Alleanza Cefalalgici Al-Ce Group Italia

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1 «Malditesta» una vita difficile Alleanza Cefalalgici Al-Ce Group Italia 9-10 ottobre Ferrara 2015 Ospedale G. Chidichimo Ambulatorio SISC Diagnosi e cura delle cefalee Trebisacce Resp. Rita Lucia Trinchi

2 Emicrania Cronica Classification of Headache Disorders ICHD- III Beta version Emicrania Cronica : cefalea presente per più di 15gg al mese da almeno 3 mesi, che per almeno 8 giorni rispetti le caratteristiche fenotipiche dell emicrania con o senza aura. Il 50 80% dei pazienti con emicrania cronica visitati nei centri per le cefalee abusano dei farmaci per il trattamento acuto. (Cefalea da uso eccessivo di farmaci ICHD III versione Beta 8.2).

3 Epidemiologia dell emicrania cronica L emicrania cronica colpisce tra l 1.4% e il 2.2% di tutta la popolazione1* I dati dello studio americano The American Migraine Prevalence and Prevention dimostrano che i pazienti con emicrania cronica (n=655) sono simili a quelli con emicrania episodica (n=11.249); in media, sono principalmente donne di razza caucasica, di circa 50 anni, con un elevato BMI2 E più probabile che i pazienti con emicrania cronica presentino una vera e propria disabilità causata dalla cefalea, rispetto ai pazienti con emicrania episodica3 * L emicrania cronica è definita come cefalea per 15 giorni/mese. BMI = indice di massa corporea. 1.Natoli JL, et al. Cephalalgia 2010;30: Buse D, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2010;81: Blumenfeld AM, et al. Cephalalgia 2011;31:

4 Evoluzione clinica dell emicrania cronica Ogni anno, il 2,5% dei pazienti con emicrania episodica peggiora fino ad arrivare a soffrire di emicrania cronica 1 I fattori di rischio si possono dividere in: 2,3,4 MODIFICABILI, p.es. Obesità Depressione Abuso di farmaci Stress Abuso di caffeina Russare Allodinia NON MODIFICABILI, p.es. Età Sesso Razza Livello culturale Lesioni cervicali 1.Bigal ME, et al. Headache 2008;48: Bigal ME, et al. Headache 2006;46: Lipton RB. Headache 2011;51: Bigal ME, et al. Headache 2009;49:S21 33.

5 Patofisiologia dell emicrania cronica Disturbo cerebrale primario 1 Si pensa sia una alterazione dell eccitabilità corticale e un cattivo funzionamento dei centri di modulazione del dolore del midollo allungato 2,3 La biologia alla base degli attacchi di emicrania episodica e cronica è simile 2 e coinvolge la sensibilizzazione dei nervi alla periferia del sistema nervoso centrale 4 1. Goadsby PJ, et al. N Engl J Med 2002;346: Aurora SK. Cephalalgia 2009;29: Pietrobon D. Neuroscientist 2005;11: Dodick D and Silberstein S Headache 2006;46:S

6 Si pensa che l emicrania sia causata da iperattività o da modulazione alterata dell attività cerebrale 1,2 Il cervello iper-responsivo 1 La CSD inizia nella corteccia visiva Modulazione alterata dell attività cerebrale 2 Attivazione del midollo allungato CSD = Depressione Corticale Diffusa. 1. Pietrobon D Neuroscientist 2005;11: Goadsby PJ Headache 2005;45(Suppl 1):S14 24.

7 Percentuale (%) Impatto dell emicrania cronica sulle attività giornaliere per un periodo di 3 mesi Emicrania cronica (n=520) Emicrania episodica (n=9494) p<0.001 p< p<0.001 p< p= ,2 5 giorni di lavoro o di scuola persi 33,8 2,2 12,3 5 giorni di ridotta produttività a scuola o al lavoro 57,4 58,1 24,3 5 giorni di lavori domestici persi 18,2 5 giorni di ridotta produttività al lavoro 36,9 9,5 5 giorni di impegni familiari persi Figura adattata da Bigal ME, et al L emicrania cronica è stata definita secondo la diagnosi di emicrania dell ICHD-2 e considerando 15 giorni di cefalea/mese Dati tratti dall American Prevalence and Prevention (AMPP) Study. ICHD = The International Classification of Headache Disorders. Bigal ME et al. Neurology. 2008;71;

8 Costo annuo ( ) Impatto dell emicrania cronica: conseguenze economiche 1 L emicrania cronica si associa a maggiori costi sanitari rispetto all emicrania episodica Le persone con emicrania cronica rispetto a quelle con emicrania episodica si sottopongono a più visite a carico dell assistenza sanitaria, si recano più frequentemente al pronto soccorso/ospedale e si sottopongono a più test diagnostici I costi medici sono tre volte superiori per chi soffre di emicrania cronica rispetto a chi soffre di emicrania episodica Figura adattata da Bloudek LM, et al ED = pronto soccorso; CM = emicrania cronica; EM = emicrania episodica. 1. Bloudek L.M et al. J Headache Pain 2012;13: CM (n=57) 869,56 EM (n=1013) CM (n=57) Ricoveri/ED Visite da parte dell assistenza sanitaria Trattamenti Farmaci 486,28 EM (n=1404) CM (n=52) 696,12 EM (n=1397) CM (n=55) 828,52 EM (n=921) CM (n=55) UK Francia Germania Italia Spagna EM (n=644)

9 L emicrania cronica ha un impatto considerevole L emicrania cronica è una patologia disabilitante, sotto-diagnosticata e sottotrattata 1 L impatto della patologia e l effetto stimato sulla qualità della vita relativa alla salute [health-related quality of life (HRQoL)] differenzia l emicrania cronica dall emicrania episodica 2 Le ricerche mostrano che i pazienti con emicrania cronica hanno una peggiore HRQoL 3,4 Una peggiore HRQoL è correlata alla frequenza e alla gravità della disabilità causata dalla cefalea 3,4 L emicrania cronica è associata a un elevato impatto economico 5 Il 37% di chi soffre di emicrania cronica ha un lavoro a tempo pieno (n=640) 6 1. Bigal ME, et al. Neurology 2008;71: Blumenfeld AM, et al. Cephalalgia 2011;3: Bigal ME, et al. Headache 2003;43: Duru G. Headache 2004;44: Bloudek LM, et al. J Headache Pain 2012;13: Stewart WF, et al. J Occup Environ Med 2010;52:8 14

10 Per la gestione dell emicrania cronica è fondamentale stabilire degli obiettivi realistici Gli obiettivi principali del trattamento dell emicrania cronica sono: ridurre la disabilità e migliorare la qualità di vita relativa alla salute 1,2 Gli obiettivi includono il miglioramento dell impatto della cefalea riducendo: 1,2 I giorni di cefalea La durata della cefalea L intensità e la gravità della cefalea I benefici avvengono col tempo e non si possono aspettare immediatamente 2 1. Silberstein SD, et al. Clin Ther 2006;28: Dodick DW and Silberstein SD Pract Neurol 2007;7:383 93

11 Disegno dello studio PREMPT Il programma clinico PREEMPT comprendeva due studi di Fase IlI in pazienti con emicrania cronica 1 Il più vasto programma di sperimentazione clinica mai eseguito su pazienti con emicrania cronica (1384 pazienti) Studio condotto a livello mondiale in 122 centri in Nord America (106) e in Europa (16) Prima fase di 24 settimane, in doppio cieco, randomizzata (Tossina Botulinica di tipo A vs placebo) Successiva fase di 32 settimane, in aperto 155 U di Tossina Botulinica di tipo A, Allergan sono state somministrate per iniezione in dosi fisse in 31 siti iniettivi Il placebo era rappresentato da iniezioni di soluzione salina negli stessi 31 siti iniettivi Fino a 40 U addizionali possono essere somministrate utilizzando una strategia "follow-the-pain" [segui il dolore] I sintomi della cefalea e l utilizzo di farmaci per il trattamento acuto si registravano mediante un diario telefonico giornaliero Colloquio telefonico Basale Randomizzazione Fase in doppio cieco End-point primario Fase in aperto Settimane Trattamento Trattamento PREMPT = Programma clinico di fase IlI per valutare la terapia profilattica dell Emicrania. 1. Dodick DW et al. Headache 2010;50: Trattamento Trattamento Trattamento

12 Variazione media dei giorni di cefalea rispetto al basale (giorni/periodo di 28 giorni) Endpoint primario (Settimana 24 e Settimana 56) dei dati aggregati PREEMPT: frequenza dei giorni di cefalea 1 Miglioramento molto significativo della frequenza dei giorni di cefalea rispetto al placebo (p<0.001 alla settimana 24) Il risultato si mantiene fino alla fine della fase in aperto, a 56 settimane (p=0.019) 1 Fase in doppio cieco: Tossina Botulinica di tipo A Allergan, (n=688) Fase in aperto: tutti i pazienti trattati con Tossina Botulinica di tipo A Allergan Settimana dello studio Placebo (n=696) Tossina botulinica di tipo A Allergan, (n=688) -10 p<0.001 alla Settimana p= Figura adattata da Aurora SK, et al Aurora SK et al. Headache 2011;51:

13 Efficacia secondo i dati aggregati PREEMPT (Settimana 24): riassunto Una percentuale significativamente maggiore di pazienti trattati con Tossina Botulinica di tipo A, mostrava una diminuzione di almeno il 50%, rispetto al basale, della frequenza dei giorni di cefalea versus placebo 47,1% versus 35,1%; p<0,001 1 Il trattamento con Tossina Botulinica di tipo A ha mostrato una riduzione della: Frequenza degli episodi di cefalea Numero dei giorni di cefalea moderata/grave Numero dei giorni di emicrania e degli episodi d emicrania Numero totale di ore di cefalea presenti nei giorni di cefalea a tutti i time points, compresa la Settimana Dodick DW et al. Headache 2010;50:921 36

14 Analisi dei dati PREEMPT aggregati: profilo degli eventi avversi di Tossina Botulinica di tipo A La maggior parte degli eventi avversi a Tossina Botulinica di tipo A utilizzato per il trattamento profilattico dell emicrania cronica erano di gravità da leggera a moderata 1 1. Aurora SK et al. Headache 2011;51:

15 Dati PREEMPT aggregati degli AE attribuibili al trattamento riferiti da 2% dei pazienti (%) 1 Non sono stati identificati nuovi AE attribuibili al trattamento Tossina botulinica di tipo A Allergan (n=687) Placebo (n=692) AE totali attribuibili al trattamento Dolore al collo Debolezza muscolare Ptosi palpebrale Dolore muscoloscheletrico Dolore al sito d iniezione Cefalea Mialgia Rigidità muscoloscheletrica Figura adattata da Dodick DW et al, 2010 La maggior parte degli AE erano di gravità leggera o moderata e si risolvevano senza alterazioni persistenti. AE = eventi avversi. 1. Dodick DW et al. Headache 2010;50:

16 Dati PREEMPT aggregati: risultati relativi alla sicurezza Le percentuali di interruzione del trattamento sono state basse, e si sono riscontrati pochi eventi avversi gravi attribuibili al trattamento 1,2 Nel corso delle 56 settimane di studio, un solo evento avverso grave attribuibile al trattamento è avvenuto: peggioramento dell emicrania tanto da necessitare il ricovero in ospedale. 1 Nella fase in doppio cieco, il 3,8% dei pazienti trattati con Tossina Botulinica di tipo A e l 1,2% dei pazienti trattati con placebo uscivano dallo studio a causa degli eventi avversi 1 Nel corso di tutto il periodo dello studio, della durata di 56 settimane, la percentuale totale degli eventi avversi diminuiva progressivamente nel corso dei successivi trattamenti con Tossina Botulinica di tipo A 2 1. Dodick DW et al. Headache 2010;50: Aurora SK et al. Headache 2011;51:

17 Riassunto del programma clinico PREEMPT Tossina Botulinica di tipo A era più efficace del placebo nella profilassi dell emicrania cronica 1,2 Relativamente agli endpoints clinicamente significativi dell efficacia (frequenza dei giorni di emicrania) Il trattamento a lungo termine con Tossina Botulinica di tipo A(ogni 12 settimane per 56 settimane) è: 1,2 Efficace Generalmente ben tollerato 1. Aurora SK et al. Headache 2011;51: Dodick DW et al. Headache 2010;50:

18 Rischio di reazioni allergiche alla Tossina botulinica di tipo A Il trattamento è generalmente controindicato nei pazienti: con ipersensibilità accertata alla Tossina botulinica di tipo A, o ad uno qualsiasi degli eccipienti in presenza di infezione ai proposti siti d inoculo per cui sono state riportate reazioni gravi e/o immediate di ipersensibilità: Anafilassi Malattie sieriche Orticaria Edema tissutale lieve Dispnea Se dovessero verificarsi tali reazioni, il trattamento deve essere terminato ed è necessario iniziare immediatamente un appropriata terapia medica

19 Meccanismo d Azione ipotizzato di Tossina Botulinica di tipo A sui sistemi sensoriali coinvolti nell emicrania cronica Effetto sensoriale periferico 1,2 Blocca il rilascio dei neurotrasmettitori associati con la sensibilizzazione periferica degli afferenti sensoriali, come il glutammato e il CGRP Effetto afferente transcranico 3 Inibisce la trasmissione nei nervi sensoriali che attraversano il cranio e presentano rami collaterali durali Effetto riflesso trigeminale-autonomico 2,4 Inibizione dell attivazione del ganglio sfenopalatino (anche noto come pterigopalatino) CGRP = peptide correlato al gene della calcitonina. 1. Dodick D, Silberstein S. Headache. 2006;46(Suppl 4):S182-S Aoki KR Headache 2003;43(Suppl. 1):S Kosaras et al. J Comp Neurol 2009;515: Goadsby PJ et al. N Engl J Med. 2002;346:

20 Razionale del trattamento dell emicrania cronica con Tossina Botulinica di tipo A Tutto nasce dalla scoperta che le iniezioni di Tossina botulinica di tipo A per il trattamento delle rughe iper-funzionali del viso alleviavano i sintomi di emicrania nei pazienti con emicrania episodica 1 Uno studio multicentrico, in aperto ha riscontrato che l 89% dei pazienti trattati con Tossina Botulinica di tipo A presentavano una riduzione completa o parziale dei sintomi dell emicrania episodica 2 Due ulteriori studi clinici di Fase II randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo hanno fornito ulteriori approfondimenti in merito alla profilassi dell emicrania con Tossina Botulinica di tipo A 3,4 Questi studi esplorativi 1-4 hanno delineato il disegno dello studio ed il paradigma d iniezione del PREEMPT, il programma di ricerca clinica di Fase III su Tossina Botulinica di tipo A. *Cefalea per almeno 15 giorni al mese di cui almeno 8 con emicrania. 1. Blumenfeld A et al. Headache 2010;50: Binder WJ et al. Otolaryngol Head Neck Surg 2000;123: Mathew NT et al. Headache 2005;45: Silberstein SD et al. Mayo Clin Proc 2005;80:

21 Paradigma iniettivo di Tossina Botulinica di tipo A Allergan nell emicrania cronica* Questo procedimento si consiglia per tutti i pazienti con emicrania cronica, sia che presentino dolore bilaterale che monolaterale 1 Un totale di 31 iniezioni in 7 specifici muscoli della testa e del collo, con una dose minima iniettata per paziente di 155 U di Tossina Botulinica di tipo A Procedimento fixed-site, fixed-dose ( sito fisso, dose fissa ) seguito, se necessario, da una possibilità di trattamento follow the pain («segui il dolore») in un gruppo di muscoli predefinito * Cefalea per almeno 15 giorni al mese di cui almeno 8 con emicrania. 1. Blumenfeld A et al. Headache 2010;50:

22 I siti anatomici d iniezione seguono la distribuzione e le zone innervate dal sistema sensoriale trigeminale Nervo sopracocleare Nervo sopraorbitale 1. Binder WJ, Blitzer A. Facial Plast Surg Clin N Am. 2003;11: Blumenfeld A et al. Headache 2010;50:

23 Nervo auricolo-temporale Nervo auricolotemporale Nervo occipitale minore 1. Binder WJ, Blitzer A. Facial Plast Surg Clin N Am. 2003;11: Blumenfeld A et al. Headache 2010;50:

24 Programma delle Iniezioni sede fissa/dose fissa 1 Un totale di 31 iniezioni in sette muscoli di testa e collo, con una dose totale di 155 U di Tossina Botulinica di tipo A Allergan iniettate per paziente A. Corrugatore: 5 U per lato D. Temporale: 20 U per lato E. Occipitale: 15 U per lato B. Procero: 5 U (1 sito) F. Gruppo Cervicale Paraspinale: 10 U per lato C. Frontale: 10 U per lato G. Trapezio: 15 U per lato 1. Blumenfeld A et al. Headache 2010;50:

25 Nervo occipitale maggiore e terzo nervo occipitale Nervo occipitale maggiore 3 Nervo occipitale 1. Binder WJ, Blitzer A. Facial Plast Surg Clin N Am. 2003;11: Blumenfeld A et al. Headache 2010;50:

26 Programma delle iniezioni: sede fissa - dose fissa 1 Muscoli Unità Allergan totali (Unità Allergan/lato) Corrugatore 10 (5/lato) Procero 5 Frontale Temporale Occipitale Gruppo Cervicale Paraspinale Trapezio 20 (10/lato) 40 (20/lato) 30 (15/lato) 20 (10/lato) 30 (15/lato) Dose Totale 155 Le dosi e i risultati negli studi PREEMPT sono specifici alla formulazione di Tossina Botulinica di tipo A (Allergan). Le unità delle diverse tossine botuliniche non sono interscambiabili da un prodotto all altro. 1. Blumenfeld A et al. Headache 2010;50:

27 Corrugatore 1 5 U di Tossina Botulinica di tipo A dovono essere iniettate in ogni muscolo corrugatore (a dx e sx), con l ago che punta verso l alto, ad un dito di distanza sopra ogni sopracciglio Ogni sito nel muscolo corrugatore si trova ad un dito di distanza (~ 1,5 cm) sopra l estremità mediale superiore dell area orbitale B. Procero : 5 U A. Corrugatore : 5 U Procero 1 5 U di Tossina Botulinica di tipo A iniettate nel muscolo procero con l ago che punta verso l alto, lontano dall occhio Il sito iniettivo è sulla linea di mezzo della fronte, a ~1,5 cm sopra la mediale superiore dell area orbitale Questo sito si trova a metà della ipotetica linea di connessione tra i 2 siti iniettivi del corrugatore. 1. Blumenfeld A et al. Headache 2010;50:

28 Frontale 1 C. Frontale : 5 U Ogni muscolo frontale deve ricevere 2 iniezioni, ciascuna di 5U di Tossina Botulinica di tipo A Il primo punto di iniezione è immediatamente sopra il punto di iniezione del corrugatore e ad una distanza da esso di ~ 1,5 cm Il secondo deve essere adiacente al primo, in direzione più esterna Lo stesso schema di iniezione va eseguito per il frontale a lato dx e sx 1. Blumenfeld A et al. Headache 2010;50:

29 Temporale 1 D. Temporale : 5 U 4 iniezioni da 5U di Tossina Botulinica di tipo A somministrate nei muscoli temporali dx e sx per un totale di 8 iniezioni Il primo punto è dietro la parte anteriore del temporale Il secondo punto è iniettato a ~ 1,5 cm dietro e sopra il primo Il terzo sulla medesima linea del secondo e a ~ 1,5 cm da quest ultimo Il quarto è sulla stessa linea del secondo punto a ~ 1,5 cm sotto quest ultimo 1. Blumenfeld A et al. Headache 2010;50:

30 Occipitale 1 E. Occipitale : 5 U 3 iniezioni da 5U di Tossina Botulinica di tipo A somministrate a dx e sx nei muscoli occipitali per un totale di 6 iniezioni Per localizzare il muscolo occipitale, si deve palpare la protuberanza esterna occipitale. Le iniezioni sono effettuate sull area supra-nucale di tale protuberanza su entrambi i lati 1. Blumenfeld A et al. Headache 2010;50:

31 Gruppo cervicale paraspinale 1 F. Gruppo cervicale paraspinale: 5U 2 iniezioni da 5U di Tossina Botulinica di tipo A somministrate a lati dx e sx per un totale di 4 iniezioni. E importante non andare troppo in profondità nei muscoli del gruppo cervicale paraspinale. L estremità della copertura dell ago serve come guida per la profondità. 1. Blumenfeld A et al. Headache 2010;50:

32 Trapezio 1 G. Trapezio: 5 U G. Trapezio: 5 U 5 Unità di Tossina Botulinica di tipo A iniettate in 3 siti a dx e sx nei trapezi, per un totale di 6 iniezioni. Si inizia dal lato sx e si divide il muscolo in 3 sezioni. Il primo sito è nella parte laterale inferiore del muscolo. Di lì si procede secondo la mediale verso l alto per il secondo ed il terzo sito. Simmetricamente si inetta anche il lato destro. 1. Blumenfeld A et al. Headache 2010;50:

33 Somministrazione di Tossina Botulinica di tipo A Il paradigma modificato follow-the-pain segui il dolore

34 Il paradigma modificato follow-the-pain ( segui il dolore ) Fino a 40 U addizionali di Tossina Botulinica di tipo A Allergan possono essere somministrate in tre gruppi muscolari target in caso di necessità clinica 1 I gruppi muscolari in cui si può iniettare secondo il paradigma follow-the-pain sono: 1 Temporale Occipitale Trapezio Se il dolore è soprattutto nella parte sinistra, si iniettano i muscoli della parte sinistra; se il dolore è a destra, si iniettano i muscoli di destra 1 Non si deve superare la dose massima di 195 U per paziente 1 1. Blumenfeld A et al. Headache 2010;50:

35 Il paradigma modificato follow-the-pain ( segui il dolore ) Temporale (2 x 5 Unità). Fino a due dosi aggiuntive somministrate nel muscolo temporale destro o sinistro o in entrambi, nei punti di maggior dolore Occipitale (2 x 5 Unità). Fino a due dosi aggiuntive somministrate nel muscolo occipitale destro o sinistro o in entrambi, nei punti di maggior dolore 1. Blumenfeld A et al. Headache 2010;50: Trapezio (4 x 5 Unità). Fino a quattro dosi aggiuntive somministrate nel muscolo trapezio destro o sinistro o in entrambi, nei punti di maggior dolore

36 Dopo il trattamento Anche se il trattamento con Tossina Botulinica di tipo A si è dimostrato generalmente ben tollerato, subito dopo il trattamento, si consiglia di: 1 Tenere il paziente in osservazione per minuti Avvisare il paziente di non strofinare o massaggiare, per 24 ore, la zona in cui sono state eseguite le iniezioni Avvisare il paziente che qualsiasi rigonfiamento dovrebbe scomparire entro 2 ore I pazienti possono aver bisogno di ricorrere ad un farmaco per il dolore acuto per eventuali cefalee episodiche 1 1. Blumenfeld A et al. Headache 2010;50:

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