Neoplasie del rene (2)
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- Diana Palla
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1 Neoplasie del rene (2) " " CA Scott" Corso di Laurea Magistrale in Medicina e Chirurgia"
2 PROGRESSIONE DEI CARCINOMI RENALI" Per contiguità: estensione al tessuto adiposo perirenale / surrene / capsula di Gerota" Per via ematogena:" trombosi venosa, correlata al diametro della neoplasia" metastasi a distanza a: polmone (75%), tessuti molli (36%), ossa (20%), fegato (18%), cute e SNC (8%)" Fattori prognostici morfologici" Stadio tumorale "-Stadio linfonodale" "-Istotipo" Grado "-Trasformazione sarcomatoide e/o rabdoide "
3 Stadiazione dei tumori renali, AJCC 2009" pt1: limitato al rene, diametro 7 cm" pt1a: diametro 4 cm" pt1b: diametro > 4 cm, < 7 cm" pt2: limitato al rene, diametro >7 cm" pt3: invasione perirenale /trombosi venosa" pt3a: invasione del tessuto "perirenale / estensione macroscopica alla vena renale o rami segmentari" pt3b: estensione macroscopica alla vena cava sottodiaframmatica" pt3c: estensione macroscopica alla vena cava sopradiaframmatica" pt4: infiltrazione diretta della capsula "di Gerota o surrene"
4 Stadio secondo AJCC" T1" T2" T3" T4" N0" N+"
5 Trombosi venosa" 1) Sopravvivenza a 5a e invasione vascolare" assente " " 89%" microscopica" "62%" macroscopica "33% "" NB: invasione vascolare microscopica non compare nel TNM" -" +" 2) Sopravvivenza oltre 15 anni" Gruppi prognostici distinti con effetto sommatorio:" a) Estensione extrarenale (ERE)" b) Trombosi venosa (VIT)"" a + b"
6 % alla diagnosi" stadio I e II alla diagnosi stadio III e IV alla diagnosi grado 1 e 2 grado 3 e 4 Istotipo: " carcinoma a cellule chiare 62% 37% 27% 72% Minor valore prognostico rispetto allo stadio e al grado" prognosi" carcinoma papillare carcinoma cromofobo metastasi 79% 21% 12% 88% 87% 12% 86% 14% DOD sopravvivenza a 10 anni sopravvivenza libera da malattia a 10 anni carcinoma a cellule chiare carcinoma papillare 27% 24% 70% 64% 12% 14% 82% 83% carcinoma cromofobo DOD: dead of disease (morte per malattia)" 4% 4% 90% 94%
7 Grado nucleare di Fuhrman" Applicato a tutti gli oncotipi" Il significato prognostico dei parametri del grado di Fuhrman risulta maggiormente efficace per il carcinoma a cellule chiare " 1" 3" 2" 4"
8 Grado di Fuhrman" Sopravvivenza libera da metastasi" G1" G2" G3" G4" Sopravvivenza carcinomaspecifica" Sopravvivenza a 5 anni:" G1 "89%" G2 "65%" G3-4 "46%" G1" G2" G3" G4"
9 Percentuale della neoplasia occupata da grado di Fuhrman 3 o 4" 0" 1-50%" > 51%" 0" 1-50%" > 51%"
10 Trasformazione sarcomatoide" Presente in circa lo 8% dei carcinomi" La trasformazione sarcomatoide influisce sulla sopravvivenza malattiaspecifica in tutti gli oncotipi " " " " "" "2a " "3a " "5a " " 28-37% " 19-32% " 14-22%" L estensione del tumore occupata da trasformazione sarcomatoide non si correla all outcome " "Differenziazione rabdoide" La differenziazione rabdoide (presenza di cellule a nucleo grande, con nucleolo prominente e citoplasma eosinofilo) è un fattore prognostico sfavorevole:" Il rischio di estensione extrarenale alla diagnosi è raddoppiato" Il 71% dei pazienti sviluppa metastasi con tempo medio di 4,5 mesi" Il 43% dei pazienti muore di malattia con sopravvivenza media di 8 mesi ""
11 Metastasi linfonodali" La presenza di metastasi linfonodali riduce marcatamente la sopravvivenza" I linfonodi non sono sempre rimossi per difficoltà tecniche chirurgiche" Pochi gli studi sul vantaggio in sopravvivenza in casi sottoposti o meno a linfadenectomia" I pazienti con metastasi linfonodali sono a maggior rischio di sviluppare metastasi a distanza" Metastasi a distanza" Nel 30% dei casi, metastasi alla diagnosi e/o presentazione clinica come metastasi da primitivo ignoto " Metastasi metacrone (insorte dopo la diagnosi) possono manifestarsi anche dopo 10 anni"
12 Malattia metastatica alla diagnosi" Sopravvivenza media a 5 anni: 10%" Durata media della sopravvivenza: da 12 a 18 mesi" Circa il 10% di questi casi sopravvive oltre 5 anni in relazione a fattori clinici:" Valori medi più alti di Hb - Lato destro della neoplasia" Performance status più alto -Sede di metastasi 2" Pazienti selezionati beneficiano comunque della nefrectomia nonostante metastasi alla diagnosi" In casi con 1 o poche lesioni metastatiche, la metastasectomia può consentire una sopravvivenza del 50% a 5 anni" Quale terapia?"
13 Malattia metastatica alla diagnosi" Refrattaria a comuni chemioterapie e radioterapia" Immunoterapia con IL2 o IFNα: risposta prolungata in meno del 10% dei casi" Target therapy: terapia " " " bersaglio su note alterazioni " " genetiche del carcinoma " " " renale a cellule chiare" Bersagli: " Ab anti VEGF"" Inibitori della tirosin chinasi VEGFR2" Inibitori mtor*" *pathway costituzionalmente attiva per perdita di funzione di geni soppressori upstream" "
14 Malattia metastatica alla diagnosi" Raccomandazioni 2010:" Mesi liberi da progressione inibitori di VEGF IF inibitori di mtor placebo Motzer 11 5 Escudier Rini Dutcher Motzer 4 1.9
15 Come prevedere la risposta alle opzioni terapeutiche per il carcinoma a cellule chiare?" Marcatori di risposta positiva a terapia anti VEG (Ab-anti VEGF e inibitori della tirosin-chinasi VEGFR)" Clinici:" Time to therapy from diagnosis 2 anni" > 2 sedi metastatiche " Neutrofili > 4.5 x 10 3 μl " Piastrine > 300 x 10 3 μl " LDH > 1.5 volte la norma" Molecolari: " > espressione di HIF2α" Stato del gene VHL (mutato / ipermetilato)?" Marcatori di risposta con inibitori di mtor" Molecolari, testati su casistiche non numerose, da validare: espressione elevata di HIF1α e fosfo S6"
16 Che fare per i carcinomi non a cellule chiare?" Dati sperimentali su:" Papillari: " Blocco della pathway c MET" Inibitori di VEGF via l effetto inibitore di HIF sulla fumarato idratasi" Cromofobi" Inibitori di mtor"
17 Tumori renali dell infanzia e adolescenza" La distinzione fra tumori dell infanzia e dell età adulta NON è netta poiché alcuni istotipi dell età adulta possono manifestarsi in età pediatrica e viceversa" Il 4% dei tumori in età pediatrica / adolescenziale sono sovrapponibili ai carcinomi dell età adulta" Oncotipi:" - A cellule chiare: 14% "- Papillare: 22%" - Cromofobo: 5% " "- Dei dotti di Bellini: 5%" - Associati a neuroblastoma: 9%" - Associati a traslocazioni cromosomiche: 19.5%"
18 Tumori renali dell infanzia" I tumori renali dell infanzia simulano l organogenesi renale o corrispondono a sarcomi" Resti nefrogenici e nefroblastomatosi" Frequenza relativa fra i tumori renali pediatrici" Nefroblastoma o tumore di Wilms " "85%" Sarcoma a cellule chiare" " " " 4%" Tumore rabdoide " " " " " 2%" Nefroma mesoblastico congenito " " 5%"
19 1) Il rene e la via escretrice genito-urinaria derivano dal mesenchima intermedio (IM), situato fra quello paraassiale e laterale" 2) Lo sviluppo del rene avviene in tre fasi temporali successive con formazione di tre strutture distinte, a diversa organizzazione istologica in senso cranio-" caudale mediante attivazione coordinata di geni specifici nel tempo." 3) La " " " formazione di ciascuna struttura " è associata a regressione della precedente" A. Pronefro: " " B. Mesonefro: " " Origina dalla porzione Origina dalla porzione craniale del IM" intermedia del IM " ORGANOGENESI RENALE" C. Metanefro: " Rappresenta il rene definitivo, origina dalla porzione caudale del IM "
20 ORGANOGENESI RENALE" A. Pronefro: " " " " - I glomeruli sono definiti come esterni e costituiti da capillari che originano dall aorta ed eliminano il filtrato direttamente nella cavità celomatica. - Essi inducono nel IM adiacente la formazione di tubuli che confluiscono formando il dotto di Wolff (WD) -Il WD si accresce caudalmente verso la cloaca" " B. Mesonefro: " - I glomeruli sono interni, costituiti da anse capillari originate dall aorta. - Sono situati nel IM e rivestiti dalla capsula di Bowman che è connessa a tubuli che sfociano nel WD ove è drenato il filtrato.". " ""
21 ORGANOGENESI RENALE" C. Metanefro:" - A seguito dell involuzione del mesonefro, l estremo craniale del WD perde la connessione con le strutture renali e prende contatto con la gonade primordiale. - Dal WD origina l abbozzo ureterale (UB) che si accresce nel mesenchima circostante definito metanefrico (MM) per induzione reciproca di fattori di crescita prodotti dalle due strutture." - Lo UB determina nel MM la formazione di un sistema complesso di tubuli ramificati (dotti collettori). - I dotti collettori inducono la formazione di numerosi nefroni interni a disposizione compattata, irrorati da un arteria originante dall aorta, in uno spazio circoscritto. " ""
22 L induzione della nefrogenesi è dovuta all invasione del MM da parte dell abbozzo ureterale (UB)" A) Il mesenchima si polarizza attorno alle diramazioni dello UB formando dei cappucci di cellule staminali." B) I cappucci mesenchimali formano una sfera epiteliale, la vescicola renale, mediante un meccanismo di trasformazione mesenchimo-epiteliale; le restanti cellule del MM formeranno la popolazione stromale."
23 A) Il nefrone si forma per reciproca interazione induttiva fra UB e MM: GDNF secreto da MM attrae lo UB verso il mesenchima. UB secerne Wnt4 che induce la trasformazione mesenchimoepiteliale" B) La vescicola renale forma un asse prossimo-distale: la superficie verso la corteccia è distale e quella verso la midollare è prossimale" C) La vescicola renale si fonde " " " " con le diramazioni ureterali " " " " " generando una struttura a virgola " " " " e poi a S con un incisura prossimale e una distale. L incisura prossimale è occupata da endotelio per effetto di VEGF e PDGFβ formando il glomerulo e il tubulo prossimale. Il tubulo si allunga accrescendosi nella midollare renale con la formazione dell ansa di Henle. "
24 Metanefro:" Il metanefro rappresenta l ultima fase evolutiva durante l organogenesi del rene. A seguito dell involuzione della fase precedente (mesonefro), dal dotto di Wolff ha origine l abbozzo ureterale (UB) che si accresce nel mesenchima circostante definito metanefrico (MM)." -L abbozzo ureterale si ramifica formando la pelvi renale, i calici, i dotti collettori e parte della midollare renale" -Induce la maturazione del mesenchima metanefrico circostante in corticale e midollare renale" -Il parenchima renale che " si forma addossato a " " ciascun calice costituisce " " il lobulo renale " -Il lobulo renale può " comprendere nidi nefrogenici residui che " " persistono nel feto e nel neonato" MM" UB" Lobulo renale"
25 Resti nefrogenici e nefroblastomatosi" Presenti in 1% delle autopsie fetali e nel " " " 25-40% dei pazienti con nefroblastoma" Periferici, possono:" Rimanere dormienti o regredire" Divenire iperplastici multifocali o causare un " " diffuso ingrossamento del rene " " (nefroblastomatosi)" Intralobari possono:" Rimanere dormienti o regredire" Divenire iperplastici, di solito " " " " "monofocali" Rischio di sviluppo del " nefroblastoma:" Elevatissimo nella nefroblastomatosi diffusa e nei resti nefrogenici " " " " iperplastici plurifocali" Resti nefrogenici" Due nefroblastomi"
26 Nefroblastoma " Sinonimo: Tumore di Wilms" Incidenza 1 ogni 8000 bambini" M = F" Età alla diagnosi: " M 37 mesi, F 43 mesi" 98% dei casi insorge prima dei 10 anni" Clinica: " Massa palpabile addominale" Rottura traumatica con ematuria, dolore, ipertensione" Associazione con sindromi dismorfiche" Macroscopica: " La maggior parte delle lesioni è unica" In 7% dei casi: masse multicentriche in un unico rene" In 5% dei casi: masse bilaterali" Solitamente lesioni circoscritte da pseudocapsula fibrosa" La consistenza è molle, il colore grigiastro talora con cisti"
27 Istologia:" Nefroblastoma " Cellule blastematose indifferenziate e cellule maggiormente differenziate in senso epiteliale e / o stromale in varia proporzione" Possono esservi forme mono e bifasiche, meno frequenti rispetto alle trifasiche" stroma" blastema" epitelio"
28 Nefroblastoma " Cellule blastematose: " Cellule piccole con scarso citoplasma e frequenti mitosi" Aggregazione variabile: diffusa, in nidi, a cordoni ben definiti" Cellule epiteliali:" In rosette, tubuli, papille" Possibili elementi eterologhi mucinosi o squamosi" Cellule stromali: " Differenziazione muscolare liscia o scheletrica, adipocitaria, ossea cartilaginea, gangliare, neurogliale" Anaplasia: " Criteri diagnostici: mitosi multipolari " " " poliploidi, nuclei ingranditi (almeno " " " " 3 volte tanto le restanti cellule) e " " " ipercromici" Rara prima dei 2 anni, nel 13% all età " " " " di 5 anni" Può essere focale (una o poche aree ben delimitate entro un tumore primitivo confinato al rene) o diffusa" L anaplasia diffusa è correlata a mancata risposta a terapia"
29 Nefroblastoma " Progressione di malattia: " Metastasi linfonodali, polmonari ed epatiche" Stadiazione di malattia secondo COG*:" I: limitato al rene e completamente resecato" II: esteso oltre il rene ma completamente resecato" *Children s Oncology Group" International Society of Pediatric Oncology" III: evidenza macroscopica o microscopica di tumore residuo in addome " IV: metastasi linfonodali o ematogene extra-addominali" V: coinvolgimento renale bilaterale con prognosi valutata sul tumore in stadio più avanzato" Trattamento: " Protocollo COG: resezione del tumore, stadiazione e valutazione morfologica ponendo i casi in tre categorie di rischio (basso, intermedio e alto) chemioterapia successiva" Protocollo SIOP : chemioterapia pre-intervento seguita dalla chirurgia, facilitata dalla riduzione della massa, e seguita da ulteriore terapia sulla base di tre categorie di rischio " L outcome dei pazienti è riferito simile con i due approcci"
30 Nefroblastoma " Sopravvivenza a 4 anni libera da malattia: " " "Stadio I: 90% Stadio II: 88% Stadio III: 78% Stadio IV: 77%" Overall survival a 4 anni:" Da stadio I a III: da 96-85%" Stadio IV: 83%" Stadio V: 70%" Anaplasia diffusa, survival rate:" Stadio II: 59%" Stadio III: 45%" Stadio IV: 7%"
31 Sarcoma a cellule chiare" Non associato a resti nefrogenici" Età media alla diagnosi 36 mesi" M : F = 2 : 1" Tumore voluminoso, centrato sulla midollare, unicentrico" Composto da cellule in nidi o cordoni separate da setti fibrovascolari arborescenti" Cellule epitelioidi o fusate separate da matrice mixoide che da un aspetto di citoplasma chiaro " Margine infiltrativo" Sensibile a terapia con doxorubicina con sopravvivenza " " " " del 70% dei pazienti" Metastasi ossee anche 10 anni " " " dopo la diagnosi"
32 Tumore rabdoide" Età media alla diagnosi 1 anno, " " " 80% dei casi diagnosticati entro " " " " i primi 2 anni di vita" Tumore voluminoso, emorragico " " " " e necrotico" Ampi aggregati di cellule che " " infiltrano il parenchima renale" Le cellule mostrano inclusi " " " citoplasmatici eosinofili e nucleo " " vescicoloso con vistoso " " " " nucleolo" Prognosi: 80% dei pazienti " " " " muore entro 2 anni dalla " " " " diagnosi"
33 Nefroma mesoblastico" 90% dei casi entro il primo anno di vita" Tumore fibroblastico con scarse " mitosi che disseca il parenchima" Variante cellulata con più elevata " conta mitotica" Prognosi:" Eccellente in caso di " " escissione completa " " " della lesione" Rari casi descritti con " " metastasi"
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