Verona, ottobre 2013!

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1 Verona, ottobre 2013!

2 LA DISTRIBUZIONE DEI FARMACI E LA CONVALIDA Alessandro Villa villa_a@icloud.com 1

3 Riferimenti Regolatori STATI UNITI USP33 NF28 General Notices and Requirements General Chapter <1079> GDP; <1118> Monitoring Devices Code of Federal Regulation, title 21 part 11, 210, 211 IATA Perishable Cargo Regulation10 th Edition Luglio 2010 EUROPA EC, Guidelines on Good Distribution Practice of Medicinal Products for Human Use, Marzo 2013 EU GMP Chapter 1, Annexes 11 e 15. 2

4 Riferimenti Regolatori INTERNAZIONALI ICH Q1A Stability Testing, 2003 ICH Q7A Good Manufacturing Practice Guide For API, 2000 ICH Q9 Quality Risk Management, 2005 ICH Q10 Pharmaceutical Quality System, 2008 WHO Technical Report Series, No. 957, 2010 Annex 5 Good distribution practices for pharmaceutical products 3

5 Riferimenti Tecnici ISPE Good Practice Guide: Cold Chain Management, 2011 PDA Technical Report 39 (2007) Guidance for Temperature Controlled Medicinal Product CEI IEC Confirmation of the performance of temperature chambers ISO General requirements for the competence of testing and calibration laboratories ISO Packaging for terminally sterilized medical devices ASTM D Standard Practice for Performance Testing of Shipping Containers and Systems ISTA 7D Thermal Controlled Transport ISTA 5B Thermal PerformanceTesting of Temperature Controlled Transport Packaging 4

6 La conservazione e il trasporto Sono l ultimo atto del ciclo di vita del farmaco E un processo farmaceutico, va convalidato? Presenta complessità tali da porre significative restrizioni alla convalida es. riproducibilità del fattore umano e delle condizioni climatiche ambientali. 5

7 La distribuzione come processo FDA GMP del XXI Secolo use science based and risk based behaviour Obbiettivi raggiungibili per realizzare un Pacchetto di Qualifica sono: 1. Identificazione degli strumenti appropriati 2. Analisi del rischio: Caratterizzazione degli ambienti a temperatura controllata vs IQ,OQ,PQ 3. Robustezza delle procedure di conservazione e trasporto 6

8 Analisi del Rischio Esame di tutto il processo distributivo: 1. Trasporto 2. Carico e Scarico 3. Conservazione Studio delle variabili critiche: 1. Temperatura 2. Umidità 3. Luce 4. Durata 5. Quantità spedite al giorno, alla settimana 6. Carico Massimo e minimo 7. Integrità fisica 7

9 Analisi del Rischio Descrizione del tragitto dal produttore al paziente (informatori inclusi) ed i potenziali rischi associati, esposizione a escursioni di: 1. Temperatura 2. Umidità 3. Luce 4. Ossigeno (Ossidazione, CO2 ghiaccio secco) 8

10 Analisi del Rischio Indicatori di priorità sono: Le prescrizioni della scheda tecnica del prodotto Studi di Stabilità della formulazione Condizioni di etichetta 9

11 Recommendations on Storage and Handling of Vaccines Vaccine Storage Requirements Shipping Requirements Shelf Life DTaP Diptheria and Tetanus toxoids & acellular pertussis vaccine (DTaP, DTaP/ACTHIB, DTP, DTP/HIB, DT) Store at +36 to +46 F (+2 to +8 C). Do not freeze. Refrigerate immediately upon arrival. Maintain +36 to +46 F. Do not freeze. Ship in insulated container. Up to 18 months Influenza Vaccine Store at +36 to +46 F (+2 to +8 C). Do not freeze. Refrigerate immediately upon arrival. Deliver in shortest possible time. Do not exopse to excessive temperatures. Use within current influenza season Varicella Vaccine Continuously frozen state at 5 F (-15 C) or colder. No freeze thaw cycles are allowed with this vaccine. Need carefule monitoring of refrigerator temperature to avoid freezing killed or inactivated vaccines. Ship with dry ice only. Deliver within 2 days. Up to 18 months CDC's MMWR dated February 8, 2002 "General Recommendations on Immunization Storage and Handling of Immunobiologics" 10

12 Analisi del Rischio Determina la taglia dell esercizio di qualificazione: Quali e Quante prove fare Es 3 run Propone comportamenti per la gestione dei rischi residui basati su razionali scientifici es tempo di stazionamento max due ore nelle farmacie ospedaliere. 11

13 Analisi del Rischio: Es. Cella frigorifera, prodotti finiti confezionati, soluzioni parenterali in vetro gli attributi critici di qualità: temperatura e umidità del prodotto I parametri critici di processo: temperatura, umidità e altezza di stoccaggio Rischi possono essere: varco di ingresso bloccato, rottura di valvola circuito refrigerante, errore impostazione valore allarme. 12

14 Qualificazione nella distribuzione Si qualificano: 1. I sistemi di rilevamento: strumenti di misura e software di gestione dati ambientali 2. I mezzi di trasporto 3. Gli ambienti di stoccaggio: magazzino, cella frigorifera 4. I contenitori 13

15 L esercizio di qualifica riguarda: Ambiente: aree di conservazione, i mezzi di trasporto Profilo di temperatura del trasporto: andamento della temperatura nel tempo Prodotto Finito: forma farmaceutica solida, semisolida, liquida o liofilizzata nella sua confezione commerciale Nota: temperatura aria e temperatura prodotto 14

16 Il magazzino è un reparto T/RH T/RH T/RH T/RH/DP T / DP T/RH T /RH T 15

17 Profilo temperatura trasporto: Contenitore strumentato 16

18 Profilo temperatura trasporto: Configurazione del carico Volume occupato su volume libero Applicabile a collo standard e mezzi di trasporto 17

19 La mappatura termoigrometrica Individuare sezioni geometricamente e/o climaticamente simili all interno dell area (pareti vetrate, fonti di calore/ freddo, altezza soffitti) Posizionare un numero adeguato di sonde Registrare almeno la temperatura massima e minima in un arco temporale di 24 ore per tre volte consecutive (72 h) 18

20 La mappatura termoigrometrica Condurre la mappatura sia in inverno sia in estate: idealmente nel mese più caldo e quello più freddo Prevedere sempre il sensore per l esterno Attenzione alla distinzione sonde di regolazione e sonde di monitoraggio! 19

21 La mappatura termoigrometrica Calcolare la media cinetica MKT per ogni area omogenea all interno del magazzino, camion, cella frigorifera etc. Al termine dell esercizio identificare punto caldo e punto freddo dell area oggetto di studio 20

22 La media cinetica: Panacea? ΔH: Energia di Attivazione per sostanze farmaceutiche viene normalizzata ad una costante pari 83 kj/mol R: Costante dei gas kj/mol K Tn: Temperatura / media calcolata nel periodo n-esimo di misurazione espressa in gradi Kelvin 21

23 La mappatura termoigrometrica Punto Caldo/Freddo quali parametri considerare? Media aritmetica/media mobile/media Cinetica? MAX e min F0!!! CONFRONTARE SEMPRE IL TRACCIATO DEI SINGOLI SENSORI PER RINTRACCIARE LE FLUTTUAZIONI PIU AMPIE 22

24 L attività di campo:come disporre le sonde? Identificare il volume di lavoro 23

25 Come disporre le sonde? (cont) Zone critiche 24

26 Quante sonde? Non esistono numeri magici!!! 1 ogni m 3 Almeno 5 ogni 20 m 3 Derivano da standard per autoclavi e camere Termoclimatiche L analisi di dimensioni e geometria dell area da mappare, la disposizione del carico, le condizioni di stoccaggio e il tipo danno le Indicazioni migliori per identificare numerosità e posizionamento sensori. 25

27 Con che frequenza raccolgo i dati? Non esistono numeri magici!!! 5 vs 15 min Norme riferite a Autoclavi e Camere Termoclimatiche Semplici considerazioni circa la struttura dell ambiente e la durata dello studio di qualifica permettono una selezione ottimale della Periodicità di campionamento Monitoraggio vs Qualifica 26

28 I mezzi di trasporto Il trasporto presenta condizioni di misura differenti dagli ambienti Diverse soluzione tecniche per strumenti di misura e raccolta dati a seconda del vettore: container vs mezzo frigorifero, termocoppie vs termistori Verifica accuratezza strumenti e sistema di registrazione dati installati a bordo veicolo (Back up) 27

29 Gli ambienti e I mezzi di trasporto Analisi della disposizione del carico (impedimenti alla circolazione dell aria producono stratificazioni di temperatura) Determinazione punto caldo e punto freddo Comportamento termico a seguito di: 1. Interruzione alimentazione 2. Apertura varchi 28

30 I dati elettronici e la catena del valore Costituiscono la documentazione con cui si dimostra che il paziente ha ricevuto un prodotto con identità, purezza, qualità e titolo inalterato rispetto a quando è stato rilasciato. Protegge l investimento es contratti per forniture ospedaliere Sono richiesti dalle compagnie assicurative 29

31 La qualifica dei sistemi di rilevamento Consta di: 1. Taratura degli strumenti 2. Convalida (validation) del sistema di monitoraggio: a. Verifica dell installazione: valutare la conformità a quanto acquistato: versione, interfacce configurabili etc. 30

32 La qualifica dei sistemi di rilevamento b. Verifica dell operatività: o Differenziazione profili utente o Verifica integrità dei dati negli strumenti e nell archivio o Verifica inalterabiltà dei dati da quando vengono scaricati a quando vengono archiviati e per tutto il tempo di archiviazione o Verifica configurazione, parametri programmazione e scarico dati (es. Unità di misura, baud rate). 31

33 Le caratteristiche del sistema ideale I requisiti utente Architettura PC Based vs Client/Server Allarmi, dati ambientali notificati in tempo reale Sensori di campo accurati [es 0.5 C e 5% UR] robusti, facilmente posizionabili, dotati di grande autonomia e memoria, connettività multipla (GSM, GPS, LAN) Sistema scalabile es rinnovamento disposizione scaffalature, aggiunta nuovi sensori 32

34 Le caratteristiche del sistema ideale I requisiti utente (continua) Facilità di condivisione delle informazioni: integrazione in una LAN e con livelli di Software diversi tipo ERP Rapporti configurabili per facilitare la visualizzazione e analisi dei dati Notificare in tempo reale e su diversi mezzi gli allarmi, allerta: telefonini, , PDA Sicuro sempre: acquisizione, archiviazione, elaborazione e recupero dei dati 33

35 Condivisione delle informazioni 34

36 Cosa Notano gli ispettori? Il termometro nel locale xx risulta danneggiato la registrazione e la verifica dei dati ambientali è inadeguata: ci sono frequenti vuoti di registrazione, sono state registrate più volte temperature superiori a 25 C nessuna deviazione aperta e nessuna azione correttiva intrapresa Non esistono SOP riguardo sistema di monitoraggio della temperatura e la gestione delle escursioni Non è in vigore un programma di controllo insetti e roditori per i locali destinati allo stoccaggio Le aree di ricezione non sono separate da quelle di stoccaggio 35

37 Cosa Notano gli ispettori? Osservazione Incidenza % Controllo Temperatura e Monitoraggio delle condizioni di stoccaggio 28 Trasporto, Catena del freddo 24 Locali, apparecchiature e strumentazione 20 Integrità e identità prodotto 10 Documentazione e istruzione 9 Sistema Qualità e QP 9 36

38 GRAZIE! 37