3-4/2005. Quando e come utilizzare l eritropoietina Dennis Quaglino. Iposviluppo genitale nel maschio adolescente Vincenzo De Sanctis Sabrina Armari

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1 3-4/2005 Anno 8 - Marzo-Aprile Quando e come utilizzare l eritropoietina Dennis Quaglino Iposviluppo genitale nel maschio adolescente Vincenzo De Sanctis Sabrina Armari Poste Italiane S.p.A. - Spedizione in abbonamento postale - D.L. 353/2003 (conv. in L. 27/02/2004 n. 46) Art. 1, comma 1 DCB Milano Iperplasia prostatica benigna: qualità di vita ed aspetti psicologici Antonio A. Sinisi STUDIO CLINICO Perché dosare l omocisteina: studio osservazionale su un campione di assistiti ambulatorialmente Maurizio Bondioli Manuela Cavalli Sandra Gessaroli PRIMO PIANO Ricordi di Tanguiéta, pensieri da Afagnan Max Brambilla INFORMAZIONI SCIENTIFICHE Per smettere di fumare: una soluzione due vie d uscita

2 Scripta MEDICA Volume 8, n. 3-4, Scripta MEDICA Quando e come utilizzare l eritropoietina Dennis Quaglino pag.43 Direttore Responsabile Pietro Cazzola Direzione Marketing Armando Mazzù Sviluppo e Nuove Tecnologie Antonio Di Maio Registrazione Tribunale di Milano n.383 del 28/05/1998 Iscrizione al Registro Nazionale della Stampa n Redazione e Amministrazione Scripta Manent s.n.c. Via Bassini, Milano Tel Fax scriman@tin.it Consulenza Amministrativa Cristina Brambilla Consulenza grafica Piero Merlini Impaginazione Felice Campo Stampa Parole Nuove s.r.l. Brugherio (MI) È vietata la riproduzione totale o parziale, con qualsiasi mezzo, di articoli, illustrazioni e fotografie pubblicati su Scripta MEDICA senza autorizzazione scritta dell Editore. L Editore non risponde dell opinione espressa dagli Autori degli articoli. Iposviluppo genitale nel maschio adolescente Vincenzo De Sanctis, Sabrina Armari Iperplasia prostatica benigna: qualità di vita ed aspetti psicologici Antonio A. Sinisi STUDIO CLINICO Perché dosare l omocisteina: studio osservazionale su un campione di assistiti ambulatorialmente Maurizio Bondioli, Manuela Cavalli, Sandra Gessaroli INFORMAZIONI SCIENTIFICHE Per smettere di fumare: una soluzione due vie d uscita pag.57 pag.65 pag. 71 PRIMO PIANO Ricordi di Tanguiéta, pensieri da Afagnan Max Brambilla pag. 76 pag. 79 Edizioni Scripta Manent pubblica inoltre: ARCHIVIO ITALIANO DI UROLOGIA E ANDROLOGIA RIVISTA ITALIANA DI MEDICINA DELL ADOLESCENZA INFORMED, CADUCEUM, IATROS, EUREKA Diffusione gratuita. Ai sensi della legge 675/96 è possibile in qualsiasi momento opporsi all invio della rivista comunicando per iscritto la propria decisione a: Edizioni Scripta Manent s.n.c. Via Bassini, Milano

3 Scripta MEDICA Volume 8, n. 3-4, Quando e come utilizzare l eritropoietina Dennis Quaglino I fattori che, a livello renale, controllano l eritropoiesi devono essere in grado di reagire a situazioni di ipossia, aumentando rapidamente la produzione di globuli rossi, in modo da mantenere e/o ripristinare una normale capacità di trasporto di ossigeno (Figura 1). L ipossia può essere dovuta a mancanza di ossigeno, ad una aumentata perdita di globuli rossi a causa di emorragie o emolisi, o a una mancata sintesi di emoglobina. Il sistema principale di controllo dell eritropoiesi è quello dell eritropoietina (Epo) e del suo recettore (EpoR), anche se, nella genesi di una condizione di anemia, specie di tipo iporigenerativo, altri fattori debbono essere presi in considerazione, ed è quindi sempre opportuno eseguire una serie di esami di laboratorio come screening iniziale (Tabella 1). Eritropoiesi normale e produzione di eritropoietina La sequenza differenziativa degli elementi della filiera eritroide comprende, a livello di Professore Emerito di Clinica Medica, Università de L Aquila Figura 1. Correlazione tra ipossia e produzione di eritropoietina. progenitori, due principali tipi di cellule, designate rispettivamente BFU-E e CFU-E (Figura 2). Le BFU-E ( Burst Forming Unit Erythroid ), originate da cellule staminali pluripotenti, sono in grado di dare origine, in colture di metilcellulosa, a macroaggregati di elementi poli- e ortocromatici, oltre che di eritrociti, mostrando, per la rapidità di crescita delle colonie, aspetti di tipo esplosivo ( burst ). Queste cellule presentano una risposta alla eritropoietina che varia in rapporto allo stadio differenziativo. Si ritiene che le cellule responsive all Epo rappresentino una fase maturativa avanzata (M-BFU-E), rispetto alle cellule più immature, designate come P-BFU-E (precoci o primitive) (1). L Epo è necessaria per la replicazione delle BFU-E più mature e per la maturazione delle CFU-E ( Colony Forming Unit Erythroid ), che, nella differenziazione eritrocitaria, rappresentano lo stadio maturativo successivo (Figura 2). Le BFU-E vengono influenzate nella loro proliferazione e differenziazione verso forme più mature da una serie di fattori (Figura 3), fra cui l interleuchina 1, 3, 6, 11 e dal fattore stimolante le colonie di granulociti e macrofagi (GM-CSF) (1). La differenziazione della filiera eritroide è pertanto stimolata da vari fattori, tuttavia, un

4 44 Scripta MEDICA Volume 8, n. 3-4, 2005 Tabella 1. Esami di laboratorio utili per la diagnosi di anemia iporigenerativa. Test di laboratorio Tipo di anemia Conta reticolociti Tutti i casi Ferro, transferrina, Anemia microcitica ferritina e normocitica Anemia iporigenerativa Vitamina B12, folati Anemia macrocitica e normocitica Anemia iporigenerativa Livelli di eritropoietina Tutti i casi di anemia iporigenerativa Creatinina sierica Tutti i casi Citogenetica Sospetto di mielodisplasia o altre neoplasie Cellula staminale Cellula staminale mieloide Figura 2. Sequenza differenziativi della filiera eritroide. ruolo di primo piano spetta senza dubbio all eritropoietina (Epo). L Epo è una glicoproteina di peso molecolare di Daltons il cui gene è situato sul braccio lungo del cromosoma 7 (2, 3). Durante la vita fetale, essa è sintetizzata prevalentemente dal fegato, mentre, nel corso della vita adulta, oltre il 90% di questo ormone è prodotto dal rene ed in misura minore dal fegato e probabilmente anche da elementi del sistema monocitico-macrofagico (4). Sono ormai ben note sia la struttura della molecola (5) che la sequenza genica (6); inoltre, l identificazione degli organi che esprimono l mrna per l Epo ha permesso di dimostrare che l ormone viene direttamente sintetizzato dalle cellule renali ed epatiche (7). Nel rene, tecniche di ibridizzazione in situ hanno evidenziato che l Epo viene prodotta dalle cellule interstiziali peritubulari (8) soprattutto quelle della zona più interna della corticale, oltre che nelle cellule tubulari (9). Il recettore dell eritropoietina L Epo interagisce con specifici recettori di kda, presenti soprattutto sulla membrana plasmatica delle CFU-E e in numero minore sulle BFU-E. In queste ultime cellule, infatti, la risposta all Epo è assai debole (10). Il BFU-E CFU-E Epo Epo Proeritroblasto Normoblasto Reticolocita Eritrocita

5 Scripta MEDICA Quando e come utilizzare l eritropoietina 45 Figura 3. Schema che illustra i fattori di crescita attivi nelle diverse fasi della proliferazione, differenziazione e maturazione cellulare. numero dei recettori per l Epo diminuisce progressivamente durante la differenziazione eritroide ed è stato dimostrato che i reticolociti e gli eritrociti maturi non contengono recettori (10). Negli adulti una condizione di ipossia causa un aumento della produzione di eritropoietina, in seguito all attivazione del fattore trascrizionale ipossia- dipendente HIF-1 (11). L Epo è secreta nel plasma e, giunta a livello del midollo osseo, si lega al recettore, presente sulla superficie delle cellule progenitrici eritroidi (12). Il legame dell Epo al recettore modifica la configurazione del recettore stesso, e permette l attivazione di una tirosinochinasi della famiglia Janus, la JAK2 tirochinasi (13.14). Successivamente, le molecole JAK2 inducono la fosforilazione di otto residui tirosinici nel dominio citoplasmatico del recettore per l Epo, che assumono la funzione di siti di interazione specifica per varie proteine di segnale (14). Queste proteine a loro volta vengono fosforilate e attivate. Una di queste proteine è un trasduttore di segnali e un attivatore della trascrizione (STAT-5), la quale, a seguito di fosforilazione da parte della JAK2 tirosinochinasi, si dissocia dal recettore, dimerizza e si trasferisce al nucleo dove attiva numerosi geni, incluso l inibitore apoptotico BCL-X (15). L inibizione dell apoptosi, attraverso la via JAK2/STAT5/ BCL-X attivata dall eritropoietina, è importante per la differenziazione eritrocitaria. Una deficienza di JAK 2 causa la morte embrionale per completa mancanza di eritropoiesi (16). Inoltre, topi carenti in STAT5a/5b mostrano una anemia che correla con la diminuita espressione di BCL-X e con un aumento dell apoptosi dei precursori eritroblastici (17). Infine, un recente studio (18) ha evidenziato che BCL-X può ripristinare la maturazione dei progenitori eritroidi in vitro, privati di eritropoietina, suggerendo in questo modo che la funzione più importante dell Epo è la prevenzione dell apoptosi e che BCL-X è un gene effettore importante. Anche la via della chinasi RAS/MAP, che è implicata nella proliferazione cellulare (19), viene attivata dalla Epo (20). Eritropoietina ricombinante La clonazione del gene dell eritropoietina umana (6, 21) ha consentito la sintesi dell ormone mediante la tecnica del DNA ricombinante. Pertanto la disponibilità dell eritropoietina ricombinante (r-hu Epo) ha aperto la strada ad una ampia serie di opzioni terapeutiche. Una delle prime applicazioni cliniche, in ordine di tempo, è stata la correzione della anemia in pazienti con insufficienza renale cronica in trattamento dialitico (22,23). Viene comunemente somministrata per via endovenosa o sottocutanea due o tre volte alla settimana e la sua efficacia è stata ormai ampiamente confermata. In anni più recenti, è stata introdotta nella pratica clinica una nuova proteina che sti-

6 46 Scripta MEDICA Volume 8, n. 3-4, 2005 mola l eritropoiesi, NESP (Novel Erithropoiesis Stimulating Protein) o Darbepoietina, che è un analogo iperglicosilato della eritropoietina umana ricombinante e che ha dimostrato, in modelli sperimentali animali, di avere una emivita più prolungata. Studi sperimentali (24) hanno infatti evidenziato che le porzioni carboidrate dell eritropoietina, contenenti acido sialico, sono responsabili della emivita plasmatica e dell attività biologica in vivo della molecola. Da queste indagini sperimentali è quindi risultata una diretta correlazione fra quantità di carboidrati contenenti acido sialico, emivita plasmatica e attività biologica (25). In questa ottica, e sulla base delle risultanze sperimentali precedenti, si è ritenuto che, aumentando il contenuto in carboidrati dell Epo, si potesse ottenere una emivita plasmatica più lunga ed una aumentata attività. Pertanto, con la tecnologia del DNA ricombinante è stata sintetizzata una nuova proteina in grado di stimolare l eritropoiesi (26, 27), contenente cinque catene oligosaccaridiche legate alle estremità aminoterminali, a differenza dell ormone endogeno e delll eritropoietina umana ricombinante (Epoietina) che ne contengono solo tre. La nuova proteina contiene 32 residui di acido sialico in confronto ai 14 dell eritropoietina endogena e dell epoietina, ed inoltre la sequenza aminoacidica differisce in cinque diverse posizioni. Il peso molecolare della NESP è di Daltons e quello dell eritropoietina endogena di Daltons. Il contenuto in carboidrati della NESP è del 52%, mentre è di 40% quello dell eritropoietina endogena. La NESP si lega al recettore per l eritropoietina nella stessa maniera dell eritropoietina endogena per promuovere un segnale intracellulare attraverso la fosforilazione della JAK2 chinasi e le stesse molecole intracellulari come STAT 5 e RAS/MAP. Confrontando la farmacocinetica della NESP e della r-huepo, entrambi somministrate per via endovenosa in pazienti in trattamento dialitico (25), è risultato che l emivita media della NESP è tre volte più lunga di quella della r-huepo (25.3 ore in confronto a 8.5 ore). Inoltre, la clearance della NESP è significativamente minore di quella della r- HuEpo (1.6 ± 0.3 vs 4.0 ± 0.3 ml/ore/kg). Somministrata per via sottocutanea, l emivita della NESP è di 48.8 ore, mentre quella della r-huepo, sempre per via sottocutanea, è di ore. Somministrata una volta alla settimana per via endovenosa, la NESP raggiunge un plateau entro 4 settimane e non mostra segni di accumulo. Pertanto, i profili farmacocinetici della NESP, somministrata sia per via endovenosa che sottocutanea, indicano che i pazienti, affetti da anemia in corso di insufficienza renale cronica, richiedono un numero minore di somministrazioni rispetto alla r-huepo (25, 28). Applicazioni cliniche La r-huepo, come si è già accennato, ha trovato la sua prima applicazione clinica nel trattamento dell anemia nei pazienti con insufficienza renale cronica (IRC), sottoposti ad emodialisi L anemia è infatti una componente costante del quadro clinico dell IRC. Diventa in genere manifesta quando la clearance della creatinina scende a valori sui 40 ml/min e la sua gravità diventa poi proporzionale al grado di insufficienza renale. Vi è però una considerevole variabilità dell ematocrito nei pazienti con pari grado di deficit funzionale renale. L anemia dell IRC è normocromica e normocitica di tipo iporigenerativo; la conta dei reticolociti, infatti, mostra una risposta reticolocitaria inadeguata al grado di anemia (Tabella 1). Quando, per la grave compromissione della funzione renale, il paziente inizia la terapia dialitica, l anemia si aggrava e spesso rappresenta uno dei principali fattori responsabili dell incompleta riabilitazione del paziente in trattamento dialitico. Prima dell introduzione dell eritropoietina ricombinante, il trattamento dell anemia dei pazienti con insufficienza renale cronica emodializzati era rappresentato da misure sintomatiche, quali emotrasfusioni e dall intervento di fattori capaci di ridurre la severità del quadro anemico, come ad esempio gli androgeni. La disponibilità di r-huepo a scopo terapeutico ha permesso oggi un adeguato tratta-

7 Scripta MEDICA Quando e come utilizzare l eritropoietina 47 mento dell anemia dell uremico cronico sottoposto a emodialisi (23). Tale risultato è stato confermato in altri studi (22), anche multicentrici (29). Da queste varie indagini volte a valutare l efficacia della terapia con r-huepo sono emerse alcune linee guida (30) per la terapia dell IRC ; a) La risposta terapeutica alla r-huepo nei pazienti con IRC avviene solamente se vengono somministrate dosi superiori a 15 U/kg endovena, tre volte alla settimana. b) La somministrazione per via sottocutanea è più efficace della via endovenosa, anche se solo il 25% della dose viene assorbito (31). c) Studi di farmacocinetica hanno dimostrato che la r-huepo ha una emivita (T1/2), dopo somministrazione endovenosa, di 4-9 ore, mentre la emivita (T1/2), dopo iniezione sottocutanea, è superiore alle 24 ore (32). d) È importante non interrompere la terapia con r-huepo, anche se è stato raggiunto il livello ottimale predeterminato di emoglobina. Quest ultima può diminuire più rapidamente di quanto si possa prevedere se la terapia viene interrotta, in quanto l aumento progressivo dei valori dell emoglobina può inibire la produzione endogena di eritropoietina (33). e) Infine, va tenuto presente che il trattamento con r-huepo induce una carenza marziale, per cui è necessario che i pazienti trattati con Epo-R vengano monitorati per la comparsa di sintomi di deficit di ferro, mediante la determinazione della sideremia, della ferritina, della saturazione di transferrina, l ipocromia e la microcitosi dei globuli rossi del sangue periferico. È stato suggerito dal Comitato del National Kidney Foundation che i valori dell ematocrito dovrebbero oscillare fra 33% e 38% (34), mentre altri ricercatori (35) ritengono che sia più appropriato che i valori dell ematocrito si aggirino fra il 33% e il 36%, in quanto la normalizzazione dell ematocrito, in pazienti emodializzati e affetti da cardiopatia sintomatica, può indurre un aumento della mortalità e una maggiore incidenza di episodi trombotici. In tempi più recenti, si è posto l accento sull importanza, nell IRC, di un inizio precoce della terapia. Quando si inizia la dialisi, in seguito alla comparsa di uremia, il cattivo stato nutrizionale del paziente, la grave acidosi, l anemia ed i valori non adeguatamente controllati della pressione, rendono la gestione del paziente assai difficoltosa. Pertanto si ritiene opportuno iniziare precocemente una terapia volta a correggere l anemia con r-huepo, a ridurre i valori della pressione arteriosa con farmaci inibitori dell enzima di conversione dell angiotensina, a migliorare lo stato nutrizionale con una dieta a contenuto proteico ridotto, a correggere la osteodistrofia renale nei bambini con l ormone ricombinante della crescita (36). Un intervento terapeutico precoce in cui l anemia viene corretta con l eritropoietina ricombinante sembra in grado di rallentare la progressione dell IRC. Il meccanismo che porta, nell IRC, all instaurarsi dell anemia, è probabilmente dovuto, almeno in parte, all incapacità dei reni, con funzionalità compromessa, di produrre sufficienti quantità di eritropoietina, necessarie per sopperire alla maggiore richiesta di globuli rossi nel paziente uremico. La necessità di produrre un maggior numero di globuli rossi è dovuta alla diminuita durata di vita eritrocitaria, alla deficienza di ferro e folati, all iperparatiroidismo con conseguente fibrosi midollare, ad emorragie e all inibizione dell eritropoiesi per la presenza di tossine uremiche I livelli sierici di eritropoietina nei soggetti normali variano da 1 a 27 mu/ml (media 6,2 ± 4.3 mu/ml) mentre i livelli sierici di eritropoietina nei pazienti con IRC oscillano tra 4.2 e 102 mu/ml (media 29.5 ± 4.0 mu/ml) (37). Quindi, sebbene la carenza di Epo sia una causa importante nella genesi dell anemia nella IRC, la condizione uremica potrebbe essere responsabile di una inibizione della risposta midollare all eritropoietina. McDougall (38) ha di recente analizzato i fattori reponsabili dell inibizione uremica dell eritropoiesi. Questi fattori sono rappresentati da poliamine, dal paratormone e da alcune citochine infiammatorie. Allen e coll. (39) hanno osservato che quando il midollo di pazienti uremici, con o senza processi infiammatori concomitanti, era col-

8 48 Scripta MEDICA Volume 8, n. 3-4, 2005 tivato in vitro con siero autologo, la risposta eritropoietica era significativamente inibita. Gli stessi Autori hanno riportato i risultati di un esperimento in cui l aggiunta in coltura di una combinazione di anticorpi nei confronti dell interferone alfa (IFN-α) e di fattore tumorale necrotizzante (TNF-α) ripristinava quasi completamente, nelle cellule midollari coltivate, la sensibilità all eritropoietina, suggerendo che la formazione di colonie CFU-E fosse inibita da fattori solubili presenti nel siero di pazienti uremici indipendentemente dalla presenza di processi infiammatori. Infine, l indice eritrocinetico, nei pazienti uremici con anemia, era di circa la metà di quello di soggetti ematologicamente stabili, benchè il dosaggio di eritropoietina fosse simile o anche più elevato nei pazienti uremici con anemia (40). La somministrazione di eritropoietina non è esente da effetti collaterali, specie a livello cardio-circolatorio (41). L ipertensione può essere una complicazione seria ed è particolarmente frequente nei pazienti con una storia familiare di ipertensione. In questi pazienti le crisi ipertensive possono essere associate ad encefalopatia o a crisi convulsive. Nei pazienti precedentemente normotesi si osserva ipertensione arteriosa nel 15-30% dei casi. La somministrazione prolungata di Epo provoca una ipertensione che è indipendente dalla concentrazione dell ematocrito, ma è probabilmente conseguente alla discrepanza tra aumento delle resistenze vascolari periferiche rispetto all aumento del volume plasmatico (42). Altri fattori responsabili dell azione ipertensiva dell Epo sono la produzione aumentata di endotelina (43), e l aumentata espressione di renina tessutale e angiotensinogeno e le alterazioni nelle prostaglandine tessutali vascolari (43, 45). L eritropoietina sembra anche in grado di favorire un processo di angiogenesi (46, 47) e di stimolare le cellule endoteliali e quelle della muscolatura liscia vascolare (48). La correzione dell anemia nei pazienti con IRC può prevenire o ridurre l ipertrofia ventricolare sinistra sia in corso di emodialisi sia in quelli non dializzati (49). Infine, è stato riportato che anticorpi anti- Epo e la presenza di una aplasia pura eritrocitaria erano rilevabili in 13 pazienti con IRC, in corso di trattamento con Epo (50). Esperimenti condotti su modelli animali avevano evidenziato che una nuova proteina stimolante l eritropoiesi (NESP, Darbepoietina) aveva una emivita significativamente aumentata rispetto a quella dell Epoietina, e sulla base di questi risultati, McDougall (25) ha condotto un primo studio, nell uomo, utilizzando questa nuova molecola. Tutti gli undici pazienti inclusi nelle studio erano affetti da anemia secondaria a IRC e sono stati trattati ambulatoriamente mediante dialisi peritoneale. Il valore medio di emoglobina di questi pazienti era di 10.9 g/dl ed il valore medio della ferritina sierica era di 138 µg/l. Nessun paziente era stato trattato precedentemente con Epoietina o aveva ricevuto iniezioni endovenose di ferro. I risultati di questo studio hanno dimostrato che, utilizzando una dose singola endovena di NESP, questa proteina aveva approssimativamente una emivita circa tre volte maggiore di quella dell Epoietina (media 25,3 vs 8.5) ed una diminuzione di 2-3 volte della clearance. Come per l Epoietina, i livelli sierici di NESP aumentano lentamente dopo somministrazione sottocutanea, raggiungendo un apice verso la 54a ora. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima di NESP è più prolungato rispetto a quello dell Epoietina (generalmente da 16 a 24 ore) e ciò è dovuto verosimilmente ad un aumento del peso molecolare della NESP ( vs Daltons). Dopo somministrazione per via sottocutanea la media dell emivita terminale di NESP è di circa 48 ore e cioè circa il doppio di quello che si osserva a seguito della somministrazione per via endovenosa. Indagini cliniche precedenti avevano dimostrato valori estremamente variabili per quanto riguardava l emivita dell Epoietina iniettata per via sottocutanea. I dati forniti da McDougall e coll. suggeriscono che l emivita di NESP sia almeno doppio di quello dell Epoietina somministrata attraverso la stessa via. Sebbene l esatto meccanismo non sia ancora

9 Scripta MEDICA Quando e come utilizzare l eritropoietina 49 chiaro, numerose ricerche hanno dimostrato che la componente carboidratica, contenente acido sialico, ha un effetto determinante sulla clearance sierica e che a sua volta la clearance sierica è il fattore principale che condiziona l attività biologica (51, 52). La conclusione degli Autori era che NESP è più efficace rispetto all Epoietina e può essere somministrata con minore frequenza, ottenendo gli stessi aumenti dell ematocrito. Utilizzo dell eritropoietina in oncologia Una condizione di anemia, definita generalmente come un livello di emoglobina inferiore a 12g/dl, si verifica in più del 30% dei pazienti oncologici in qualunque fase della loro malattia, e la sua incidenza aumenta in seguito alla terapia e con il progredire della malattia (53). L anemia può avere cause molteplici: 1. Può essere in rapporto alle condizioni del paziente (presenza di una emoglobinopatia, talassemia, malattie gastro-intestinali) 2. Può essere in relazione con la malattia oncologica (infiltrazione midollare, resezione intestinale, ipersplenismo, cattivo stato nutrizionale). 3. Può essere secondaria alla terapia (ipoplasia di aree midollari, ricche di tessuto emopoietico, in seguito ad irradiazione, ad esempio della pelvi, tossicità midollare e renale dovuta alla chemioterapia e occasionalmente episodi emolitici, indotti da farmaci). Una domanda che spesso ci si pone è: quale è il livello di emoglobina, al di sotto del quale è opportuno iniziare un trattamento antianemico? La situazione è diversa nelle diverse branche specialistiche. In ambito chirurgico l atteggiamento è di solito molto conservativo e molti Autori ritengono che non vi sia alcun vantaggio nell aumentare il livello dell emoglobina in un paziente altrimenti stabile, a meno che l emoglobina non scenda al di sotto di 8 g/dl. Gli stessi criteri valgono anche in cardiologia per quanto riguarda pazienti anziani ricoverati per un episodio coronarico acuto e anemia concomitante. In oncologia, una anemia cronica è la regola e la possibilità di correggere lo stato anemico e quindi di migliorare la qualità della vita di un paziente è un obiettivo quanto mai opportuno e necessario. L anemia, infatti, pregiudica la funzionalità di vari organi e tessuti, con conseguente diminuizione delle potenzialità fisiche e mentali. Uno dei sintomi di maggior rilievo della anemia è l astenia ed in oncologia è l aspetto sintomatico di cui i pazienti si lamentano con maggiore frequenza (54) ed è in genere direttamente proporzionale al livello dell emoglobina (55). In media, un terzo dei pazienti diventa anemico dopo tre cicli di chemioterapia (56). La correzione dell anemia non solo allevia l astenia ed i sintomi legati alle deficienze funzionali dei vari organi e apparati, ma sembra aumentare la sopravvivenza e sono stati osservati risultati clinici più favorevoli se l anemia secondaria alla neoplasia veniva corretta quando l emoglobina scendeva a circa 10 g/dl. Poiché l ipossia favorisce le cellule tumorali, dando loro un vantaggio proliferativo ed una più lunga sopravvivenza, probabilmente mediante l induzione del fattore di crescita dell endotelio vascolare (VEGF), è importante sottolineare l importanza di ridurre l ipossia, attraverso l aumento dell emoglobina e l impiego di farmaci anti-angiogenici (57). Le prime sperimentazioni cliniche sull impiego e sulla valutazione terapeutica della eritropoietina umana ricombinante in campo oncologico risalgono al 1995, quando Cazzola e coll. (58) utilizzarono l epoietina in pazienti con mieloma multiplo e linfomi non-hodgkin. Furono inclusi nello studio 146 pazienti, con livelli di emoglobina = 11 g/dl, i quali, al momento del loro inserimento nello studio controllato randomizzato, non avevano avuto necessità di ricorrere a trasfusioni. Dei 146 pazienti, 84 erano affetti da mieloma multiplo e 62 da linfomi non- Hodgkin a medio o basso grado di malignità, compresi casi di leucemia linfatica cronica. Il 79% dei pazienti erano sottoposti a chemioterapia. La produzione endogena di eritro-

10 50 Scripta MEDICA Volume 8, n. 3-4, 2005 poietina fu riscontrata ridotta in circa il 77% dei pazienti. Il riscontro di una risposta terapeutica si verificò in maniera graduale e dopo 8 settimane la percentuale di risposte positive era del 31% nel gruppo che aveva ricevuto 2000 unità al giorno per via sottocutanea, del 61% per quei pazienti che avevano ricevuto 5000 unità al giorno per via sottocutanea e del 62% per quelli che avevano ricevuto una dose giornaliera di unità, sempre per via sottocutanea. Circa tre quarti dei pazienti con livelli di eritropoietina marcatamente ridotti rispetto al grado di anemia risposero favorevolmente all eritropoietina ricombinante, mentre solo un quarto dei pazienti con livelli adeguati di eritropoietina endogena trassero giovamento dalla somministrazione di r-huepo. Gli Autori ritennero che dosaggi di 2000 unità giornaliere di Epoietina erano sufficienti a ottenere una risposta terapeutica favorevole in pazienti con una conta media di piastrine di 150 x Una successiva sperimentazione clinica, su pazienti con mieloma multiplo, fu condotta da Dammacco e coll (59). Secondo questi Ricercatori la genesi dell anemia nel mieloma multiplo, che interesa circa 2/3 dei pazienti, è multifattoriale e dipende da una alterazione del network delle citochine infiammatorie, da una deficiente produzione di eritropoietina secondaria ad insufficienza renale, da una riduzione della durata di vita eritrocitaria, da un accumulo progressivo della componente monoclonale ed infine da una disfunzione piastrinica. Inoltre, gli Autori di questo studio ritengono che la presenza dell anemia nel mieloma multiplo sia dovuta ad una eccessiva apoptosi eritroblastica, indotta dalle cellule mielomatose, specie in quei pazienti in cui la malattia ha un andamento rapidamente ingravescente. Il trattamento di questi pazienti con r-huepo con dosi iniziali di 150 IU/kg per via sottocutanea, tre volte alla settimana, determina, con un meccanismo antiapoptotico, un significativo miglioramento dell eritropoiesi, come dimostrato da uno stabile aumento dell emoglobina (= 2.0 g/dl). I risultati di una sperimentazione clinica multicentrica randomizzata, a doppio cieco, placebo controllata, estesa a 49 Centri specializzati in Europa, Australia e Canada, riguardante pazienti con malattie linfoproliferative maligne e mieloma multiplo sono stati publicati nel 2003 (60) e confermano l affidabilità e l efficacia della Darbepoietina alfa nel correggere l anemia dei pazienti sottoposti a chemioterapia. Il dosaggio utilizzato in questo trial è stato di 2.25 µg/kg una volta alla settimana per la durata di 12 settimane. Uno degli obiettivi di questo studio era quello di valutare se la risposta terapeutica alla Darbepoietina alfa dei pazienti con mieloma multiplo fosse superiore a quella dei pazienti con altre malattie linfoproliferative, come suggerito da studi precedenti (59). In questa sperimentazione nessuna differenza sostanziale nella risposta terapeutica è stata riscontrata fra i pazienti con linfomi e mieloma multiplo. Sebbene non sia ancora stata stabilita in modo definitivo la soglia basale per l eritropoietina endogena, un recente studio (61) ha indicato in un livello di <100 UI/l una deficienza relativa di eritropoietina in pazienti con una concentrazione di emoglobina fra 9 e 10 g/dl. Lo studio multicentrico di Hedenus e coll. (60) ha analizzato gli effetti dei valori basali di eritropoietina serica (<100 UI/l o >100 UI/l) sulla risposta dell emoglobina nei pazienti sottoposti a terapia con Darbepoietina e ha riscontrato una efficacia maggiore del trattamento nei pazienti con valori di eritropoietina serica <100 UI/l. Nel 2003 Strauss (62) ha valutato la risposta ematologica dopo somministrazione di eritropoietina ricombinante in pazienti con leucemia linfatica cronica, mieloma multiplo e linfomi, sottoposti a chemioterapia e affetti da un grado lieve di anemia. I risultati ottenuti indicano che la somministrazione di eritropoietina ricombinante in pazienti con emopatie maligne ed un livello di emoglobina = 12 g/dl, in corso di chemiopterapia, aumenta i livelli di emoglobina, diminuisce l astenia e migliora la capacità lavorativa ed il senso di benessere. Anche nel campo dei tumori solidi, la somministrazione di eritropoietina ricombinante

11 Scripta MEDICA Quando e come utilizzare l eritropoietina 51 sembra apportare notevoli benefici. Recenti studi in Gran Bretagna (63) indicano che le moderne strategie terapeutiche stanno prolungando notevolmente la durata di vita dei pazienti portatori di neoplasie. In corso di patologie tumorali, che stanno diventando sempre più malattie a lungo termine, uno dei problemi più importanti è quello di tentare di migliorare la qualità della vita. Il dolore è il sintomo che angoscia maggiormente la stragrande percentuale dei pazienti neoplastici, specie quando devono sottoporsi a procedure terapeutiche invasive particolarmente indaginose. Così pure il problema della nausea e del vomito, in seguito alla somministrazione di farmaci citostatici, è fonte di grossa preoccupazione per i pazienti. Tuttavia, entrambi questi sintomi possono in genere essere controllati e alleviati dall impiego di analgesici, antidolorifici e antiemetici. Invece, la marcata astenia che si accompagna all anemia dei pazienti neoplastici, sottoposti a chemioterapia o radioterapia, ha rappresentato fino ad ora un problema non facilmente risolvibile. Un miglioramento della qualità della vita con riduzione significativa dell astenia sembra ora potersi ottenere con la somministrazione di r-huepo. Sembra, inoltre, che la terapia con Epoietina, oltre a correggere l anemia e la conseguente astenia, possa anche condizionare una aumentata sopravvivenza. Uno studio retrospettivo su pazienti con carcinoma della cervice (605 pazienti), trattati mediante radioterapia in sette importanti centri oncologici in Canada (64), ha evidenziato che pazienti che, al momento della diagnosi e durante il periodo dell irradiazione, avevano una emoglobina ridotta, presentavano una sopravvivenza a 5 anni del 51%, mentre i pazienti che avevano una emoglobina ridotta all inizio della terapia, ma avevano avuto un successivo incremento della stessa, in seguito alla somministrazione di r-huepo, avevano una sopravvivenza a 5 anni del 70%. Una importante indagine comparativa sull impiego sia dell eritropoietina umana ricombinante sia della Darbopoietina, è stato riportato, in un ampio studio retrospettivo multicentrico, da Schwartzberg e coll. nel 2003 (65). Lo studio ha riguardato 1391 pazienti neoplastici, reclutati da 16 diverse Istituzioni ospedaliere e Centri oncologici. Di questi, 1293 pazienti (93%) hanno ricevuto una sola proteina eritropoietica: 735 pazienti (56.8%) la Darbopoietina alfa e 558 (43.2%) l epoietina, i rimanenti pazienti hanno ricevuto entrambi i fattori di crescita. La maggior parte dei pazienti trattati con Darbepoietina ha ricevuto una dose di 200 µg sottocute ogni due settimane (553/735 e cioè il 75.2%), mentre la maggior parte dei pazienti trattati con Epoietina ha ricevuto una dose di unità ogni due settimane (414/558 e cioè il 74.2%). La somministrazione dei due fattori di crescita è stata protratta per circa 12 settimane. Due terzi dei pazienti in entrambi i due gruppi era di sesso femminile, di razza bianca e circa la metà aveva una età superiore ai 65 anni. I tipi più frequenti di tumore erano neoplasie della mammella, del polmone, del tratto gastroenterico, dell apparato genitale femminile e linfomi. I farmaci citostatici più comunemente impiegati nei due gruppi erano taxane, platino, antimetaboliti e antracicline. Le alterazioni nella concentrazione di emoglobina erano significativamente maggiori nel gruppo trattato con Darbepoietina, rispetto a quello a cui veniva somministrato eritropoietina ricombinante (epoietina) sia dopo 8 settimane (p = 0.046) che dopo 12 settimane (p = 0.027). La conclusione a cui sono giunti gli Autori è che la somministrazione di Darbepoietina, alla dose di 200 µg sottocute ogni due settimane, produce effetti sovrapponibili a quelli ottenuti con la somministrazione di Epoietina alfa alla dose di unità alla settimana, con l addizionale vantaggio quindi di una somministrazione più protratta nel tempo. Conclusioni simili sono state riportate anche da Glaspy e coll. (66) in uno studio multicentrico randomizzato riguardante pazienti con tumori solidi. Il tempo medio di risposta, per i pazienti che ricevevano 4.5 mg/kg di Darbepoietina alfa ogni settimana, era di 7 settimane, rispetto alle 10 settimane per i pazienti che ricevevano 2.25 mg/kg/settimana, oppure Eritropoietina ricombinante alla dose di 150 U/kg, somministrato tre volte alla settimana. Inoltre, i risultati ottenuti con

12 52 Scripta MEDICA Volume 8, n. 3-4, 2005 Darbepoietina alfa, somministrato ogni settimana erano sovrapponibili a quelli ottenuti somministrando una dose doppia dello stesso fattore di crescita ogni due settimane. Un problema irrisolto rimane quello dei pazienti refrattari alla terapia con Darbepoietina alfa, anche aumentando le dosi fino a 8 mg/kg. Anche in questo caso le conclusioni degli Autori erano che la somministrazione di Darbepoietina alfa è di sicura efficacia nel ridurre il fabbisogno trasfusionale, nell alleviare i sintomi dell anemia secondaria alla chemioterapia. Il farmaco, nell esperienza degli Autori non ha provocato alterazioni significative dei valori pressori, né ha causato la comparsa di anticorpi. Nello studio multicentrico di Vansteenkiste e coll. (67), riguardante 320 pazienti affetti da neoplasie del polmone, oltre agli effetti antianemici ottenuti dalla somministrazione di Darbepoietina alfa, alla dose di 2.25 mg/kg una volta alla settimana, aumentata successivamente a 4.5 mg/kg alla settimana nell eventualità che dopo 6 settimane l emoglobina fosse aumentata solo di 1.0 g/dl o meno, gli Autori hanno osservato un miglioramento nella sopravvivenza dei pazienti rispetto a quelli trattati con placebo. Questo effetto, imputabile verosimilmente alla Darbepoietina alfa, sarebbe sovrapponibile al risultato ottenuto anche da Littlewood e coll. (68) in uno studio randomizzato, doppio cieco, placebo controllato, su pazienti con tumori non mieloidi, sottoposti a chemioterapia, in cui si notava una sopravvivenza di maggiore durata nei pazienti trattati con r-huepo, rspetto a quelli in cui veniva somministrato un placebo. Ovviamente, tutti questi dati non solo confermano l utilità dell impiego della eritropoietina ricombinante nel correggere l anemia dei pazienti neoplastici, sia essa direttamente imputabile al tumore o secondaria alla chemioterapia, ma sembrano anche suggerire la possibilità che la somministrazione del fattore di crescita possa influire anche sulla durata di vita dei pazienti affetti da vari tipi di neoplasie. Infine, le osservazioni fino ad ora riportate nella letteratura non sembrano indicare l esistenza di una influenza stimolatrice sulla crescita di un tumore. Impiego dell eritropoietina ricombinante nell AIDS L inibizione dei precursori eritroidi a livello del midollo osseo (69) e la comparsa di anemia (70, 71) sono frequentemente riscontrabili nei pazienti con AIDS, come effetto secondario del trattamento con Zidovudine. Pazienti affetti da AIDS con livelli endogeni di eritropoietina <500 mu/ml, in trattamento con Zidovudine (<4.200 mg alla settimana ) generalmente mostrano una buona risposta terapeutica alla somministrazione di r- HuEpo (71). I pazienti, invece, che presentano livelli di eritropoietina endogena >500 mu/ml sono generalmente refrattari alla terapia con eritropoietina ricombinante. Eritropoietina e il problema del doping Non si può terminare questa rassegna sull impiego dell eritropoietina ricombinante senza accennare all utilizzo improprio di questa proteina eritropoietica nell atletica e nello sport agonistico. Jelkman (72) ha preso in esame le proprietà dell eritropoietina ricombinante sia per la sua capacità di alleviare una condizione anemica sia per quella di potenziare le prestazioni fisiche e soprattutto quelle sportive. L Autore ritiene che l uso improprio ( doping ) della r-huepo non sia accettabile eticamente, sia illegale e soprattutto potenzialmente pericoloso. Shaskey e Green (73) hanno fatto rilevare che l impiego del r-huepo per migliorare il rendimento sportivo non è privo di rischi e può provocare un aumento della viscosità del sangue con conseguente trombosi e possibilità di esito letale. Infatti, una eritrocitosi eccessiva può causare trombosi delle vene profonde, embolia polmonare, trombosi delle coronarie e trombosi cerebrale, condizioni che possono essere aggravate da una situazione di disidratazione. Anche la Darbopoietina alfa è stata utilizzata come agente doping ed è stata la causa della squalificazione di due atleti in occasione delle Olimpiadi invernali del 2000 a Salt

13 Scripta MEDICA Quando e come utilizzare l eritropoietina 53 Lake City. Anche nel caso della Darbopoietina alfa il suo uso come potenziatore delle prestazioni atletiche è condannabile perché l eccessiva eritrocitosi causa un aumento della viscosità del sangue, trombosi e possibile esito letale. Bibliografia 1. Sieff CA, Emerson SG, Mufson A. et al. Dependence of highly enriched bone marrow progenitors on hemopoietic growth factors and their response to recombinant erythropoietin. J Clin Invest 1986; 77:74 2. Schuster SJ, Wilson JH, Erslev AJ, Caro J. Physiologic regulation and tissue localization of renal erythropoietin messenger RNA. Blood 1987; 70: Law ML, Cai GY, Lin FK. Chromosomal assignment of the human erythropoietin gene and its DNA polymorphism. Proc Natl Acad Sci 1986; 83: Zanjani E.D., Ascensao JL, McGleve PB. Studies on the liver to kidney switch of erythropoietin production. J Clin Invest 1981; 76: Lai PH, Everett R, Wang FF, et al. Structural characterization of human erythropoietin. J Biol Chem 1986; 261: Jacobs K, Shoemaker C, Rudersdorf R, et al. Isolation and characterization of genome and cdna clones of human erythropoietin. Nature 1985; 313: Beru N, McDonald J, Lacombe C, Goldwasser E. Expression of the erythropoietic gene. Mol Cell Biol 1986; 6: Koury ST, Bondurant MC, Koury MJ. Localization of erythropoietin synthesizing cells in murine kidney by in situ hybridization. Blood 1988; 71: Maxwell AP, Lappin TRJ, Bridges JM, Mcgeown MG. Localization of erythropoietin synthesis in mouse kidney by in situ hybridization using a synthetic oligonucleotide gene probe. Nephrol Dial Transplant 1988; 3: Sawada K, Krantz SB, Dai C-H, et al. Purification of human blood burst-forming units erythroid and demonstration of the evolution of erythropoietin receptor. J Cell Physiol 1990; 142: Wang GL, Semenza GL. General involvement of hypoxia-inducible factor 1 in transcriptional response to hypoxia. Proc Natl Acad Sci U.S.A. 1993; 90: Broudy VC, Lin N, Brice M, et al. Erythropoietin receptor characteristics on primary human erythroid cells. Blood 1991; 77: Remy I, Wilson IA, Michnick SW. Erythropoietin receptor activation by a ligand-induced conformation change. Science 1999; 283: Cheung JY, Miller BA. Molecular mechanisms of erythropoietin signaling. Nephron 2001; 87: Silva M, Benito A, Sanz C, et al. Erythropoietin can induce the expression of bcl-x 2 through Stat5 in erythropoietin-dependent progenitor cell lines. J Biol Chem, 1999; 274: Parganas E, Wang D, Stravopodis D, et al. Jak2 is essential for signaling through a variety of cytokine receptors. Cell 1998; 93: Socolovsky M, Nam H, Fleming MD, et al. Ineffective erythropoiesis in Stat5a (-/-) 5b(-/-) mice due to decreased survival of early erythroblasts. Blood 2001; 98: Dolznig H, Habermann B, Stangl K, et al. Apoptosis protection by the epo target bcl-x L allows factor-independent differentiation of primary erythroblasts. Curr Biol 2002; 12: Carrol MP, Spivak JL, Mcmahon M, et al. Erythropoietin induces raf-1 activation and raf-1 is required for erythropoietin-mediated proliferation. J Biol Chem, 1991; 266: Gobert S, Duprez V, Lacombe C. Erythropoietin activates three forms of map kinase in UT7 erythroleukemia cells. Eur J Biochem 1995; 234: Lin FK, Suggs S, Lin CH, et al. Cloning and expression of the human erythropoietin gene. Proc Natl Acad Sci, U.S.A. 1985; 82: Winearls CG, Oliver DO, Pippard MJ, et al. Effect of human erythropoietin derived from recombinant DNA on the anemia of patients maintained by chronic haemodialysis. Lancet 1986; ii: Eschbach JW, Egrie JC, Downing MR, et al. Correction of the anemia of end-stage renal disease with recombinant human erythropoietin. N Engl J Med 1987: 316: Egrie JC, Grant JR, Gillies DK, et al. The role of carbohydrate on the biological activity of erythropoietin. Glycoconjugate J 1993; 10: Macdougall IC, Gray SJ, Elston O, et al. Pharmacokinetics of novel erythropoietin protein compared with epoietin-alfa in dialysis patients. J Am Soc Nephrol, 1999; 10: Macdougall IC. Novel erythropoiesis stimulating protein. Semin Nephrol 2000; 20: Egrie JC, Browne JK. Development and characterization of novel erythropoiesis stimulating protein (NESP). Br J Cancer 2001; 84 (suppl 1):3 28. Locatelli F, Olivares J, Walker R, et al. Novel erythropoiesis stimulating protein for treatment of anemia in chronic renal insufficiency. Kidney 2001; 60: Sundal E, Kaeser U. Correction of anaemia of chronic renal failure with recombinant human erythropoietin; results from a multicentric study of 150 haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 1989; 4:979

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16 Scripta MEDICA 57 Iposviluppo genitale nel maschio adolescente Vincenzo De Sanctis, Sabrina Armari Introduzione La pubertà, dal punto di vista organico, può sinteticamente definirsi come un periodo caratterizzato da rilevanti modificazioni endocrine che culmina nel raggiungimento della maturità sessuale e della fertilità. Gli eventi ormonali preparatori sono rappresentati dall adrenarca, che si verifica nel maschio verso i 6-9 anni, e dalla presenza di una secrezione di tipo pulsatile dell LH, durante il sonno. Cambiamenti fisici alla pubertà nel maschio I primi cambiamenti fisici sono rappresentati dall ingrandimento testicolare (4 ml) (Figura 1), ispessimento e pigmentazione della cute scrotale. L aumento del volume dei testicoli inizia mediamente verso gli anni. Le dimensioni testicolari rimangono sostanzialmente invariate durante tutta la fase prepuberale (volume inferiore a 2 ml); la crescita si presenta U.O. di Pediatria ed Adolescentologia, Azienda Ospedaliera Universitaria, Arcispedale S. Anna, Ferrara Figura 1. Orchidometro di Prader per la misurazione del volume testicolare. Il volume di 4 ml indica l inizio della pubertà. rapida all inizio della pubertà (fase intermedia) mentre successivamente rallenta protraendosi per circa 5 anni. Lo sviluppo testicolare risulta correlato ai livelli circolanti di testosterone, che aumenta parallelamente alla progressione puberale. L accrescimento del pene inizia 6-8 mesi dopo l ingrandimento testicolare. Man mano che procede lo sviluppo genitale, inizia a comparire il pelo pubico. La comparsa del pelo ascellare indica approssimativamente il raggiungimento dello stadio intermedio dello sviluppo puberale. L ulteriore sviluppo nei maschi comporta un accrescimento laringeo, un approfondimento del tono della voce e la comparsa di una peluria sottile sul labbro superiore. Lo sviluppo del pelo facciale e corporeo segnano il raggiungimento di una piena maturità fisica. Una ginecomastia, lieve o moderata, uni- o bilaterale si osserva in circa il 50% dei ragazzi durante la fase iniziale-intermedia di pubertà. La spinta accrescitiva puberale inizia non appena si è avviato lo sviluppo puberale e il pelo pubico ha fatto la sua comparsa e raggiunge lo spurt massimo quando il volume testicolare corrisponde a 10 ml.

17 58 Scripta MEDICA Volume 8, n. 3-4, 2005 Stadiazione dello sviluppo puberale nel maschio Stadio 1 - Genitali: il pene, i testicoli e lo scroto presentano caratteristiche infantili; Stadio 2 - Genitali: vi è ingrossamento dello scroto e dei testicoli, la cute scrotale assume colorazione più intensa. Il pene ha caratteristiche infantili; Stadio 3 - Genitali: vi è ulteriore crescita dello scroto e dei testicoli, aumento di dimensione del pene principalmente in lunghezza; Stadio 4 - Genitali: vi è ulteriore crescita dello scroto e dei testicoli ed aumento del pene, soprattutto in spessore, con sviluppo del glande. La cute scrotale si iperpigmenta; Stadio 5 - Genitali: i genitali sono adulti per dimensione e forma. Valutazione dello sviluppo del pene Le dimensioni del pene si valutano misurando la lunghezza e la circonferenza. La tecnica di misurazione più seguita è quella proposta da Schonfeld che valuta la lunghezza dorsale, dalla base all apice del glande, esercitando con una mano una modica trazione sui corpi cavernosi tenuti tra pollice e indice premendo con l altra mano il decimetro rigido contro il pube. Questa manovra ovviamente presenta elementi di variabilità e non è standardizzabile ma sufficientemente valida per individuare i soggetti che necessitano di un approfondimento diagnostico. La larghezza del pene può essere misurata facendo ricorso ad una serie di anelli proposti da Schonfeld che consentono di misurare circonferenze da 3 a 14 mm 2. Per quanto riguarda il parametro principale, la lunghezza, il pene misura alla nascita 3.5 cm; nei successivi 6 anni cresce di 2.5 cm e fra i 6 e i 12 anni solo di 1 cm. Definizione di genitali piccoli Per genitali piccoli si intende una condizione in cui il pene, testicoli e scroto si presentano morfologicamente normali ma di dimensioni ridotte, singolarmente o in combinazione. Viene definito micropene un asta la cui lunghezza sia inferiore al 10 centile dei valori di normalità. Cause L iposviluppo genitale può essere dovuto, sostanzialmente, a 5 gruppi di condizioni: idiopatiche; secondario a pseudoipogenitalismo; da cause dismorfogenetiche; secondario a cause endocrine; da insensibilità parziale agli androgeni. Forma idiopatica È la condizione di più frequente osservazione. Un immagine corporea insoddisfacente può creare ansietà, in particolare modo se il ragazzo si confronta con i coetanei. Questo senso di diversità può essere accentuato da insuccessi in campo sentimentale e scolastico, a ciò si aggiunge un sentimento di mancanza di stima di sé. Non è facile in questi casi convincere un adolescente, portatore di questa anomalia, che non esistono problemi, che è un maschio normale e che avrà un regolare comportamento sessuale. Bisognerà fargli presente che diverse ricerche hanno dimostrato che i soggetti adulti sono in grado di svolgere una normale e soddisfacente vita eterosessuale e la maggior parte (60%) sono sposati o hanno, da lungo tempo, partner femminili. Nei casi in cui questo approccio dovesse risultare insoddisfacente per convincere il ragazzo della sua normalità sarà opportuno considerare una consulenza con lo psicologo. Pseudoipogenitalismo Pene palmato: il difetto risiede in una brevità della cute della superficie ventrale del pene. Lo scroto si inserisce distalmente sul rafe, producendosi una palmatura ventrale. L anomalia può essere corretta chirurgicamente con un incisione trasversale della palmatura. Pene nascosto: è tipico degli adolescenti obesi. Si presenta generalmente come una condizione di falso pene piccolo, secondaria

18 Scripta MEDICA Iposviluppo genitale nel maschio adolescente 59 Figura 2. Pene nascosto in un adolescente. Figura 3. Il pene dell adolescente riportato nella figura 2 diviene evidente quando si spingono i tessuti superficiali contro la sinfisi pubica. (V. De Sanctis, osservazione personale). Figura 2. Figura 3. ad una esuberanza del grasso sovrapubico. Il pene, nascosto dall adipe, diviene evidente soltanto quando si spingono i tessuti superficiali contro la sinfisi pubica (Figure 2 e 3). Questa anomalia dovrà essere differenziata dall ipogenitalismo che si associa alle obesità sindromiche. In particolare: a. Sindrome di Prader-Willi: caratterizzata da bassa statura, ritardo mentale, ipogonadismo-ipogonadotropo, dita piccole ed affusolate, obesità truncale, iperfagia, tratti somatici peculiari. b. Sindrome di Bardet-Biedle: presenta alcuni reperti clinici in comune con la Sindrome di Prader-Willi (obesità, ritardo mentale, ipogenitalismo e bassa statura), si differenzia, tuttavia, per la presenza di polidattilia, distrofia retinica, anomalie renali e cardiache. Il meccanismo di trasmissione è autosomico recessivo. c. Sindrome di Biemond II: si differenzia dalla precedente per la presenza di coloboma dell iride. L ipogonadismo è ipogonadotropo. d. Sindrome di Cohen: è caratterizzato da obesità, ipotonia, anomalie oculari, microcefalia, ritardo staturale e mentale di media gravità, facies dismorfica ed ipogonadismo-ipogonadotropo. La sindrome si trasmette con carattere autosomico recessivo. e. Sindrome di Alstrom: le caratteristiche cliniche più salienti sono l obesità, l ipostaturalità, la distrofia retinica, la sordità neurosensoriale, la nefropatia cronica, il diabete mellito di tipo II e l ipogonadismo-ipergonadotropo. La trasmissione è autosomica recessiva. f. Sindrome di Borjeson: si caratterizza per il ritardo mentale particolarmente grave, obesità, epilessia difficilmente controllabile con i farmaci, ipoplasia delle falangi ed ipogonadismo-ipogonadotropo. g. Sindrome di Carpenter: viene classificata nell ambito delle acrocefalosindattilie. La sindrome si trasmette con meccanismo autosomico recessivo ed è caratterizzata da iposomia, lieve ritardo mentale, craniosinostosi, polidattilia-sindattilia-brachidattilia, cardiopatia congenita, obesità ed ipogonadismo-ipogonadotropo. Molto spesso queste sindromi vengono diagnosticate precocemente e, pertanto, il paziente giunge all osservazione dell adolescentologo con una specifica diagnosi. In questi casi il trattamento medico dell ipogenitalismo è sconsigliabile poiché i pazienti diventano, molto spesso, più irrequieti, aggressivi e difficilmente controllabili per quanto riguarda il comportamento sessuale. Cause dismorfogenetiche In questo gruppo rientrano varie situazioni cliniche secondarie ad aberrazioni dei cromosomi sessuali, autosomiche numeriche o strutturali e sindromi dovure a forme genetiche non cromosomiche.

19 60 Scripta MEDICA Volume 8, n. 3-4, 2005 Cause endocrine Ipogonadismo transitorio: l ipogonadismo transitorio è caratterizzato da un semplice ritardo nella comparsa o nel tempo di progressione dello sviluppo dei caratteri sessuali secondari. La causa più frequente è il ritardo costituzionale della pubertà (Figura 4). usualmente la pubertà non è ritardata oltre il 16 anno di età; l inizio della pubertà correla con l età ossea ma non con l età cronologica; lo sviluppo puberale, una volta iniziato, progredisce normalmente. Figura 5. Ipogonadismo-ipogonadotropo in un soggetto di 16 anni affetto da β-talassemia major. (V. De Sanctis, osservazione personale). Figura 4. Ritardo puberale in un adolescente di 15 anni. (V. De Sanctis, osservazione personale). Questa anomalia può essere sporadica o familiare. L eziologia è sconosciuta. Le forme secondarie sono dovute a: malnutrizione; malattie croniche; intensa attività sportiva; stress e disturbi nutrizionali; patologia di altre ghiandole endocrine (deficit di GH, patologia tiroidea, surrenalica, diabete mal compensato, iperprolattinemia). Le caratteristiche del ritardo costituzionale di pubertà sono le seguenti: ritardo staturale armonico, adrenarca ritardato; età ossea ritardata (in genere corrisponde a quella staturale); Ipogonadismo-ipogonadotropo: qualsiasi alterazione della funzionalità dell asse ipotalamo-ipofisi-gonadi può indurre un iposviluppo dei genitali (Figura 5).

20 Scripta MEDICA Iposviluppo genitale nel maschio adolescente 61 Il deficit isolato di gonadotropine (parziale o completo) è caratterizzato da una statura normale, da un apertura delle braccia sproporzionatamente ampia rispetto alla statura e da una diminuzione del rapporto tra segmento superiore ed inferiore. Nelle forme complete sarà presente, clinicamente, un ipogonadismo, mentre nelle forme parziali lo sviluppo dei genitali sarà in rapporto all entità del difetto endocrino. Ipogonadismo-ipergonadotropo: è caratterizzato dalla primitiva compromissione gonadica con insufficiente secrezione di testosterone. L aspetto clinico può non differire soprattutto a livello genitale dagli ipogonadismi-ipogonadotropici. In età adolescenziale dovranno essere considerate soprattutto due condizioni: 1. la sindrome di Klinefelter (Figura 6); 2. le lesioni gonadiche da radioterapia e chemioterapia. Insensibilità parziale agli androgeni I pazienti che appartengono a questo gruppo possono presentare un fenotipo variabile. I soggetti con sindrome del maschio fertile scarsamente virilizzato presentano ginecomastia, iposviluppo genitale, scarsa crescita dei peli androgeno-dipendenti, normale conta spermatica (Figura 7). Figura 6. Ipogonadismo-ipergonadotropo in un adolescente di 15.6 anni con sindrome di Klinefelter. (V. De Sanctis, osservazione personale). Figura 7. Insensibilità parziale agli androgeni in un soggetto di 18 anni. (V. De Sanctis, osservazione personale). Inquadramento diagnostico e trattamento A causa della mancanza del feed-back negativo, si ha un eccessivo aumento delle concentrazioni sieriche delle gonadotropine ed un basso valore di androgeni. Nella maggior parte dei casi il medico si troverà di fronte ad una falsa patologia (variabilità del normale sviluppo degli organi genitali, obesità, ritardo puberale). Nei casi dubbi dovrà valutare la necessità di un approfondimento diagnostico per escludere la presenza di un ipogonadismo ed in casi selezionati dovrà richiedere una consulenza genetica per un più preciso inquadramento diagnostico e prognostico delle forme dismorfiche.