Aplasia eritrocitaria pura

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1 Aplasia eritrocitaria pura da eritropoietina umana ricombinante: non è un effetto di classe In caso di mancata consegna restituire al mittente che si impegna a pagare la relativa tassa. Periodicità bimestrale - Spedizione in abbonamento postale - 45% - art. 2 comma 20/b legge 662/96 - Filiale di Milano Vol. 7, n. 2 aprile 2004

2 1 Aplasia eritrocitaria pura da eritropoietina umana ricombinante: non è un effetto di classe a cura di Pietro Cazzola Aplasia eritrocitaria pura Tabella 1. Cause più frequenti di aplasia eritrocitaria pura (2). L aplasia eritrocitaria pura (PRCA = Pure Red Cell Aplasia) è un anemia progressiva, grave, ad insorgenza improvvisa, caratterizzata dall assenza di elementi eritroidi in un midollo osseo altrimenti normale (1). Come conseguenza del blocco quasi completo della produzione di eritrociti, in questi casi il numero di reticolociti è estremamente basso (< /mm 3 ) e la concentrazione di emoglobina si riduce alla velocità di circa 1 g/dl a settimana (2). Nella Tabella 1 sono elencate le cause più frequenti di PRCA. Nell adulto la PRCA è in genere una malattia autoimmune dovuta ad anticorpi IgG o a linfociti T citotossici diretti contro i progenitori o i precursori eritroidi (1). Eritropoietina endogena ed esogena L eritropoietina (EPO) è una glicoproteina costituita da 165 aminoacidi (3), con un peso molecolare di daltons, che è sintetizzata da cellule dell inter- Specialista in Anatomia e Istologia Patologica e Tecniche di Laboratorio Malattie linfoproliferative Infezioni (parvovirus B19) Malattie autoimmuni sistemiche (lupus sistemico, artrite reumatoide) Farmaci (cloramfenicolo, fentoina, cloropropamide, isoniazide) Timoma ( 5% dei casi di PRCA) Forma idiopatica ( 50% dei casi di PRCA) PRCA = aplasia eritrocitaria pura stizio peritubulare renale (4). La secrezione di EPO è controllata dalla tensione di O 2 del sangue: quando quest ultima diminuisce (ipossia) si attiva la sintesi e la liberazione dell ormone dalle cellule renali (5). L EPO circolante si lega a specifici recettori presenti sulla superficie dei precursori eritroidi midollari deteminadone la maturazione in eritrociti (6). Il gene dell EPO umana è stato clonato per la prima volta nel 1985 (7) e la risultante eritropoietina umana ricombinante (r- HuEPO = epoietina) è stata ampiamente impiegata con successo nella cura dell anemia, particolarmente di origine renale (8). EPO e r-huepo hanno sequenze aminoacidiche identiche, ma si differenziano nella parte glicosilata, con particolare riguardo alla quantità di carboidrati contenenti acido sialico (9). La r-huepo è prodotta con tecniche di ingegneria genetica in cellule ovariche di criceto cinese e sono disponibili due forme, alfa e beta: la forma alfa ha più residui di acido sialico della forma beta (10, 11). La darbepoetina alfa è una nuova molecola che rispetto alle altre r-huepo possiede 2 catene di carboidrati in più (5 anziché 3) e un maggior numero di residui di acido sialico (22 anzichè 14) che conferiscono alla molecola un incremento dell emivita plasmatica di 2-3 volte (12, 13). Nella Tabella 2 sono elencati i prodotti a base di r-huepo in commercio nel mondo. È inoltre da sottolineare che le varie formulazioni di r-huepo sono diverse tra loro anche per la presenza di differenti sostanze stabilizzanti (sieroalbumina

3 2 umana, polisorbato 80 e 20, glicina, urea, CaCl, ecc.) che possono modificarne l immunogenicità (14). Prevalenza della PRCA indotta dalla r-huepo Tabella 2. Eritropoietine in commercio nel mondo. Nomi commerciali Paesi Produttore r-huepo alfa Eprex Europa Ortho Biologics Erypo Canada Janssen Epopen Australia Janssen-Cilag Globuren Europa Janssen-Cilag Epogen USA Amgen Inc Procrit Ortho Biothec r-huepo beta NeoRecormon Europa Roche Pharmaceuticals Recormon Europa Roche Pharmaceuticals Recopen Europa Roche Pharmaceuticals Darbepoetina alfa Aranesp Europa Amgen Inc USA Canada Australia casi è stata pubblicata nel da Casadevall et al. (10). In un recente articolo di Locatelli et al. (19) è riassunta la situazione attuale dei casi di PRCA r- HuEPO-indotta: la fonte dei dati riprodotti nella Tabella 4 sono state le aziende produttrici del farmaco. PRCA indotta dalla r-huepo: i fatti più che le ipotesi A causa della gravità della PRCA è molto improbabile che nei primi 10 anni di impiego della terapia con r-huepo essa possa essere sfuggita alla osservazione della comunità scientifica, quindi è ragionevole ritenere che l aumentata incidenza di questa complicanza rilevata negli ultimi anni sia un evento reale (2). I motivi di questo incremento possono essere molteplici (2) e più che formulare delle ipotesi appare più corretto attenersi ai fatti, e questi sono: gli anticorpi anti-epo responsabili della PRCA sono di- Tabella 3. Diagnosi di aplasia eritrocitaria pura indotta da r-huepo (2). Innanzi tutto occorre sottolineare che la diagnosi di PRCA r-hue- PO-indotta si basa sulla presentazione clinica, sull assenza di precursori midollari della serie rossa e sulla dimostrazione di anticorpi anti-epo (2, 15) (Tabella 3). Durante i primi 10 anni d impiego della r-huepo sono stati segnalati solo 3 casi di PRCA associati a questo farmaco (16-18), mentre a partire dal 1998 è stato osservato un significativo aumento dei pazienti che hanno sviluppato questa malattia in seguito all uso della r-huepo (2, 19). Una dettagliata descrizione di 13 Aspetti maggiori Trattamento con r-huepo per almeno 3 settimane Riduzione dell Hb di 0,1 g/dl al giorno senza trasfusioni o necessità di 1 trasfusione a settimana per mantenere stabile il livello di Hb Reticolociti < mm 3 Nessuna evidente riduzione dei leucociti e delle piastrine Aspetti minori Presenza di reazioni allergiche cutanee e sistemiche Esami di conferma Aspirato midollare: normale cellularità e eritroblasti <5% con evidente blocco di maturazione Siero: presenza di anticorpi anti-eritropoietina e evidenza della loro capacità neutralizzante

4 3 Tabella 4. Incidenza dell aplasia eritrocitaria pura indotta da r-huepo in pazienti con anemia da causa renale (19). Azienda/farmaco Numero di casi Via Pazienti trattati negli anni N. di casi per paese Trattamento Più di un (incidenza per /anni) unico trattamento Ortho Biothec Eprex 106 (+67 1 ) 15 s.c. 1,7 milioni (1,11) Non disponibile Roche Neorecormon s.c. ~ (0,12) Inghilterra: 3 Francia: 1 Germania: 2 Spagna: 1 Svizzera: 1 Amgen Epogen 4 0 s.c.: 1 2,4 milioni (0,02) U.S.A.: 4 i.v.: 2 s.c.+ i.v.: 1 Amgen Aranesp s.c.: (0,5) Germania: 1 s.c.+ i.v.: 2 Italia: 1 Olanda: 1 1 In corso di studio; 2 L associazione non può essere esclusa; 3 Associazione improbabile retti contro la parte proteica della molecola e non verso il residuo glucidico (10, 19); tutte le formulazioni di EPO (alfa, beta e darbepoetina alfa) sono prodotte dalle stesse cellule (cellule ovariche di criceto cinese) (19); la quasi totalità dei casi di PRCA r-huepo-indotta si è sviluppata quando il farmaco è stato somministrato per via sottocutanea (2, 19, 20); la PRCA è più frequente nei pazienti trattati con r-huepo alfa (2, 19, 20); la più elevata incidenza della PRCA r-huepo-indotta è stata registrata dopo l impiego di Eprex a partire dal 1998 (2, 19, 20) (Figura 1); il maggior numero dei pazienti con PCRA da r-huepo alfa è stato rilevato al di fuori degli USA (2, 8); Incidenza per pazienti/anni per motivi regolatori la formulazione di Eprex al di fuori degli USA è stata modificata: la sieroalbumina umana è stata Figura 1. Incidenza della PRCA r-huepo-indotta in pazienti con insufficienza renale cronica trattati con differenti eritropoietine. Questi dati escludono i casi in cui è stata utilizzata più di una eritropoietina. Da ( visitato il Nessun caso segnalato Dal 2001 al giugno 2003 Eprex Epogen Neorecornom Aranesp

5 4 INFORMED vol. 7, n.2, 2004 sostituita dal polisorbato 80 alla concentrazione dello 0,03% e dalla glicina (2, 14, 19); Neorecormon utilizza come stabilizzante il polisorbato 20 (14, 19); in Aranesp lo stabilizzante è il polisorbato 80 alla concentrazione di 0,005% (19). fino ad ora l impiego di darbepoetina alfa (Aranesp ) non ha determinato la comparsa di casi di PRCA; Conclusioni La PRCA è un effetto collaterale grave della terapia con r- HuEPO, tuttavia rimane un evento raro (8). Considerando tutti i dati disponibili, appare evidente che il cospicuo aumento del numero di casi di PRCA sia associato solo alla terapia con r- HuEpo alfa. Questo incremento di casi non appare essere un effetto di classe (20). I dati attuali fanno ritenere che la principale causa dell immunogenicità dalla r-huepo alfa (Eprex ) responsabile dell elevato numero di casi di PRCA registrati in Europa siano gli agenti stabilizzanti impiegati ad elevata concentrazione nelle formulazioni utilizzate in quest area geografica (14). La Canadian Society of Nefrology ha ipotizzato che la somministrazione per via sottocutanea possa potenziare l immunogenicità, ma non conferirla direttamente (21) e ciò suggerisce che il cambiamento della via di somministrazione non possa modificare l incidenza della PRCA (14). L Autorità europea ha controindicato la somministrazione sottocutanea di r-huepo alfa nei pazienti con insufficienza renale cronica (19). Ad oggi la darbepoetina alfa sembra essere il prodotto stimolante l eritropoiesi che offre maggiore sicurezza nei confronti dell insorgenza di anticorpi neutralizzanti l EPO (2). Bibliografia 1. Krantz SB. Pure red-cell aplasia. N Engl J Med 1974; 291: Eckardt KU, Casadevall N. 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Letter from the Canadian Society of Nephrology. Issued 15 August ( INFORMED Direttore Responsabile Pietro Cazzola Marketing & Pubblicità Armando Mazzù Consulenza Grafica Piero Merlini Redazione & Amministrazione Edizioni Scripta Manent s.n.c. Via Bassini, Milano Tel Fax scriman@tin.it Stampa Arti Grafiche Bazzi, Milano Registrazione Tribunale di Milano n. 378 del È vietata la riproduzione totale o parziale di articoli, illustrazioni e fotografie, pubblicati su INFORMED, con qualsiasi mezzo, senza espressa autorizzazione dell Editore. L Editore non risponde dell opinione espressa dagli Autori degli articoli. Diffusione gratuita. Ai sensi della legge 675/96 è possibile in qualsiasi momento opporsi all invio della rivista comunicando per iscritto la propria decisione a: Edizioni Scripta Manent s.n.c. - Via Bassini, Milano