Malattie da Prioni. PRIONI = Proteine Infettive

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Basilio Volpe
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1 Malattie da Prioni. PRIONI = Proteine Infettive

2 Che cos è il Prione? Proteina con due isomeri: PrP c e PrP Sc PrP Sc = Particella proteica infettiva. Manca di acidi nucleici. Infettiva perché in grado di impartire una conformazione abnorme, patogena, alla proteina omologa (PrP c ), costituente normale della cellula. Agente patogeno di Encefaliti Spongiformi Trasmissibili (TSE). Resistente a: Alta temperatura. Alta pressione. Formaldeide. Irradiazione UV e X.

3 Cenni storici: Scrapie (ovini) fu la prima encefalopatia spongiforme descritta, verso la metà del 18 o secolo. Hans Gerhard Creutzfeldt nel 1920 ed Alfons Maria Jakob descrissero 6 casi (umani) di malattia neurodegenerativa (malattia di Creutzfeldt-Jakob). Nel 1939 fu dimostrata la trasmissibilità dello Scrapie. Nel 1954 fu proposta la teoria dei virus lenti per spiegare il tempo di latenza nella trasmissione della Scrapie. Nel fu descritto il Kuru nella tribù Fore della Papua-Nuova Guinea, attribuito ad un virus lento.

4 Scrapie

5 Placche di Amiloide e Degenerazione Spongiforme Cervello bovino con BSE Cervello umano con CJD

6 La scoperta dei Prioni Stanley Prusiner (UCSF) e collaboratori raccolsero evidenze convincenti che escludevano il virus lento come agente eziologico dello scrapie. Nel 1980 essi scoprirono, nel cervello di hamster arricchito con materiale infettivo dello scrapie, una proteina altamente idrofobica resistente alle proteasi. Nel 1982 Prusiner propose l esistenza l del Prione (scoperta che gli valse il premio Nobel nel 1997). Il termine deriva da proteina infettiva. L ipotesi di Prusiner propone che l agente l infettivo dello scrapie (e malattie correlate) é una proteina costituente normale dei tessuti che, in condizioni particolari, si trasforma in agente tossico ed infettivo.

7 Storia recente Dal 1986 si é manifestata nel Regno Unito, in forma epidemica, una encefalopatia spongiforme dei bovini (BSE) denominata Malattia della mucca pazza. Dal 1995, nel Regno Unito, si sono manifestati diversi casi di una forma atipica di malattia di Creutzfeldt-Jakob definita nuova variante di CJD (vcjd). Nel 1997 i risultati di studi su topi transgenici hanno dimostrato che la vcjd é causata dallo stesso agente della BSE.

8 Malattie da Prioni Caratteristiche comuni: Trasmissibilità, anche in assenza di un agente infettivo convenzionale (cioè, privo di acidi nucleici). Evidenza molecolare che la malattia è causata dall accumulo accumulo di una proteina abnorme. Incubazione molto lunga (anni). Sempre fatale.

9 Malattie da Prioni Familiari/Sporadiche Creutzfeldt-Jakob (CJD) Sporadica (scjd) Familiare (fcjd) Gerstmann-Straussler- Sheinker (GSS) Fatal Familial Insomnia (FFI) Fatal Sporadic Insomnia (FSI) Trasmissibli: Homo S.: Kuru. CJD iatrogenica (icjd). Nuova variante CJD (vcjd). Altre specie: Scrapie CWD (Chronic Wasting Disease) BSE (Bovine Spongiform Enceph.) TME (Trnsmissible Mink Enceph.) TFE (Tranmissible Feline Enceph.)

10 Caratteristiche istopatologiche delle TSEs Vacuolizzazione spongiforme del SNC Astrocitosi (proliferazione di cellule gliali) Deposizione amiloide che contiene la proteina prionica PrP Perdita di neuroni

11 Vacuolizzazione Spongiforme ed Astrocitosi Cerebrum Normale

12 Cervello di Cervo Normale Neuroni Spongiforme Vacuoli

13 La proteina PrP è presente nelle lesioni.

14 Colorazione specifica per la proteina prionica (PrP) in deposito amiloide

15 Istologia della vcjd Sezione della corteccia frontale che mostra aggregati circondati da degenerazione spongiforme Positività immunoistochimica per PrP in molte placche

16 Patogenesi: Nel cervello, poche molecole anomale di prione o prione infettivo (PrP Sc ) possono interagire efficientemente con prioni normali ed indurre in questi la conformazione β-planare, patogenica. Alcune mutazioni nel gene del prione normale possono condurre ad una conversione spontanea alla forma patogenica. Queste sono le basi molecolari per le forme familiari (o ereditarie). La maggioranza delle malattie da prioni si presentano in forma sporadica (suggerendo la probabilità di mutazioni somatiche).

18 SC Conversione PrP C > PrP SC Un paradigma nuovo di agente trasmissibile. Conformazione abnorme di una proteina normale. Eventi mutazionali possono favorire la trasformazione ma non la determinano. Spiega come una malattia possa essere, allo stesso tempo, Familiare ed Infettiva.

19 Propagazione di PrP SC Contatto Diretto Proteina Prione Normale Proteina Prione Abnorme

20 Propagazione di PrP SC > < Proteina PrP SC Proteina PrP C

21 sc? Come aumenta PrP sc Polimerizzazione agevolata. PrPc PrPsc PrPsc PrPsc PrPc Fattore X?

22 Differenze conformazionali

23 SC Differenze tra PrP C e PrP SC Resistenza alle proteasi Solubilità Propensione all aggregazione aggregazione Struttura secondaria PrP C _ + _ α-elica PrP SC + _ + β-planare

24 Qual é la funzione di PrP C? Non si sa con certezza! Ipotesi: Glicoproteina extracellulare legante il rame che si trova normalmente nei neuroni ed in altre cellule. Proposto un ruolo nel metabolismo del rame. Ruolo nello sviluppo embrionale. Probabile modulatore dell apoptosi Topi knock-out negativi per la proteina sono quasi normali (modeste variazioni nei ritmi circadiani ed in taluni parametri elettrofisiologici). Tuttavia, topi knock-out per PrP appaiono immuni alla infezione da PrP SC.

25 Malattie da prioni nell uomo Ereditarie (15%) Malattia di Gerstmann-Staussler-Scheinker (GSS) Insonnia Familiare Fatale (FFI) Sporadiche (85%) Malattia di Creutzfeldt-Jakob (CJD) e variante nuova (vcjd) Iatrogeniche o acquisite

26 Genetica della PrP Gene PRNP localizzato sul cromosoma 20p Octapeptide ripetitivo Regione idrofobica S-S GPI e : sequenze segnale GPI: Ancora Glucosil-fosfatidil-inositolo 180 e 196: siti di glicosilazione

29 Forme sporadiche Rare, 1 per milione/anno. 85% dei casi di CJD. Età di inizio anni (picco anni). Non sono note cause o esistenza di storia familiare particolare. Non sono note mutazioni della linea germinale del PRNP. Mutazioni somatiche?

30 CJD iatrogenica Applicazione di elettrodi intracerebrali Trapianto di cornea Innesti di dura madre Somministrazione di ormone della crescita da cadavere o di altri ormoni ipofisari

31 vcjd: forma recente Variant Creutzfeldt-Jakob disease (vcjd) Descritta nel 1996 Correlazione con la BSE Diagnosticata principalmente in giovani- adulti nel Regno Unito (media 26 anni) 145 casi (maggio 2003) Rischio di transmissione iatrogenica

32 CJD e vcjd nel Regno Unuto

34 Polimorfismo del codone 129 di PrP Met-Met: 37% Met-Val: 51% Val-Val: 12% CJD sporadica: MM, VV, MV CJD Iatrogenica: MM, VV, MV vcjd: MM

35 Codone 129 e suscettibilità per CJD Forma familiare di CJD (15%) E200K Omozigoti: inizio più precoce Genotipo MV inizio ritardato di ~10 anni CJD iatrogenica Genotipo VV prevalente Omozigoti: incubazione più breve

36 Codone 129 e Kuru Omozigoti per MM hanno un periodo di incubazione più corto rispetto a VV. Eterozigoti MV: incubazione più breve. Frequenza alterata del genotipo nei Fore. Altri geni? Alcune donne sembrano resistenti.

37 Codone 129 e vcjd Allo stato attuale tutti i casi riportati sono MM al codone 129. Ipotesi: Altri genotipi sono ugualmente suscettibili ma con periodo di incubazione più lungo. VV ed MV presentano fenotipi alternativi?

38 Qual é l eziologia delle malattie da prioni? Come si giustifica la eziologia e la trasmissibilità? Forme ereditarie: Mutazioni nel gene del prione? Perdita o acquisto di funzione? Forme sporadiche: Ambientale (Infezione)? Mutazioni somatiche? Forme iatrogene: Contaminazione accidentale con l agente l infettivo. Ricerca dell agente trasmissibile: esiste il pericolo di un epidemia?

39 Trasporto della Proteina Prione

40 "The only way to prove that variant CJD is caused by BSE is to inject infected material from a cow into a human and sit back and wait to see whether, in ten, twenty or even forty years time, that person develops vcjd. Curiously, there is a conspicuous shortage of volunteers for this crucial experiment. But without it, there is still no direct proof that vcjd is caused by BSE."

41 TSEs: in sintesi Malattie sporadiche, familiari, iatrogeniche Trasmissibli Proteina Prione (PRNP) - polimorfismi, mutazioni PRNP normale (PrP c, α elica): suscettibile all idrolisi enzimatica PRNP patogenica (PrP sc β planare) resistente alle proteasi Conversione di PrP c a PrP Sc Perdita di funzione di PrP c o effetto tossico dell accumulazione di PrP sc? Ruolo di altri geni/proteine

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