2. Ipotesi 3. Obiettivi dello studio 3.1 Risposta sperimentale primaria 3.2 Risposte sperimentali secondarie

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1 Presentazione del protocollo di studio sull efficacia dell ossigenoterapia iperbarica nella necrosi asettica della testa del femore. L. Ditri OTI Medicale Vicenza Premessa La Necrosi asettica della Testa del Femore (NAFT) è una patologia invalidante, che, di norma, porta alla distruzione della testa del femore, in pazienti di età variabile dai 25 ai 65 anni. L incidenza di questa patologia non è ben conosciuta, ma negli anni 90, negli Stati Uniti, era stimata intorno ai casi ogni anno. Nel totale di interventi di artroprotesi, il 5-10% è secondario alla NAFT. Secondo l esperienza di Mont, l età media dei pazienti, che vanno incontro a intervento di protesi, è di 35 anni (3). Un intervento di artrprotesi, soprattutto nei giovani, comporta l apertura di un iter sanitario che prevede più di un intervento, poichè una protesi ha una durata non superiore ai anni, i rischi delle complicanze e la riabilitazione dopo ogni intervento (2). Il tutto porta ad un incremento drastico dei costi sanitari, sociali ed umani. Se, nelle fasi iniziali della malattia, si riuscisse a prevenire il collasso della testa del femore e a far ripartire i processi osteogenetici, si riuscirebbe a evitare l intervento di protesizzazione. Per tale motivo, sulla base di una, ormai pluriennale, esperienza nel trattamento di questi pazienti con la Ossigeno Terapia Iperbarica, che ci consente di avere dei risultati oltremodo positivi, abbiamo preso in considerazione la possibilità di effettuare uno studio randomizzato e controllato, che confermi quanto, fino adesso, è basato solamente su pochi studi osservazionali. Abbiamo così dato l avvio alla preparazione di un protocollo, con l assistenza del prof. Grigoletto, docente di Statistica Medica dell Università di Padova. PROTOCOLLO DI STUDIO 1. Introduzione La necrosi asettica della testa del femore (NAFT) è una condizione in cui viene compromesso l apporto di sangue alla testa del femore. Questo comporta l alterazione dell attività degli osteoblasti e osteoclasti, con la conseguente perdita di integrità strutturale della testa femorale. La progressione della patologia comporta comparsa di dolore, formazione di edema all interno della testa femorale, perdita della congruità articolare, modificazioni artritiche e collasso della testa del femore. La terapia della necrosi asettica della testa del femore rimane un problema ortopedico irrisolto e metodi diversi vengono impiegati per il suo trattamento. Questi includono sia procedimenti chirurgici, come la decompressione interna, gli innesti ossei o l osteotomia, sia non chirurgici quali la stimolazione con campi 1

2 elettrici, la litotrissia, i campi magnetici pulsanti, il trattamento farmacologico e la terapia con ossigeno iperbarico (OTI). L ossigeno iperbarico da solo o in associazione con altre procedure ortopediche ristabilisce la disponibilità dell ossigeno a livello cellulare, riequilibrando la funzionalità degli osteoblasti e degli osteoclasti. La conseguente neoangiogenesi aumenta la risposta dell ambiente con un rimodellamento osseo locale. La letteratura riporta un numero piuttosto limitato di casi trattati con OTI (4). E reale, quindi, la necessità di studi prospettici e randomizzati, finalizzati a valutare l efficacia e la sicurezza della terapia con ossigeno iperbarico nella cura della necrosi asettica della testa del femore. 2. Ipotesi Lo studio qui presentato mira a valutare la seguente ipotesi: l uso a lungo termine dell OTI in associazione alla terapia convenzionale non chirurgica, nei pazienti affetti da NATF, confrontata con l uso della terapia convenzionale non chirurgica, da sola, comporta una più vantaggiosa regressione della malattia e una riduzione del tempo sia di scomparsa del dolore, sia del recupero funzionale dell anca. Per terapia convenzionale non chirurgica si intende: terapia fisica, scarico con uso dei bastoni canadesi, osteointegratori e controllo del dolore. 3. Obiettivi dello studio Questo studio si propone di valutare l efficacia e la sicurezza dell OTI, usata in associazione alla terapia convenzionale non chirurgica, in pazienti con lieve o moderata necrosi asettica della testa del femore. 3.1 Risposta sperimentale primaria Ciascun paziente verrà considerato come successo o insuccesso. Successo verrà definito un paziente il quale, alla fine del trattamento assegnatogli, presenta le seguenti caratteristiche: recupero della funzionalità dell anca, assenza di dolore e significativa regressione dei segni radiologici rilevata dalla RNM. Un paziente verrà invece definito insuccesso quando la clinica non è soddisfacente perché si rileva presenza di dolore e perdita della funzionalità; inoltre le indagini radiologiche evidenziano una progressione della patologia con collasso della testa femorale o una mancata regressione tale che il paziente è candidato ad intervento chirurgico. La risposta principale sarà rappresentata dalla qualifica di successo o insuccesso in un periodo di studio di 24 mesi. Tutti i pazienti non qualificati come successo nel periodo di studio di 24 mesi saranno considerati come insuccesso oppure saranno censurati (ossia non qualificati al momento della valutazione). 3.2 Risposte sperimentali secondarie Le variabili seguenti saranno considerate come variabili di risposta secondarie: 2

3 Alla visita dei 24 mesi regressione del dolore misurata con Scala Visiva Analogica (VAS); Alla visita dei 24 mesi riduzione della terapia farmacologica e della fisioterapia, determinata dal minore bisogno; Posticipo della data del trattamento chirurgico. 3.3 Gruppi di trattamento I pazienti arruolati saranno randomizzati per formare i seguenti gruppi di trattamento: Pazienti trattati con terapia convenzionale non chirurgica e OTI (gruppo sperimentale); Pazienti trattati con terapia convenzionale non chirurgica (gruppo di controllo). 3.4 Obiettivo primario Obiettivo primario dello studio è quello di confrontare la percentuale di successi, tra i due gruppi di trattamento, nell arco dei 24 mesi di studio. 3.5 Obiettivi secondari Obiettivi secondari sono il confronto dei due gruppi di trattamento in termini di: percentuale di successi per tipo di terapia, percentuale di successi per gravità di diagnosi iniziale, tempo di rinvio dell intervento chirurgico, percentuale di effetti collaterali, gravità delle complicanze. 4. Popolazione dello studio I pazienti potenzialmente reclutabili nello studio sono pazienti con diagnosi di necrosi asettica della testa del femore, consecutivamente considerati, ricoverati o no, di un età compresa tra 25 e 65 anni, che fanno riferimento ad uno dei Centri Ortopedici partecipanti allo studio. La diagnosi può essere indicata come necrosi avascolare, necrosi ischemica, necrosi asettica o osteonecrosi della testa del femore. Ai pazienti con diagnosi di necrosi asettica della testa del femore verrà assegnato un grado di gravità della patologia secondo la Classificazione Internazionale A.R.C.O. per la Necrosi asettica della Testa del Femore (Tab.1). 3

4 Tabella 1. - Classificazione Internazionale A.R.C.O. (Association Research Circulation Osseous) (1) STADIO 0 Biopsia ossea positiva per NATF. Normali tutti gli altri esami. STADIO I I-A I-B I-C STADIO II II-A II-B II-C STADIO III III-A III-B III-C STADIO IV Scintigrafia e/o MRI positiva per NATF. Lesioni suddivise in mediali, centrali o laterali secondo la zona della testa del femore coinvolta. < 15% di coinvolgimento 15-30% di coinvolgimento > 30% di coinvolgimento Anormalità radiografiche: chiazze, osteosclerosi, cisti, osteopenia. Non segni di collasso della testa femorale alla Rx o TAC. Scintigrafia e MRI positive per NATF. Non modificazioni dell acetabolo. Lesioni suddivise in mediali, centrali o laterali secondo la zona della testa del femore coinvolta. < 15% di coinvolgimento 15-30% di coinvolgimento > 30% di coinvolgimento Lesioni a semiluna. Lesioni suddivise in mediali, centrali o laterali secondo la zona della testa del femore coinvolta. < 15% di lesione a semiluna o depressione della testa femorale < 2 mm 15-30% di lesione a semiluna o depressione della testa femorale di 2-4 mm > 30% di lesione a semiluna o depressione della testa femorale > 4 mm Segno radiografico di appiattimento della superficie articolare. Restringimenti dello spazio articolare. Modificazioni dell acetabolo con evidente osteosclerosi, cisti, osteofiti sui margini. 4.1 Registro dei pazienti Tutti i pazienti presi in considerazione per l arruolamento nello studio, verranno iscritti in un Registro dei Pazienti per documentare la popolazione di pazienti disponibile. Inoltre saranno riportate le motivazioni dell esclusione. 4.2 Criteri di inclusione I pazienti devono rispondere ai seguenti criteri per essere reclutati nello studio: Età compresa tra i 25 e i 65 anni; NAFT negli stadi 1 e 2 della Classificazione Internazionale; Lento e progressivo deterioramento della funzionalità dell anca nel corso degli ultimi due mesi; Avere firmato il consenso informato a partecipare allo studio. 4

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6 4.3 Criteri di esclusione I pazienti per i quali appaia evidente che il loro disordine medico non dipende da un deficit progressivo della testa del femore saranno esclusi dallo studio. Inoltre specifici criteri di esclusione saranno i seguenti: Età fuori dell intervallo tra 25 e 65 anni; NAFT negli stadi 0, 3 o 4 della Classificazione Internazionale; Presenza di qualsiasi condizione o patologia che possa interferire con la conduzione dello studio. In particolare persone che non sono in grado di essere sottoposte a OTI; Contemporaneo inserimento in altri studi clinici; Assenza di consenso informato. 5. Dimensioni del campione e fattibilità La letteratura disponibile fornisce poche informazioni sulla percentuale di successi ottenibili con la terapia convenzionale nel gruppo di controllo. Strauss e Dvorak (2000), sulla base della letteratura presa in considerazione, riportano nei 24 mesi (o tempo inferiore) una percentuale di successo variabile da 44% a 86%, per pazienti sottoposti a differenti interventi chirurgici o non sottoposti a interventi chirurgici (4). Mont e Hungerford (1995) riportano una percentuale più alta dell 85% di pazienti con il collasso della testa del femore, a distanza di due anni dalla diagnosi di NAFT al 1 o 2 stadio della patologia (Classificazione Internazionale), riferendosi a pazienti non sottoposti a terapia. Gli stessi autori, con riferimento a un totale di 819 anche, riportano che, dopo terapie non chirurgiche, il 22% ha avuto un risultato positivo. Questa percentuale saliva a 35% e 31% per i pazienti classificati rispettivamente negli stadi 1 e 2 (Classificazione Internazionale) (3). 5.1 Dimensioni del campione Noi imposteremo il calcolo delle dimensioni del campione sulla base di una proporzione di successi pari al 30%, dopo 24 mesi, nel gruppo di controllo, come suggerito nella letteratura sopra riportata. La tabella 2 riporta la dimensione totale del campione necessaria ad evidenziare specificate proporzioni di successi nel gruppo sperimentale (terapia convenzionale più HBO) maggiori rispetto a quella fissata per il gruppo di controllo (pari al 30%). Questi calcoli, basati sul test log-rank per il confronto dei due gruppi, si riferiscono ad una probabilità di errore di I tipo pari al 5%, ad una potenza statistica pari all 80% e ad un eguale numero di pazienti nei due gruppi di trattamento (rapporto di campionamento 1:1). Inoltre, poiché ci si può attendere che circa il 10% di pazienti esca dallo studio o comunque sia perso all osservazione nel periodo di 24 mesi successivo alla randomizzazione, è necessario aggiustare la numerosità campionaria totale di conseguenza. 6

7 Tab. 2 Numerosità campionaria totale* per una percentuale di successi del 30% nel gruppo di controllo e specificate proporzioni di successi nel gruppo sperimentale. Proporzione di successi nel gruppo sperimentale (differenza col gruppo di controllo Dimensione totale del campione 0.40 (+10%) (+15%) (+20%) (+25%) (+30%) 88 * Basata sul test log rank, probabilità di errore di I tipo pari al 5%, potenza statistica pari all 80% e un rapporto di numerosità tra i gruppi di confronto pari a 1: Fattibilità A tutt oggi, un certo numero di Centri Clinici in Italia hanno manifestato interesse a partecipare allo studio. Notevole interesse alla partecipazione è stato manifestato anche in campo internazionale. Alcuni selezionati centri clinici europei saranno invitati a aderire allo studio. Si può prevedere che il periodo di reclutamento durerà un anno. 6. Reclutamento dei partecipanti Tutti i pazienti arruolabili saranno sottoposti ad un approfondita visita iniziale con una valutazione clinica ed un appropriata valutazione radiologica (Rx e RMN). Saranno prese in considerazione variabili utili per la valutazione della patologia investigata e variabili relative a fattori di rischio noti. I dati saranno riportati in una Scheda Paziente strutturata (CRF). 7. Randomizzazione La randomizzazione sarà effettuata all interno di una stratificazione basata sul Centro Clinico e sul punteggio basale della Classificazione Internazionale. Essa sarà gestita dal Centro di Coordinamento e Metodologia. Numeri casuali generati dal computer assegneranno i pazienti, in un rapporto di 1:1, al gruppo sperimentale oppure al gruppo di controllo. Dopo che un paziente arruolabile nello studio avrà firmato il consenso informato, il Medico ortopedico locale aprirà la busta chiusa contenente il numero consecutivo di indentificazione del paziente e il gruppo di trattamento in cui il paziente sarà destinato. 8. Terapia 7

8 Tutti i pazienti randomizzati riceveranno la terapia convenzionale impostata dal Medico, indipendentemente dallo studio. Nei casi in cui la randomizzazione abbia assegnato un paziente al gruppo di studio sperimentale, questo riceverà come terapia addizionale 60 sedute di OTI (2.4 ATA per 90 di ossigeno) in un periodo di massimo 4 mesi, in accordo con i tempi di trattamento, omogenei per tutti i Centri Iperbarici. 9. Valutazione in cieco Per la natura della terapia sotto esame, questo studio non sarà in cieco (studio in aperto). Per ridurre potenziali distorsioni di valutazione, saranno adottate le seguenti strategie: 1) Saranno dettagliatamente specificati criteri a priori per la misura delle variabili di risposta; 2) Due investigatori, di cui almeno uno indipendente dall organizzazione dello studio, effettueranno le valutazioni degli eventi di risposta. 10. Criteri di valutazione Durante i 24 mesi dello studio, i pazienti saranno sottoposti a valutazione clinica completa all inizio, a 3, a 6, a 12, a 18 e 24 mesi (6 controlli); saranno inoltre sottoposti a controlli radiografici convenzionali al basale, a 3, a 12 e a 24 mesi. La risonanza magnetica sarà eseguita all inizio, a 6 e 24 mesi. Tutte le variabili rilevate saranno riportate nella Scheda Paziente (CRF) Analisi Statistiche Le proporzioni di successi dei gruppi di trattamento saranno confrontate mediante l analisi di regressione logistica, includendo nel modello, quali variabili indipendenti, il trattamento e genere di terapia concomitante, nonché specifiche condizioni di rischio quali l abuso di alcol, l uso di corticosteroidi, ecc. Il tempo al verificarsi dell evento primario (successo) sarà descritto usando il metodo di Kaplan-Meier per ogni gruppo di trattamento, e i due gruppi saranno confrontati usando il test log rank. Una differenza sarà dichiarata statisticamente significativa qualora il valore P, calcolato su due code, sarà inferiore a 0, Insiemi di pazienti per l analisi L analisi statistica sarà effettuata su due differenti insiemi di pazienti: l insieme intenzione-al trattamento e l insieme come trattati. Insieme intenzione-al-trattamento L insieme di pazienti intenzione-al-trattamento (ITT) includerà tutti i pazienti che sono stati randomizzati, indipendentemente dalla quantità di trattamento ricevuto, da potenziali deviazioni dal protocollo o dal tempo dell ultima osservazione. Insieme come trattati I seguenti pazienti saranno esclusi dall insieme di pazienti come trattati (AT): 8

9 Ogni paziente che abbia violato un qualsiasi criterio di inclusione od esclusione;; Ogni paziente che abbia ricevuto meno del 70% dei trattamenti HBO entro quattro mesi dal basale. 11. Valutazione dell aderenza ai trattamenti pianificati L aderenza al trattamento assegnato sarà valutata per tutti i pazienti randomizzati. Nel gruppo sperimentale (con OTI), particolare attenzione sarà attribuita alla pressione di Ossigeno raggiunta durante la seduta. A tale scopo verrà usata l Ossimetria Transcutanea. 12. Requisiti dei Centri Iperbarici che partecipano allo studio I Centri Iperbarici che prendono parte allo studio devono essere collegati fisicamente o funzionalmente ad un ospedale o ad una struttura sanitaria e devono seguire le linee guida dell European Committee for Hyperbaric Medicine (ECHM), per quanto riguarda il personale, la sicurezza e le procedure di funzionamento. 13. Pubblicazioni I risultati ricavati da questo studio saranno presentati, per la pubblicazione, a riviste scientifiche di prestigio. Conclusione Considerando gli alti costi sanitari, sociali ed umani di questa patologia, specie per i soggetti in giovane età, la possibilità di dimostrare inequivocabilmente l efficacia dell Ossigeno Iperbarico nella cura dei primi stadi di questa malattia ci sembrava un passo doveroso. Per portare a termine questo progetto è necessario il concorso dei Colleghi Ortopedici, unici in grado di dare una valutazione adeguata di questi pazienti, nonchè di distribuirli nei gruppi di trattamento cui sono destinati. Per tale motivo ci appelliamo a quanti di loro possano essere interessati a questo studio affinchè ci diano il loro fattivo contributo. Una volta concluso, speriamo positivamente, questo lavoro, sarà molto importante coinvolgere, in maniera capillare, anche i Medici di Medicina Generale, in maniera da scoprire questi pazienti nella fase più precoce possibile della malattia, che, ovviamente, risente meglio della Ossigeno Terapia Iperbarica. Bibliografia 1. (Association Research Circulation Osseous): Committee on Terminology and Classification. ARCO News 1992, 4: Hartley WT, McAuley JP et al.: Osteonecrosis of the femoral head treated with cementless total hip arthroplasty. J Bone Joint Surg Am 2000 Oct; 82-A(10):

10 3. Mont MA, Hungerford DS: Non-traumatic avascular necrosis of the femoral head. J Bone Joint Surg Am 1995 Mar; 77(3): Strauss M., Dvorak T. Femoral Head Necrosis and Hyperbaric Oxygen Therapy in Hyperbaric Medicine Practice - Kindwall & Whelan eds. - Best Publishing Company, , pp