2^ parte Lezioni Spina 2015/2016

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1 ORMONI e trasduzione del segnale 2^ parte Lezioni Spina 2015/2016

2 Recettori con attivita enzimatica intrinseca Recettori della membrana plasmatica che presentano 1 segmento transmembrana e contengono ed esprimono attivita enzimatiche. Quando uno di questi recettori viene attivato da un ligando extracellulare, catalizza direttamente la produzione di un secondo messaggero intracellulare.

3 Recettori ad attività enzimatica intrinseca Sono proteine di membrana monopasso che posseggono un dominio catalitico, in particolare sono delle tirosino chinasi, cioè in grado di fosforilare l aminoacido tirosina. Sono recettori per fattori di crescita, mitogeni ed ormoni quali: PDGF (platelet-derived growth factor) fattore di crescita Insulina: rimozione del glucosio dal sangue

4 Il recettore del PDGF (fattore di crescita piastrinica) in risposta al ligando: Due recettori si associano (dimerizzazione) ed avviene la transfosforilazione, cioè ogni recettore fosforila le tirosine presenti sul recettore associato

5 Il recettore fosforila se stesso e altre proteine citoplasmatiche, che sono suoi substrati. Le tirosine fosforilate servono da punti di attacco per domini particolari, chiamati SH2 (da Src homology 2).

6 Per attivare un recettore tirosina chinasi il ligando deve, in genere, legarsi simultaneamente a due catene recettoriali adiacenti Dimero unito covalentemente che unisce insieme due recettori (PDGF) Alcuni ligandi monomerici si legano in gruppi a proteoglicani, rendendo i ligandi capace di unire i loro recettori (FGF: fibroblast Growth Factor) Proteine di segnale legate alla membrana come le efrine (p di membrana coinvolte nell adesività), possono legare i loro recettori anche se sono monomeriche perché si raggruppano nella membrana plasmatica della cellula che segnala

7 Come funziona un recettore TRK L autofosforilazione della coda citosolica dei recettori tirosina chinasi contribuisce al processo di attivazione in due modi: La fosforilazione delle tirosine nel dominio catalitico aumenta l attività chinasica dell enzima La fosforilazione delle tirosine fuori dal dominio catalitico crea siti di attacco ad alta affinità che consentono il legame di numerose proteine di segnalazione intracellulare nella cellula bersaglio

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10 Gli ioni Ca2+ rilasciati dai depositi intracellulari attivano la proteina chinasi C (Ca2+ dipendente). La proteina chinasi C è costituita da una subunità catalitica ed una subunità regolatrice, che è una calmodulina, cioè una proteina regolata dagli ioni Ca2+. Inoltre la proteina chinasi i C si associa al DAG sulla membrana. Quindi sia gli ioni Ca2+ che il DAG contribuiscono all attivazione attivazione della PKC. La PKC può attivare molte vie intracellulari. Negli epatociti fosforila la glicogeno sintetasi e la inattiva, contribuendo alla regolazione del metabolismo del glicogeno. Inoltre fosforila ed attiva fattori trascrizionali.

11 Attivazione del recettore per l insulina eterotetramero (2 α, 2 β) Il legame con l insulina porta ad una variazione della struttura (differente dagli altri RTK) Il cambio conformazionale attiva l attività tirosina chinasi della subunità β la subunità β fosforila i residui Tyr presenti sul dominio citoplasmatico ed altri substrati (IRS)

12 Processi che seguono l attivazione del recettore per l insulina. Fosfatidil inositolo 3- idrossi chinasi (produce PIP2,PIP3) Grb2, Sos, activano Ras Attivazone della PLC

13 Facciamo un passo indietro. Vie attivate dall AMP ciclico: 1) La mobilizzazione del glucosio nelle cellule del fegato Glucagone o adrenalina///recettore/proteina G camp PKA (nel citoplasma) Fosforilazione della glicogeno sintetasi = blocco della sintesi del glicogeno Fosforilazione della fosforilasi chinasi = fosforilazione f i della glicogeno fosforilasi = degradazione del glicogeno a glucosio 1P

14 Vie attivate dall AMP ciclico: 2) Attivazione del fattore trascrizionale CREB nelle cellule di fegato Glucagone o adrenalina----recettore/proteina G camp PKA (nel nucleo) Fosforilazione di CREB, che diventa capace di legare il DNA nella sequenza CRE (camp Responsive Element) Attivazione trascrizionale di geni coinvolti nella gluconeogenesi, per produrre enzimi anabolici necessari per formare glucosio da piccoli precursori.

15 Alcune tossine batteriche inibiscono il normale shutt-off delle proteine G: l attività GTPasica viene bloccata risultando in una persistente attivazione i delle vie a valle, per esempio dell adenilato ciclasi. Es. nelle cellule epiteliali intestinali, la tossina del colera blocca la proteina G alfa legata al GTP, aumenta i livelli di camp e provoca rilascio di ioni Na+ e acqua nell intestino, con conseguente diarrea e squilibrio i degli elettroliti. liti

16 QUINDI

17 Alcuni recettori di membrana non attivano direttamente la risposta cellulare, ma un altra proteina di membrana, denominata proteina G, la quale attiva un effettore, direttamente t legato alla formazione del secondo messaggero (es. adenilato ciclasi)

18 Altri recettori di membrana possiedono direttamente una funzione enzimatica in grado di formare il messaggero intracellulare, come il recettore per l insulina

19 LE VIE DI TRASDUZIONE DEL SEGNALE SI BASANO SU PROTEIN- CHINASI E FOSFATASI CHE ATTIVANO PROTEINE TRAMITE L AGGIUNTA O ELIMINAZIONE DI GRUPPI FOSFATO

20 La risposta cellulare inizia generalmente con l attivazione di proteine chiave. Uno dei meccanismi principali di attivazione/inibizione proteica nella trasduzione del segnale è basato sul grado di fosforilazione o defosforilazione della proteina stessa Gli enzimi che aggiungono gruppi fosfato sono chiamati protein-chinasi, mentre gli enzimi che eliminano gruppi fosfato sono detti fosforilasi

21 Gli enzimi che determinano la scissione del glicogeno g (fosforilasi) o la sua formazione (glicogeno sintetasi) vengono attivati nelle cellule a seconda della richiesta intracellulare o extracellulare di glucosio

22 L adenosin monofosfato ciclico (camp), che viene formato a partire dall ATP, è un esempio di secondo messaggero molto utilizzato nelle cellule. Il camp attiva diverse chinasi in grado di iniziare processi cellulari differenti

23 La formazione di camp a partire dall ATP è catalizzata dall enzima adenilato ciclasi, presente nella membrana plasmatica. Questo enzima viene attivato t solo dopo il legame del recettore con un mediatore chimico specifico

24 PROTEINA G ETEROTRIMERICA

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26 Esempio di come l attivazione della adenilato ciclasi nelle cellule epatiche da parte del glucagone attiva la scissione del glicogeno g e il rilascio del glucosio nel sangue

27 Es. ACETILCOLINA FOSFOLIPASI C DIACILGLICEROLO INOSITOLO 3P SECONDI MESSAGGERI DERIVATI DAL FOSFATIDIL INOSITOLO (DAG PKC; IP3 recettore/ca++)

28 Risposte cellulari mediate dalla PKC Tessuto Risposta Piastrine del sangue Rilascio di serotonina Mastociti Rilascio di istamina Midollare del surrene Secrezione di adrenalina Pancreas Secrezione di insulina Cellule dell ipofisi Secrezione di GH ed LH Tiroide Secrezione di calcitonina Neuroni Rilascio di dopamina Cellule muscolari lisce Aumento della contrattilità Fegato Idrolisi del glicogeno Tessuto adiposo Sintesi del grasso

29 RECETTORI TIROSIN CHINASICI Il legame con il ligando attiva la fosforilazione di residui di tirosina (all interno di sequenze specifiche di 7 aa dette motivi fosfotirosinici) presenti nei domini citoplasmatici delle catene Beta e di substrati dei recettori insulinici

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31 Motivo fosfotirosinico Dominio SH2 di una proteina che si lega al recettore ISR Gli ISR fosforilati sono a loro volta in grado di legarsi a proteine e diverse aventi in comune una sequenza simile di aminoacidi, detta dominio SH2

32 Un altro esempio di recettori enzimatici iè rappresentato t dai recettori tirosin chinasici (RTK), presenti sulla membrana nella forma monomerica inattiva. Il legame del recettore con almeno due RTK permette la formazione del dimero attivo, in grado di aggiungere gruppi fosfato ai residui di tirosina presenti nel segmento citoplasmatico dei RTK. Le tirosine fosforilate vengono riconosciute da molecole citoplasmatiche specifiche, che vengono a loro volta attivate

33 MOLTI RECETTORI PER ORMONI DI CRESCITA SONO RTK, CHE SI ATTIVANO SOLO IN SEGUITO ALLA DIMERIZZAZIONE CAUSATA DAL LIGANDO

34 Un esempio molto importante di recettori RTK è rappresentato t dai recettori di molti fattori di crescita, come EGF e PDGF. In questo caso, la fosforilazione dei residui tirosinici determina l attivazione della proteina RAS, una proteina estremamente importante nel controllo della proliferazione cellulare.

35 LA PROTEINA RAS E UNA PROTEINA G MONOMERICA CHE TRASDUCE IL SEGNALE DI MOLTI RTK PER ORMONI DI CRESCITA (egf, pdgf)

36 L attivazione di RAS porta all attivazione i della via MAP chinasica, che a sua volta determina l attivazione di TF per geni coinvolti nel controllo del ciclo cellulare

37 Per capire come un segnale cellulare possa essere trasmesso attraverso l interazione cellula-cellula o cellula-matrice extracellulare, basta ricordare che tali rapporti richiedono sempre la partecipazione di specifiche proteine di membrana, in grado di sostenere l organizzazione della connessione tra cellule o della matrice extracellulare.

38 La proteina integrina, è in grado di modificare la propria struttura tridimensionale nei punti in cui la matrice extracellulare o le connessioni tra cellule subiscono alterazione, attivando un segnale intracelluare che porta, ad esempio, alla proliferazione cellulare

39 Analogamente, una modificazione della struttura tridimensionale della proteina integrina può determinare l attivazione di un secondo messaggero in grado di iniziare la sintesi di nuove proteine, come miosina ed actina

40 La risposta cellulare ai cambiamenti dell ambiente esterno richiedono spesso l attivazione coordinata di processi cellulari multipli. In questo caso, l epinefrina e l EGF attivano processi intracellulari diversi ma coodinati, aventi come risposta finale l attivazione metabolica e la proliferazione cellulare.

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42 Steroidi Sono esteri del colesterolo o altri steroli con acidi grassi Il colesterolo è il principale sterolo di origine animale Si ritrova: nelle membrane cellulari nel sangue (HDL e LDL) e precursore degli ormoni steroidei, degli acidi biliari e precursore della vitamina D

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44 Gli ormoni steroidei possono essere divisi in due classi: gli ormoni sessuali e progestinici e gli ormoni surrenalici.

45 Colesterolo Ormoni steroidei C Ciclopentano peridrofenantrene 21 atomi C 6 atomi C

46 Vitamina A Retinolo Retinale Retinoico α-carotene β-carotene

47 Biosintesi degli ormoni steroidei Colesterolo Pregnenolone 17-OH pregnenolone deidroepiandrosterone Progesterone 17-OH progesterone Androstenedione 11-deossi corticosterone 11-deossi cortisolo Testosterone Corticosterone Aldosterone Mineralocorticoidi, 21C Cortisolo Glucocorticoidi, 21C Estradiolo Androgeni,19C Estrogeni, 18C

48 Secrezione degli ormoni steroidei Non immagazzinabili, i liberati nel plasma appena sintetizzati ti ti Liposolubili, richiedono proteine di trasporto: Glucocorticoidi: globulina (la sua presenza determina la permanenza in circolo), il cortisolo ad es. si lega ad una glicoproteina Sierica: la transcortina, con una vita media di 60 70min Mineralcorticoidi: albumina (rapidamente eliminati), ad es l aldosterone laldosterone che non si lega efficacemente alle glicoprot. Sieriche ha vita media 20min Androgeni: captati da gonadi e trasformati in altri ormoni sessuali Il livello di ormone circolante è determinato da Velocità di sintesi Presenza della proteina di trasporto Semivita nel plasma più lunga degli ormoni non steroidei e nontiroidei (non hanno proteine di trasporto)

49 La biosintesi e il catabolismo degli ormoni steroidei avviene nel fegato. Il catabolismo tbli prevede reazioni iche ne riducono l attività ità biologica e ne aumentano la idrosolubità, in modo da favorirne l escrezione urinaria. Ci sono anche reazioni di coniugazione (glucuronidi e solfati) che hanno lo stesso effetto. La secrezione degli ormoni steroidei viene fatta monitorandone l escrezione urinaria (clearance)

50 Non tutte le trasformazioni hanno come effetto il catabolismo degli Orm. Steroidei ad es. la riduzione del testosterone non lo inattiva, ma lo trasforma in estradiolo per azione dell aromatasi; oppure la riduzione ad opera della 5αreduttasi a diidrotestosterone, una forma per cui il recettore per gli androgeni mostra massima affinità.

51 Gli ormoni polipeptidici che stimolano biosintesi e secrezione degli ormonisteroideiinteragiscono interagiscono conrecettoridi membranache talvolta usano come secondi messaggeri camp, Ca +2 e IP 3. Un aumento di camp secondaria alla stimolazione della ghiandola da ormoni polipeptidici (ACTH) agisce a breve (sec, min)e lungo (ore) termine. A breve termine: mobilizzazione del colesterolo dal citosol al mitocondrio; a lungo termine produzione di proteine coinvolte nella produzione che mantengono l aumento nel tempo, ad es la proteina regolatrice della steroidogenesi StAR che trasferisce il colesterolo dalla membrana esterna mitocondriale a quella interna.

52 Si definisce i obeso un soggetto quando l eccesso ponderale rispetto al peso ideale per l età staturale supera il 20-25%.

53 L obesità è clinicamente definita da un marcato aumento del peso corporeo, nello specifico del tessuto adiposo, in grado di causare una alterazione dello stato di salute. Si associa con un aumento del rischio per lo sviluppo di: Diabete di Tipo II, Ipertensione, Dislipidemie, malattie Cardio-Circolatorie, di alcune forme di Tumore (Utero, Seno, Prostata, Colon) Complicanze Respiratorie, Osteoartriti.

54 Rappresenta un importante patologia sociale che riduce l aspettativa di vita. Più del 20% delle popolazione ne è affetta nei paesi occidentali Nei paesi occidentali si calcola che bambini e adolescenti su 100 siano in sovrappeso o obesi.

55 Classificazione etiopatogenica dell obesità PRIMARIA: non dovuta a disfunzioni endocrino metaboliche SECONDARIA: causata da una disfunzione endocrina o metaboliche

56 L obesità è caratterizzata da un aumento eccessivo della massa adiposa dovuto ad un aumento del volume degli adipociti (obesità ipertrofica) o dal numero degli adipociti (obesità iperplastica). E' POSSIBILE RIDURRE IL VOLUME DELLE CELLULE ADIPOSE MA NON IL LORO NUMERO

57 Leptina La leptina (dalla radice greca leptos che significa magro) è un piccolo ormone di natura proteica, scoperto nel 1994 da Friedman. Viene codificata dal gene dell'obesità (OB), ha un peso molecolare di 16 KDa ed è coinvolta nella regolazione del metabolismo lipidico e del consumo energetico. Prodotta soprattutto a livello del tessuto adiposo bianco, la leptina viene trasportata agli organi bersaglio dal torrente ematico. I livelli circolanti sono proporzionali all adiposità. Aumenta se vi è un incremento ponderale e diminuisce nel digiuno e dopo esercizio fisico.

58 Leptina Ormone prodotto dal tessuto adiposo (gene OB) 16 KDa Insulina e glucocorticoidi stimolano la produzione di leptina Agisce a livello ipotalamico come regolatore dell assunzione del cibo Segnala al cervello che il corpo ha abbastanza riserve di grasso Stimola i recettori B3 dell ipotalamo e riduce il senso di appetito Quando le riserve lipidiche aumentano, le cellule adipose bianche accelerano la sintesi di leptina per segnalare all'ipotalamo che occorre ridurre l'assunzione di cibo.

59 Agisceg primariamente nell ipotalamo, diminuisce l assunzione di cibo e il peso corporeo, è mediata, dal neuropeptide y (NPY), un potente stimolatore dell assunzione del cibo, su cui agisce in maniera soppressiva; negli adipociti riduce la sintesi degli acidi grassi, e la secrezione di insulina delle cellule beta pancreatiche. La totale mancanza o la resistenza, insensibilità, alla leptina provoca iperfagia, obesità, diabete, ed una varietà di anomalie neuroendocrine e disfunzioni del sistema immunitario.

60 I livellilli di leptina sono più alti nelle donne che nell uomo, in parte perché è espressa in maggior quantità nel tessuto adiposo sottocutaneo che nel viscerale e le donne hanno un alta proporzione di grasso sottocutaneo. La leptina si alza durante la notte e si estende fino al mattino, ed è secreta in maniera pulsatile. La leptina è coinvolta nella regolazione della pressione sanguigna, ematopoiesi, angiogenesi, sviluppo dell osso e del cervello, e la guarigione delle ferite. La leptina ha azione multi-sistemica.

61 In condizioni normali i livelli di leptina: aumentano dopo il pasto e si riducono nel digiuno prolungato; sono proporzionali alla massa grassa presente nell'organismo (maggiori negli obesi, minori nelle persone magre). Queste ultime sono però più sensibili all'azione dell ormone.

62 Gliesperimentisuitopidilaboratoriohannodatoiseguenti risultati: la somministrazione di leptina riduce l'assunzione di cibo ed aumenta il dispendio energetico; topi privi del gene dell'obesità, incapaci quindi di produrre leptina, diventano obesi, così come quelli dotati di recettori difettosi per l'ormone. Nonostante i risultati positivi ottenuti nei topi da laboratorio, non è mai stata provata la totale efficacia della leptina nel trattamento dell'obesità umana. Sono rari infatti i casi dimostrati di assenza del gene OB, mentre più spesso le persone obese presentano elevate concentrazioni plasmatiche di leptina. Sembra quindi che l'obesità si associ ad una resistenza all'azione della leptina. I recettori ipotalamici di buona parte delle persone obese sono poco sensibili all'azione dell'ormone. I ricercatori hanno anche notato che nelle persone obese i recettori ipotalamici, sono insensibili all aumento aumento di leptina, ma sono comunque sensibili al calo della concentrazione dell'ormone.

63 Quando un obeso ingrassa lo stimolo della leptina viene "ignorato" e con esso anche la sua azione anoressigena; al contrario, quando un obeso tenta di dimagrire l'ipotalamo recepisce la diminuzione di leptina e spinge l'individuo alla ricerca del cibo.

64 I suoi RECETTORI sono localizzati soprattutto all interno del cervello, precisamente nell ipotalamo ipotalamo, una regione del sistema nervoso centrale deputata, tra l'altro, al controllo del peso, della temperatura corporea, della fame, della sete e del freddo. La scoperta della leptina ha confermato l'esistenza di un canale di comunicazione tra tessuto adiposo e cervello, chehaloscopo di regolare l accumulo di grasso negli adipociti. Quando le riserve lipidiche aumentano, le cellule adipose bianche accelerano la sintesidileptinaper segnalare all'ipotalamo che occorre ridurre l'assunzione di cibo.

65 La leptina diminuisce il senso della fame (effetti anoressizzanti) ed aumenta la spesa energetica, favorendo la riduzione del peso corporeo e della massa grassa. Al contrario, quando le riserve adipose diminuiscono, gli adipociti bianchi riducono la sintesi di leptina per segnalare all'ipotalamo che occorre aumentare l'assunzione di cibo e ridurre la spesa energetica. In condizioni normali i livelli di leptina: aumentano dopo il pasto e si riducono nel digiuno prolungato;.

66 Altre funzioni della leptina Oltre a regolare il senso di sazietà, la leptina interviene anche nella regolazione di numerose funzioni biologiche: regola l attività tiroidea; facilita l ematopoiesi; regola il sistema immunologico (la leptina potenzia le difese immunitarie fino a scatenare vere e proprie malattie autoimmuni); regola il sistema riproduttivo (favorisce la secrezione di gonadotropine; viene prodotta anche dalla placenta); regola la formazione dell osso.

67 Potenzialità Terapeutiche della Leptina Gli esperimenti sui topi di laboratorio hanno dato i seguenti risultati: la somministrazione di leptina riduce l'assunzione di cibo ed aumenta il dispendio energetico;

68 quando un obeso ingrassa lo stimolo della leptina viene "ignorato" e con esso anche la sua azione anoressigena; al contrario, quando un obeso tenta di dimagrire l'ipotalamo recepisce la diminuzione di leptina e spinge l'individuo alla ricerca del cibo. Il problema, quindi, non è dato da un difetto di leptina ma da una ridotta sensibilità recettoriale nei suoi confronti. Attualmente la ricerca si sta concentrando sulla sintesi di analoghi dell'ormone e su modalità di somministrazione alternative in grado di ovviare all'aumentata resistenza alla leptina. Nell'uomo l'assunzione di cibo è un fenomeno assai complesso, perché mediato da numerosi segnali biologici che si integrano a livello ipotalamico ma anche da fattori non energetici (culturali, sociali,emozionali ili i ecc.).

69 AZIONI EXTRA-IPOTALAMICHE DELLA LEPTINA? Il recettore attivo della leptina (OB-Rb) è espresso in moltiriproduzione tessuti. Turn over osseo La leptina sempre più si sta rivelando un Leptina Ematopoiesi ormone pleiotropico. Risposta immune Mediante iperespressione tessuto-specifica Pressione Angiogenesi g (fegato, beta-cellule) arteriosa l del recettore della leptina in topi fa/fa (totalmente privi di recettori funzionanti) è stata t dimostrata t un azione anti-steatosica e, in generale, anti-lipotossica t i della leptina.

70 Meccanismo molecolare di azione La Leptina agisce nella cellula tramite il suo recettore di membrana OB-R. La via di segnalazione è quella delle JAK/STAT. La Leptina accoppiata al recettore induce la dimerizzazione di quest ultimo ed anche l attivazione delle proteine JAK, che sono capaci di fosforilare entrambi i monomeri del recettore. Questa fosforilazione crea siti nel recettore a cui si legano le proteine STAT, che sono trasduttori del segnale ed attivatori della trascrizione. Queste vengono anch esse fosforilate dalla JAK, dopodichè lasciano il recettore e si accoppiano, formando dimeri. I dimeri di STAT fosforilate si legano a sequenze specifiche di DNA, promuovendo l espressione di alcuni geni.

71 Carcinomi Colon e prostata: uomini obesi Cervice, ovaie e mammella: donne obese Steatosi epatica Causata da da un elevato rilascio di acidi grassi in circolo

72 OBESITA EORMONI L obesità si associa a disordini endocrini, coinvolgendo sia ormoni peptidici, sia ormoni steroidi. La causa di tali alterazioni va cercata in momenti eziopatogenetici secondari all obesità stessa, per cui si instaurerebbero delle modificazioni delle costellazioni ormonali in relazione al grasso corporeo che regrediscono con il dimagrimento.

73 TIROIDE La funzione tiroidea non è compromessa in presenza di obesità. E vero l opposto e, cioè, che un soggetto diventa secondariamente obeso se la tiroide è insufficiente, e questo si manifesta nell ipotiroidismo. Infatti i livelli di tiroxina (T4) totale e libera sono risultati normali in numerose popolazioni di soggetti obesi. Per quanto riguarda invece la triiodotironina (T3) i valori normali di T3 totale e libera possono risultare ai limiti o elevati. D altra parte è l apporto calorico che influenza i livelli di T3, che risultano ridotti in corso di dieta con apporto calorico inferiore a 600 calorie/die, altrimenti l organismo andrebbe in catabolismo e consumerebbe la massa muscolare. Dopo 2 giorni di tale restrizione calorica il T3 si riduce del 40% mentre la rt3 si raddoppia e la tiroxina rimane invariata. Al contrario una dieta ricca induce un aumento della T3 e una riduzione consensuale della rt3. Gli ormoni tiroidei non sembrano influenzare la sintesi e la secrezione di leptina. Essi peraltro svolgono un ruolo permissivo sulla lipolisi e sul catabolismo dei trigliceridi di deposito. Gli ormoni tiroidei sono in grado di aumentare i ß3- recettori adrenergici i nel tessutot adiposo, mediatori i dell effetto lipoliticoliti delle catecolamine. Tuttavia il medico serio non utilizzerà mai gli ormoni tiroidei per consentire la lipolisi, cioè lo scioglimento dei depositi di grasso corporeo e ciò per evitare danni all apparato cardiovascolare, non ultime le aritmie!

74 Il tessuto adiposo produce numerose citochine coinvolte nelle vie dell'infiammazione (TNFα. MCP-1, IL6, leptina, resistina, adiponectina, etc). Alcune di queste citochine sono prodotte dagli adipociti mentre altre sono prodotte dalle cellule infiammatorie che infiltrano il tessuto.

75 Il Tessuto Adiposo: un organo endocrino Il tessuto adiposo è in grado di secernere molecole che fungono da segnale autocrino/paracrino o endocrino che modulano la funzione del tessuto adiposo e influenzano la funzione di altri tessuti/organi: muscolo scheletrico, fegato, sistema nervoso centrale, cellule Beta-pancreatiche, gonadi, organi linfatici ed apparato cardiovascolare. Le sostanze più importanti prodotte dal tessuto adiposo sono:

76 Adipochina Leptina Adiponectina Resistina Visfatina TNFα IL-6 IL-8 MCP-1 Azione Biologica Regola la funzione ipotalamo-ipofisiaria, ipofisiaria, immunitaria, riduce l'appetito Modula l insulino-sensibilità; ha azione vasoprotettiva e antiinfiammatoria Induce insulino-resistenza nel fegato e msucolo; ha azione proinfiammatoria Azione insulino-simile È coinvolto nella disfunzione endoteliale e l aterosclerosi; induce l insulino resistenza Pro-infiammatoria, pro-ateroclerogena Pro-infiammatoria; ;pro-ateroclerogena Induce chemotassi di monociti e cellule endoteliali in siti infiammatori Adipsina RBP4 PAI-1 Fattore D del complemento, stimola la sintesi dei TG Induce insulino-resistenza nel muscolo Inibisce la fibrinolisi; promuove il rimodellamento vascolare; i suoi livelli correlano con il rischio cardiovascolare

77 Il tessutot adiposo bianco, considerato per molti anni un tessutot inerte, con la sola funzione di riserva energetica, viene oggi considerato un vero e proprio organo endocrino, coinvolto in numerosi processi fisiologici e patologici, fra cui immunità e infiammazione. In particolare numerose molecole proinfiammatorie ed antiinfiammatorie, la cui produzione nel tessuto adiposo degli obesi appare sregolata, sembrano essere coinvolte nello sviluppo dll'i dell'insulino-resistenzali it enell aumento dl del rischio cardiovascolare associato all obesità.

78 Adiponectina L'adiponectina è una proteina di 244 amminoacidi, appartenente alla categoria dll delle adipochine. Come tale viene sintetizzata dalle cellule del tessuto adiposo, in particolare dagli adipociti i i bianchi maturi, econ la sua azione influenza la funzionalità e l'attività strutturale di altri tessuti. ti L'adiponectina è un ormone proteico che modula alcuni processi metabolici, inclusa la regolazione del glucosio e il catabolismo degli acidi grassi

79 Proprietà antiaterogeniche ed antinfiammatorie Effetto protettivo sul rischio cardiovascolare

80 PRINCIPALI AZIONI DELL'ADIPONECTINA Aumento dell'adiponectina Calo dell'adiponectina tipico degli obesi e dei diabetici di tipo II Tolleranza al glucosio Colesterolo HDL Insulino resistenza Sintesi di trigliceridi Tolleranza al glucosio Colesterolo HDL Insulino resistenza Sintesi di trigliceridi Diminuito i i rischio di Aumentato rischio di aterosclerosi aterosclerosi e diabete tipo II e diabete tipo II

81 Una riduzione delle concentrazioni sieriche si apprezza non solo nell'obesità ma anche nei soggetti affetti dalle tipiche malattie ad essa correlate, come il diabete mellito di tipo II e le patologie cardiovascolari.

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83 L adiponectina è l unica proteina ti prodotta dtt dl dal tessuto adiposo che subisce down-regulation in relazione all eccesso ponderale e che svolge una funzione di protezione nei confronti delle alterazioni metaboliche.

84 I suoi livelli circolanti sono inversamente correlati con diversi indici di insulino-resistenza: bassi livelli di adiponectina si associano ad aumentato rischio di diabete, ridotta utilizzazione periferica del glucosio e ridotta ossidazione muscolare degli acidi grassi. Per alcune adipochine dotate di azione pro-infiammatoria, o la cui produzione risulta aumentata nell obesità, è stato ipotizzato un ruolo diretto anche nella patogenesi della disfunzione endoteliale e dell aterosclerosi: al Tnf-α è attribuita la capacità di favorire l adesione e la migrazione dei monociti circolanti nella parete arteriosa e la loro conversione in macrofagi, mentre la leptina favorisce l accumulo di colesterolo nei macrofagi attivati. Per l adiponectina adiponectina, invece, sembra dimostrato un ruolo protettivo, in quanto essa si accumula solamente in sede di lesione vascolare e inibisce la proliferazione delle cellule monocitarie e muscolari lisce, contrastando l azione del Tnf-α a livello endoteliale e vascolare.

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86 La sintesi it ie secrezione di adiponectina è regolata lt da diversii meccanismi; fra questi, è stato dimostrato che l insulina stimola l espressione del gene dell adiponectina e la sua produzione da adipociti in coltura e che sia l insulina che l insulin-like growth factor-1 aumentano la sintesi di adiponectina negli adipociti isolati dal tessuto adiposo viscerale. Per quanto riguarda il meccanismo di azione dell adiponectina, si conoscono due recettori specifici, i adipor1, prevalente nel muscolo scheletrico, e adipor2, principalmente espresso nel fegato. Entrambi i recettori, presenti anche nei monociti e macrofagi umani, mediano l ossidazione degli acidi grassi e l uptake di glucosio. I recettori dell adiponectina sono espressi anche nel tessuto cardiaco.

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88 L adiponectina svolge un ruolo importante nella regolazione della funzione dell insulina e nell omeostasi energetica. I livelli circolanti di adiponectina e l espressione genica nel tessuto adiposo sono ridotti nei soggetti obesi e in quelli con diabete di tipo 2. I livelli circolanti risultano inversamente correlati con l indice di massa corporea (BMI), con i livelli plasmatici di glucosio, insulina e trigliceridi e con il grado di insulino resistenza. Oltre a questi effetti sul metabolismo glucidico, l adiponectina esercita importanti ti funzioni i a livelloll vascolare e cardiaco, in particolare per quanto riguarda la funzione endoteliale, la protezione dal danno da ischemia e riperfusione, gli effetti anti-infiammatori, antiapoptotici e anti-ipertrofici.

89 b) predittore e marcatore di sindrome metabolica, specialmente nel bambino e nell adolescente obeso. I livelli di adiponectina sono ridotti nei bambini e negli adolescenti obesi in parallelo con l aumento degli indici infiammatorii (proteina C reattiva e citochine proinfiammatorie). Questa correlazione inversa è indipendente dall insulino-resistenza e dal grado di adiposità nel bambino/adolescente obeso. E stato suggerito che questa adipocitochina possa essere coinvolta nel meccanismo che lega infiammazione e obesità e che, nell obesità infantile, possa agire come biomarcatore della sindrome metabolica

90 Gli adipociti viscerali e quindi l obesità addominale è direttamente responsabile dell abbassamento dell adiponectina.

91 Interviene nella rigenerazione del muscolo scheletrico. Vediamo un effetto pro-miogenico dell insulina e un azione insulino-mimetica dell adiponectina

92 Adiponectina - È un ormone che controlla il metabolismo energetico di lipidi e carboidrati; sembra sia in grado di incrementare il consumo dei lipidi (per le funzioni vitali) e modulare l'effetto dell'insulina. Irisultati sono o attualmente e limitati in particolar modo a soggetti con alterata tolleranza glicidica, anziani o soggetti affetti da sovrappeso/obesità; i dati comunque correlano bassi livelli di adiponectina a condizioni di adiposità (sovrappeso/obesità) e di insulino-resistenza. Nonostante le conoscenze siano comunque limitate, questa molecola suscita molto interesse per lo sviluppo di nuovi farmaci antidiabetici.

93 Resistina - Potrebbe essere una delle cause dei legami tra l'obesità e il diabete tipo 2; secondo alcuni studiosi infatti, la resistina (la cui secrezione sembra proporzionale p al grado di adiposità) inibirebbe l'azione dell'insulina. Attualmente sono necessari altri studi per confermare il collegamento di questa molecola con il diabete; nel caso di conferme, si potrebbe prospettare lo studio di molecole l (farmaci) in grado di contrastare gli effetti di quest'ormone e diagnosticare precocemente lo sviluppo del diabete tipo 2 tramite la monitorizzazione della concentrazione di resistina.

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96 Alcune delle principali adipochine: LEPTINA: è un fondamentale segnale di sazietà a livello cerebrale; influenza inoltre svariate attività corporee, come l'ematopoiesi e la riproduzione; l'espressione e la secrezione della leptina aumentano nell'obesità. ADIPONECTINA: importante nella regolazione del metabolismo energetico, favorisce l'ossidazione dei trigliceridi ed aumenta la sensibilità insulinica di muscoli e fegato; l'espressione e la secrezione di adiponectina diminuiscono nell'obesità. ASP: aumenta l'uptake di glucosio negli adipociti, inibisce la lipasi ormono-sensibile e attiva la diacilglicerolo aciltransferasi. Ha quindi un'attività stimolante sulla sintesi di trigliceridi ed inibitoria sull'ossidazione degli acidi grassi. TNF-a: l'eccessiva produzione di questa sostanza da parte del tessuto adiposo è correlata nell'insulino resistanza negli obesi. Incrementa infatti la lipolisi ed il conseguente aumento dei FFA circolanti; a livello del tessuto muscolare riduce l'espressione del trasportatore GLUT-4 del glucosio. Manda inoltre in apoptosi le cellule adipose brune, deputate alla termogenesi ausiliaria, e ne riduce la funzionalità. PAI-1: è un fattore causale della trombosi vascolare. RESISTINA: inibisce l'uptake di glucosio nelle cellule muscolari scheletriche.

97 CCK: (colecistochinina), ormone proteico secreto dall intestino tenue, stimola la secrezione di succo pancreatico e di enzimi digestivi, lo svuotamento della colecisti, la motilità dell intestino ed è un segnale di sazietà GLP-1: Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) ormone proteico secreto dall intestino. E il risultato del taglio della molecola del proglucagone BOMBESINA: nell uomo peptide rilasciante la gastrina. Inibisce l'assunzione di cibo (come la colecistochinina, è una delle principali molecole che controllano il senso della fame) regola la contrattilità della muscolatura liscia, regola la secrezione esocrina ed endocrina, la pressione arteriosa la produzione degli zuccheri e della crescita cellulare NPY1: neuropeptide Y è un polipeptide molto diffuso nel sistema nervoso centrale e nel sistema nervoso autonomo; svolge diverse azioni, tra cui l aumento dell appetito e la modulazione della risposta vasocostrittrice innescata dai neuroni noradrenergici è un potente stimolatore dell appetito ed ha uno spiccato effetto anti-anoressizzante MCH: ormone concentrante della melanina (MCH), promotore dell appetito. CRH:Ormone di liberazione della corticotropina (Corticotropin-releasing releasing hormone e originariamente conosiuto come CRF ovvero corticotropin-releasing factor) è un ormone polipeptidico ipotalamico, nonché un neurotrasmettitore, coinvolto nella risposta agli stress

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