ISTRUZIONE OPERATIVA PROTOCOLLO TRASFUSIONE MASSIVA NEL TRAUMA

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1 REDAZIONE REDAZIONE, RESPONSABILE I.O., VERIFICA, APPROVAZIONE Dr Annalisa Volpi, UO 1 Anestesia e Rianimazione Dr Maria Luisa Caspani, Responsabile UO 1 Anestesia e Rianimazione Dr Alessandro Formentini, Direttore UO Immunoematologia e Medicina Trasfusionale Dr Fausto Catena, Responsabile UO Chirurgia d Urgenza Dr Massimo Pompili, UO Patologia dell'apparato Locomotore Dr Gianfranco Cervellin, Direttore UO Pronto Soccorso e Medicina d Urgenza Dr Giorgio Rossi, Dirigente Medico Chirurgia d Urgenza Dr Marco Bertolani, Dirigente Medico Chirurgia d Urgenza Dr Alessandro Formentini, Direttore UO Immunoematologia e Medicina Trasfusionale VERIFICA APPROVAZIONE Dr Solange Viria Risolo (Responsabile Qualità Dip Emergenza- Urgenza) Dr Franco Servadei Direttore Dipartimento Emergenza-Urgenza Dr Annalisa Volpi UO 1 Anestesia e Rianimazione Dr Fausto Catena, Responsabile UO Chirurgia d Urgenza EMISSIONE Dr Massimo Pompili, UO Patologia dell'apparato Locomotore Dr Alessandro Formentini, Direttore UO Immunoematologia e Medicina Trasfusionale Data 19/09/2013 Rev.0 Pag. 1 di 13

2 STATO DELLE REVISIONI REV. N. SEZIONI REVISIONATE MOTIVAZIONE DELLA REVISIONE DATA ELENCO ALLEGATI ALL. N. Codice DESCRIZIONE ALLEGATO REV. N. Data 19/09/2013 Rev.0 Pag. 2 di 13

3 SOMMARIO REDAZIONE, RESPONSABILE I.O., VERIFICA, APPROVAZIONE... 1 Dr Solange Viria Risolo (Responsabile Qualità Dip Emergenza-Urgenza)... 1 SCOPO/OBIETTIVO... 4 CAMPO DI APPLICAZIONE... 4 LUOGO DI APPLICAZIONE RIFERIMENTI NORMATIVI E DOCUMENTALI... 4 ABBREVIAZIONI, DEFINIZIONI E TERMINOLOGIA... 5 Definizione di TRAUMA TORACICO: include qualsiasi lesione di gabbia toracica e/o del suo contenuto, includendo polmoni, albero tracheo-bronchiale, cuore, grossi vasi, esofago con associata o potenziale instabilità dei parametri vitali MODALITA' OPERATIVE... 7 Data 19/09/2013 Rev.0 Pag. 3 di 13

4 SCOPO/OBIETTIVO Fornire uno strumento pratico di riferimento per tutti gli operatori che si trovano a trattare i gravi politraumatizzati con trauma in shock emorragico che necessitino di trasfusione massiva. CAMPO DI APPLICAZIONE Percorso assistenziale in emergenza per pazienti vittime di trauma grave con trauma in shock emorragico che necessitino di trasfusione massiva. LUOGO DI APPLICAZIONE (Si individuano i luoghi fisici in cui l I.O. andrà applicata) OSPEDALE /DIPARTIMENTO/U.O./SERVIZIO 1 Servizio di Anestesia e Rianimazione Chirurgia d urgenza Pronto Soccorso Immunoematologia e Medicina Trasfusionale 1. RIFERIMENTI NORMATIVI E DOCUMENTALI (Si elencano le norme cogenti e/o le linee guida in conformità delle quali la I.O. in oggetto viene redatta) Autore Titolo Data R. Rossaint et al Management of bleeding following major trauma: Critical Care an updated European guideline 2010, 14:R52 Data 19/09/2013 Rev.0 Pag. 4 di 13

5 ABBREVIAZIONI, DEFINIZIONI E TERMINOLOGIA TC PS UO GCS ISS TRAUMA TEAM TRAUMA GRAVE ABBREVIAZIONI Tomografia Computerizzata Pronto Soccorso Unità Operativa Glasgow Coma Scale Injury Severity Score DEFINIZIONI E TERMINOLOGIA Gruppo multidisciplinare, composto dai diversi specialisti afferenti alle specialità più frequentemente coinvolte nel processo assistenziale del traumatizzato: pronto soccorso, chirurgia d urgenza, radiologia, neuroradiologia, rianimazione/terapia intensiva, altri specialisti sulla base delle lesioni (Neurochirurgo, Chirurgo Toracico, Cardiochirurgo, Chirurgo Maxillo-Facciale, Chirurgo Pediatrico, Chirurgo Vascolare, Urologo). Evento che determina lesioni singole o multiple di entità tale da costituire un pericolo per la vita del paziente, di un organo o di un arto. Per la definizione di trauma grave in fase acuta, quando non sono disponibili indagini diagnostiche che supportino la gravità delle lesioni o queste siano incomplete, possiamo considerare i seguenti criteri: 1. PARAMETRI VITALI CONFERMATA pressione arteriosa sistolica < 90 negli adulti; nei bambini tempo di riempimento capillare > 2 sec e/o pressione arteriosa sistolica < 90; Frequenza cardiaca > 130 o < 50 Dispnea e alterata frequenza respiratoria (adulti se <10 o > 29/min, bambini se <15 o > 40/min) Compromissione/ostruzione delle vie aeree, cianosi e/o intubazione; RTS13 (PTS < 9) GCS13 o alterato stato di coscienza nei bambini Convulsioni Pupille dilatate o non reattive Segni di lato Pazienti trasferiti da altri ospedali con necessità di trasfusione per mantenere parametri vitali accettabili 2. LESIONI TRAUMATICHE EVIDENTI O SOSPETTE Evidenza clinica di volet costale Emotorace con fuoriuscita > 300 cc di sangue dal drenaggio pleurico subito dopo il posizionamento o persistente Sospetto emoperitoneo Sospetta lesione del bacino Evidenza clinica o sospetto di lesione cardiaca o tamponamento pericardio Data 19/09/2013 Rev.0 Pag. 5 di 13

6 Lesione vascolare con alterata ischemia di un estremità o emorragia significativa Lesione a livello di 2 o più delle seguenti regioni corporee: testa, collo, torace, addome, pelvi, colonna vertebrale, femore Frattura di 2 o più ossa lunghe (fr adiacenti radio/ulna o tibia/fibula NON contano come 2) Lesioni spinali Frattura cranica affondata Lesioni da schiacciamento o amputazione di un arto (sopra il polso o caviglia) Lesioni penetranti della testa, collo, torace, addome, pelvi,inguine e colonna Ustione delle vie aeree o inalazione di fumi. Ustioni: Adulti > 20% TBS, bambini > 10% TBS 3. CRITERI DINAMICI (da considerare come possibili fattori di rischio di trauma grave in assenza di condizioni riconducibili ai punti 1 e 2) Espulsione dal veicolo/motociclista deceduti nello stesso veicolo intrusione dell abitacolo > 30 cm caduta da altezza > 3 mt pedone proiettato od arrotato o investito a vel >10 Km/h impatto ad alta energia (vel > 65 Km/h) cappottamento estricazione > 20 min 4. ALTRI FATTORI DI RISCHIO Età <15a o >60 gravidanza severe malattie cardiache o respiratorie obesità coagulopatie TRAUMA MAGGIORE trauma con ISS > 15 INJURY SEVERITY punteggio di gravità basato sull entità anatomica delle lesioni riportate. SCORE (ISS) INSTABILITA Presenza di pressione arteriosa sistolica 90 mmhg dopo iniziale EMODINAMICA trasfusione di 2 sacche di sangue CLASSI ATLS PERDITE Vd tabella sottostante EMATICHE HAEMOSTATIC Utilizzo di trasusioni di emoderivati (plasma:sangue:piatrine) in un RESUSCITATION rapporto di 1:1:1/1:2:1 Data 19/09/2013 Rev.0 Pag. 6 di 13

7 PREMESSA Lo shock emorragico nel paziente traumatizzato costituisce, insieme alle lesioni cerebrali, la principale causa di morte sia nella fase preospedaliera che in quella intraospedaliera ed in particolare rientra tra le principali cause di morti evitabili in questa tipologia di pazienti. L identificazione della sede di sanguinamento non è sempre immediata e di facile valutazione, così come difficile è la quantificazione dell entità della perdita emorragica, che risulta spesso sottostimata. In queste condizioni risulta fondamentale un approccio aggressivo in termini di terapia dello shock con emotrasfusioni (rapporto sangue:plasma:piastrine di 1:1:1) e terapia sostitutiva dei fattori della coagulazione secondo le linee guida europee. MODALITA' OPERATIVE 1 - Introduzione Nei pazienti traumatizzati gravi l'emorragia severa è la prima causa di morte in fase acuta (entro le prime 24 ore) e si associa con alta frequenza all'insorgenza di una coagulopatia che rappresenta spesso la ragione principale del decesso. I quattro elementi fondamentali che contribuiscono all insorgenza ed al mantenimento della coagulopatia sono: 1. Emodiluizione: già presente nella fase di richiamo dei fluidi dagli interstizi nei vasi e peggiorata dall infusione di cristalloidi 2. Iperfibrinolisi con consumo dei fattori della coagulazione: il trauma entoteliale si traduce in formazione di microtrombi sia nei punti sani che in quelli danneggiati i quali, associati all alta concentrazione di fattori tissutali, determinano la comparsa di CID. A sua volta la CID innesca un consumo sistemico dei fattori coagulativi che sfocia in un sanguinamento da consumo. 3. Ipotermia: determina inattivazione della funzionalità piastrinica in quanto produce un triplice effetto consistente in un sequestro a livello splenico delle piastrine stesse a cui si aggiungono alterazioni della morfologia e nell espressione dei recettori di superficie. Oltre a questi effetti funzionali deve essere ricordato che sempre l ipotermia determina alterazioni delle cinetiche enzimatiche emocoagulative con allungamento del PT, aptt e T.T. 4. Alterazioni equilibrio acido base: l acidosi è la logica conseguenza dei meccanismi sopra descritti in quanto il risultato finale è la ridotta perfusione d organo che innesca glicolisi anaerobia e produzione di lattati. Data 19/09/2013 Rev.0 Pag. 7 di 13

8 Le nuove linee guida europee raccomandano nei pazienti traumatizzati con sanguinamento acuto l'utilizzo precoce di emoderivati e di fibrinogeno. 2 - Obiettivi a. Tempestivo controllo dell emorragia nei pazienti in cui sia stata identificata una fonte di sanguinamento (Damage Control Surgery Radiologia Interventistica) b. Interruzione della triade ipotermia, acidosi, coagulopatia attraverso trattamento aggressivo dello shock emorragico fornendo criteri per il rimpiazzo delle perdite ematiche ed ottimizzando perfusione tissutale e stabilizzazione emodinamica c. Uniformità con le linee guida o le raccomandazioni correnti nei casi in cui sia necessaria la trasfusione massiva d. Definire gli indicatori da monitorare nel corso della trasfusione e. Minimizzare l uso inappropriato del sangue e degli emoderivati f. Identificare il personale coinvolto nel processo, i relativi compiti e responsabilità 3 - Definizione di emorragia massiva Emorragia massiva può essere definita una perdita del 50% del volume ematico circolante in circa 3 ore o una perdita continua approssimata di ml/minuto Ne deriva che una perdita di poco più di 2000 ml in circa 3 ore è da considerarsi, in una persona tra i 60 e i 70 kg. di peso, come una emorragia massiva. L emorragia massiva viene riconosciuta nei casi in cui: 4 unità di sangue siano state trasfuse in meno di due ore 5-6 unità di sangue siano state trasfuse in meno di tre ore Nel politrauma sostenere il volume ematico è prioritario e l utilizzo di sangue intero è il trattamento ideale perché non causa deficit dei fattori della coagulazione. Da tenere presente che spesso le trasfusioni massive si associano ad un aumento d incidenza di MOF (Multiple Organ Failure), TRALI (Traumatic Acute Lung Injury) e sepsi. La mortalità rimane alta quando si trasfonde l equivalente del 50% del sangue circolante in un periodo di tre ore o si perdono 1,5 ml/kg/min per un periodo di tempo di circa Fase preliminare Allertamento telefonico del 118: ottenere informazioni circa - tipo di trauma - stato clinico dei pazienti coinvolti (in particolare è importante avere informazioni in merito all instabilità emodinamica per identificare quei pazienti in stato di shock emorragico). Se dalla comunicazione si evince che il paziente presenta instabilità emodinamica è necessario allertare: - trauma team (rianimatore e /o medico di PS, chirurgo d urgenza, radiologo) - centro trasfusionale (per la disponibilità di sangue O neg, FFP e piastrine) - laboratorio urgenze (per informarli sulla priorità delle richieste che stanno per arrivare) Prima dell arrivo del paziente in sala urgenze il medico deve: verificare le attrezzature disponibili predisporre senza indicare il nome del paziente le etichette da applicare alle provette per l emogruppo, la richiesta per il type e screen e la richiesta per il ritiro di 4 sacche di gruppo 0 negativo. Se le informazioni da parte del personale del 118 indicano uno stato di grave shock Data 19/09/2013 Rev.0 Pag. 8 di 13

9 emorragico è possibile richiedere 4 Unità di sangue 0 negativo prima dell arrivo del paziente in shock room in modo che siano immediatamente disponibili predisporre l infusore rapido. 5 - Arrivo del paziente in shock room assicurare due grossi accessi venosi implementare i monitoraggi di base prelevare un campione di sangue per: emogruppo e fattore Rh, type & screen, emocromo, coagulazione (PT, aptt, INR, fibrinogeno, D-dimero, AT III), emogasanalisi (base deficit, lattati, calcio ionizzato), Ca++, e gli altri esami del profilo trauma. Considerare che nel paziente ipotermico i tempi di coagulazione non sono attendibili al di sotto dei 35. inviare in Laboratorio e al Centro Trasfusionale i campioni di sangue Se il paziente è in evidente stato di shock emorragico all arrivo in Shock Room, richiedere immediatamente - 4 sacche di 0 neg - scongelamento di 2 sacche di Plasma Freso AB che saranno disponibili dopo circa 30 min. - determinazione del gruppo e della prova crociata In caso di shock emorragico: eseguire in Shoch Room Rx torace, Rx bacino e eco fast con l obiettivo di diagnosticare la principale fonte di sanguinamento ed effettuare controllo chirurgico/angiografico di questa (Damage Control). Durante la fase che precede il controllo chirurgico dell emorragia attuare un regime emodinamico di ipotensione permissiva (con target pressorio di 80 mmhg di pressione sistolica nei pazienti senza trauma cranico e di 100 mm Hg nei pazienti con trauma cranico) riscaldare il paziente in modo attivo Un approccio utile è l impiego di TEG in quanto registrando le proprietà viscoelastiche del coagulo abbiamo informazioni sulle diverse fasi del processo coagulativo, in particolare: Tempo r (tempo di reazione) espressione della velocità di formazione del coagulo; indica l entità del deficit di funzione piastrinica Tempo k e angolo alfa indicano la velocità di fissazione del coagulo, espressione del deficit dei fattori emocoagulativi Ampiezza massima, misura della forza del coagulo Percentuale di lisi del coagulo a 60 minuti (A 60), espressione del processo fibrinolitico 6 Criteri di attivazione del Protocollo di Trasfusione Massiva L attivazione del protocollo può avvenire: - per informazione dalla centrale operativa dell imminente arrivo di un paziente in shock emorragico - per presa visione al momento della valutazione primaria in Shock Room di un paziente in shock emorragico, eventualmente supportato dal riscontro di acidosi metabolica (BE < -5, aumento dei lattati) - per volume di sangue che è necessario trasfondere per mantenere la stabilità emodinamica (4 sacche in due ore o 5-6 sacche in tre ore) 7 Protocollo di Trasfusione Massiva Step 1 Data 19/09/2013 Rev.0 Pag. 9 di 13

10 a. Informazioni in merito ad instabilità emodinamica all allertamento del Trauma Team da parte del personale del 118 : I. Si comunica al Centro Trasfusionale la prospettiva di una trasfusione massiva e si richiedono 4 sacche di sangue O neg con la procedura del paziente di cui non sono note le generalità ( allegata alla presente procedura) che saranno disponibili in Shock room prima dell arrivo del paziente. b. Presenza di segni di shock all arrivo del paziente in shock room I. Si comunica al centro trasfusionale la decisione di iniziare il protocollo di trasfusione massiva e vengono richieste quattro sacche di emazie 0 negativo. II. Si invia al Centro Trasfusionale, nel più breve tempo possibile, un campione di sangue per la determinazione del gruppo e per la prova crociata e, se necessarie, una richiesta per altre 4 sacche di emazie non crociate 0 neg e plasma congelato, che sarà disponibile dopo 30 min dalla richiesta (è possibile richiedere lo scongelamento mediante contatto telefonico e consegna della richiesta al ritiro dell emoderivato). * III. Una volta effettuati i prelievi, verrà inviato una seconda volta un OSS al Centro Trasfusionale con la richiesta di ritirare, a seconda delle situazioni i. altro sangue O neg (ritiro immediato) ii. sangue omogruppo, appena disponibile iii. plasma omogruppo ( non prima di 30 min che è il tempo tecnico di scongelamento) iv. piastrine appena disponibili IV. Acido tranexamico: è indicato in tutti i pazienti in shock emorragico o con lesioni potenzialmente emorragiche. Ad ogni paziente che entra con una PAs < 90 e/o una Frequenza Cardiaca >110 bbt/min o che vengono considerati a rischio di emorragia massiva, se non sono trascorse più di 8 ore dal trauma, è indicata la somministrazioni di ac. Tranexamico secondo il seguente schema: 1 g in 100 ml di fisiologica somministrato in 10 min seguito dall infusione di 1 g nelle 8 ore successive (diluire 1 gr in 500 ml da infondere a vel 60 fino al termine). V. Fibrinogeno: considerare nel paziente gravemente emorragico, dopo le prime 4 U di sangue 0 negativo alla dose di mg /kg. Una dose per un paziente adulto (2-4 gr) è conservata nel frigorifero sito nella stanza della caposala. VI. Appena possibile si dovrà inviare al Centro Trasfusionale un secondo campione di sangue per il 2 controllo del gruppo sanguigno. VII. Richiedere, se non è già stato fatto (vedi punto 4): coagulazione, calcio ionizzato, emocromo, EGA e fibrinogeno. Rivalutare la T del paziente. Step 2 Nel caso persista un sanguinamento che mantiene l instabilità emodinamica con la tendenza della PAs a scendere sotto i 90 mmhg: a. si comunica la necessità di proseguire con il protocollo della trasfusione massiva che prevede la preparazione da parte del centro trasfusionale di pacchetti precostituiti per trasfusione massiva composti da sei unità di emazie, sei unità di plasma e un pool di piastrine e si invia la richiesta indicando sul modulo la dicitura TRASFUSIONE MASSIVA. (Anche in questo caso l OSS dovrà portare materialmente le cartoline di richiesta presso il centro trasfusionale, ritirare gli emoderivati disponibili e ritornare appena possibile per il ritiro di quelli che necessitano tempi di gestione più lunghi). Ricordare che le piastrine devono essere immediatamente trasfuse e se questo non avviene la sacca deve essere sottoposta ad un movimento di oscillazione continua per evitare macroaggregati. Data 19/09/2013 Rev.0 Pag. 10 di 13

11 b. In totale, il rapporto tra sangue, plasma e piastrine sarà di 1:1:1. Un pool piastrinico vale per 6 sacche di sangue o plasma. * Step 3 Nel caso persista un sanguinamento che mantiene l instabilità emodinamica con la tendenza della PAs a scendere sotto i 90 mmhg a. richiedere al centro trasfusionale fino a quando necessario l invio di ulteriori pacchetti per TRASFUSIONE MASSIVA (6 unità di emazie, 6 unità di plasma e 1 pool di piastrine) b. Valutare nuovamente coagulazione, emocromo, calcio ionizzato, ega, fibrinogeno e T. c. 10 ml di calcio cloruro se la concentrazione plasmatica di calcio ionizzato scende sotto a 1 mmol/lt. d. Fibrinogeno: se i valori si mantengono inferiori a 100 mg/dl (I valori normali di fibrinogeno plasmatico sono mg/dl ). * Se per qualsiasi motivo le sacche richieste non dovessero essere utilizzate andranno restituite al CT il più presto possibile utilizzando il modulo di restituzione predisposo. Data 19/09/2013 Rev.0 Pag. 11 di 13

12 EMORRAGIE IN PAZIENTI IN TRATTAMENTO CON ANTICOAGULANTI ORALI A] Emorragie intracraniche Paziente in TAO - Garantire un accesso venoso adeguato - Eseguire prelievo venoso per esami ematochi-mici: emocromo completo + piastrine, PT-INR, APTT, Creatinina - Eseguire TC cerebrale È d'obbligo l'immediato ripristino di normali livelli di coagulazione: 1. Infusione di vitamina K1 (Konakion ) 10 mg diluita in Soluzione Fisiologica 100 mi in almeno 30minuti 2. Sospensione di tutti i trattamenti antitrombotici e anticoagulanti. 3. infondere complesso protrombinico concentrato (CPC) con i seguenti dosaggi: 20 UI/Kg di peso corporeo se INR< Ul/kg di peso corporeo se I NR Ul/kg di peso corporeo se INR>4.0 La dose complessiva può essere infusa in minuti. E' richiesto il Consenso informato come per tutti gli emoderivati. In alternativa e solo se il CPC non è disponibile: 1. infondere plasma fresco congelato (PFC) 15 ml/kg di peso corporeo. 2. Sospendere la somministrazione di tutti i trattamenti antitrombotici e anticoagulanti. 3. Ripetere controllo PT-INR alla fine dell'infusione del CPC (o del PFC) e accertare che l'inr sia <1,5; in caso contrario infondere aggiunta di CPC o PFC (a seconda del risultato) Manovre cruente (endoscopiche/chirurgiche), se necessario, possono essere effettuate subito dopo la normalizzazione dei livelli emostatici. Applicare calze antitrombotiche a scopo preventivo Dosi profilattiche di eparina a basso p.m. possono essere somministrate non prima di 3 gg e dopo controllo TC La ripresa della TAO va valutata caso e per caso in base al rapporto individuale rischio/ beneficio. B] Emorragie maggiori Le seguenti indicazioni si applicano a pazienti in trattamento anticoagulante orale che presentano eventi emorragici che per sede e/o entità possono mettere a rischio la vita o funzioni fondamentali. Di norma, in queste condizioni è opportuno un immediato ripristino di normali livelli di coagulazione, da associare agli ulteriori trattamenti specifici. In casi particolari potrà essere valutato un approccio più moderato e graduale, tenendo conto della gravita, rapidità di evoluzione e del rischio legato all'emorragia, ma anche, dall'altra parte, del rischio tromboembolico del paziente. SONO DEFINIBILI EMORRAGIE MAGGIORI: Ematoma retroperitoneale Emoperitoneo (spontaneo/post traumatico) Emotorace (spontaneo/post traumatico) Ematoma spinale Data 19/09/2013 Rev.0 Pag. 12 di 13

13 Ematemesi/melena Emartri (in articolazioni maggiori) Shock emorragico da qualunque causa Tutte le emorragie con perdita acuta di almeno 2 g/dl di Hb Tutte le emorragie per le quali è richiesto il ricorso a chirurgia o manovre invasive TRATTAMENTO - Garantire un accesso venoso adeguato, come da protocolli ACLS (o in uso). - Prelievo per Emocromo completo + conta piastrine, PT, aptt, Creatinina. - Infusione di vitamina K1 (Konakion ) 10 mg diluita in Soluzione Fisiologica 100 mi in almeno 30 minuti. - Rapida normalizzazione della coagulazione mediante infusione di Complesso Protrombinico Concentrato (CPC) con i seguenti dosaggi: 20 UI/Kg di peso corporeo se INR< Ul/kg di peso corporeo se INR Ul/kg di peso corporeo se INR>4.0 - La dose complessiva può essere infusa in minuti. E' richiesto il Consenso informato come per tutti gli emoderivati. - In alternativa, infondere plasma fresco congelato (PFC) 15 ml/kg (vedi indicazioni emorragie endocraniche) - Controllo INR dopo la fine della infusione del CPC o del PFC - Verificare che l'inr sia < 1.5; in caso contrario ripetere infusione di CPC o PFC (schema - precedente) - Trattamento dello shock, dell'ipovolemia e dell'anemia come da protocollo in uso. - Manovre cruente (endoscopiche/chirurgiche), se necessario, possono essere effettuate subito dopo la normalizzazione dei livelli emostatici. - Dosi profilattiche di eparina a basso p.m. possono essere iniziate a partire da ore dall'evento acuto e comunque dopo un completo arresto dell'emorragia. - La ripresa della TAO dovrà essere valutata caso per caso in base al rapporto rischio beneficio individuale in sostituzione dei CPC qualora non disponibili. Data 19/09/2013 Rev.0 Pag. 13 di 13