruolamento. E previsto dal protocollo l inclusione di 240 pazienti con HIT e insufficienza renale, presupponendo una maggior efficacia e sicurezza di argatroban legata al suo metabolismo epatico anziché renale (a differenza di lepirudina) 12. E in corso inoltre uno studio che prevede l associazione di argatroban con alteplasi in pazienti con ictus da trattare entro le prime 3 ore dall evento 12. BIBLIOGRAFIA 1. Warkentin TE, Kelton JG. Temporal aspects of heparin-induced thrombocytopenia. N Engl J Med 2001; 344: Warkentin TE et al. Treatment and prevention of heparin-induced thrombocytopenia. American College of Chest Physicians evidencebased clinical practice guidelines (8th Edition). Chest 2008; 133: 340S Warkentin TE, Kelton JG. A 14-year study of heparin-induced thrombocytopenia. Am J Med 1996; 101: Novastan. Monografia del prodotto. 5. Walenga JM et al. Argatroban therapy does not generate antibodies that alter its anticoagulant activity in patients with heparin-induced thrombocytopenia. Thromb Res 2002; 105: Hursting MJ. Clin Appl Thromb Hemost 2005; 11: Swan SK, Hursting MJ. The pharmacokinetics and pharmacodynamics of argatroban: effects of age, gender, and hepatic or renal dysfunction. Pharmacotherapy 2000; 20: Lewis BE et al. Argatroban anticoagulant therapy in patients with heparin-induced thrombocytopenia. Circulation 2001; 103: Lewis BE et al. Argatroban anticoagulation in patients with heparininduced thrombocytopenia. Arch Intern Med 2003; 163: Lewis BE. Argatroban in heparin-induced thrombocytopenia type II: clinical experience trial and practice. Thromb Haemost 2004; 92: Argatroban. Medical review - US Food and Drug Administration. (accesso del ). 12. International Clinical Trial Registry Platform. (accesso del ). 13. EMEA Public statement on Refludan (lepirudin). Fatal anaphylactic reactions (accesso del ). DIALOGO SUI FARMACI n. 6/2008 (profilo aggiornato al 30 dicembre 2008) 5