Carcinoma del polmone

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1 Carcinoma del polmone Epidemiologia Fattori di rischio Patogenesi Classificazione istopatologica Aspetti Clinici Diagnosi e Stadiazione Cenni di terapia

2 Screening nel carcinoma polmonare : Obbiettivi Diagnosi precoce della malattia, in fase asintomatica e/o preclinica attraverso tests possibilmente poco costosi applicabili ad una popolazione a rischio Riduzione della morbilità e della mortalità per carcinoma polmonare nella popolazione sottoposta a screening per la possibilità di terapia migliorativa in seguito alla diagnosi precoce

3 Screening nel carcinoma polmonare : Risultati acquisiti dagli studi clinici Rx torace + Esame citologico Espettorato : scarsa sensibilità diagnostica (4 studi clinici randomizzati anni 70-80) TAC spirale : > diagnosi di neoplasie in stadi iniziali non riduzione di neoplasie in stadio avanzato ( 2 studi longitudinali : I-ELCAP NEJM Bach PB et al JAMA 2007 ) TAC vs. Rx The National Lung Screening Trial ( NLST ) : dati disponibili nel 2011

4 Screening nel carcinoma polmonare : Conclusioni I dati disponibili non hanno dimostrato la possibiltà di ottenere la riduzione della mortalità per carcinoma polmonare In attesa dei dati degli studi clinici randomizzati, lo screening nel carcinoma polmonare non è considerato pratica clinica corrente.

5 Sintomi Valutazione Clinica Rx torace DIAGNOSI Citologia Espettorato Broncoscopia con biopsia Agoaspirato transbronchiale Agobiopsia transtoracica Biopsia linfonodi superficiali Biopsia su lesioni metastatiche Toracentesi (citologia versamento pleurico) Videotoracoscopia Toracotomia esplorativa Sospetto clinico di Neoplasia polmonare STADIAZIONE TAC TORACE + ADDOME SUP TAC/RMN CRANIO TAC/PET SCINTIGRAFIA OSSEA IND ENDOSCOPICHE INVASIVE (N2) IND CHIRURGICHE INVASIVE (N2) VALUTAZIONE FUNZIONALE PERFORMANCE STATUS Conferma diagnostica Tipizzazione istologica + Assetto bio-molecolare SCELTA TERAPEUTICA

6 Carcinoma del polmone : Sospetto clinico Sintomi (>90%) Sintomi Frequenza (%) Sintomi Frequenza (%) Tosse 75 Clubbing 20 Calo ponderale 68 Febbre Dispnea Astenia 10 Dolore toracico S.della VCS 4 Emottisi Disfagia 2 Dolore osseo 25 Sibili e stridore 2

7 Carcinoma del polmone : Sospetto clinico Sintomi (>90%) Rx torace Opacità Periferiche (40% lobo sup.dx.) Opacita centrali Atelettasia Versamento pleurico

8 Carcinoma del polmone : Sospetto clinico Sintomi (>90%) Rx torace Es. Obbiettivo

9 Carcinoma del polmone : Sospetto clinico Sintomi (>90%) Rx torace Es. Obbiettivo Anamnesi : - Eta ( >40 anni) - Fumo - Ambiente lavorativo - Epoca di comparsa dei sintomi - Patologie associate

10 Carcinoma del polmone : Sospetto clinico Sintomi (>90%) Rx torace Es. Obbiettivo Anamnesi Es. Laboratorio : CEA (Adenocarcinoma) NSE/Cromogranina (SCLC/Neuroend) CYFRA 21 (Squamoso)

11 Carcinoma del polmone : Diagnosi CONFERMA DELLA PRESENZA DI NEOPLASIA TIPIZZAZIONE ISTOLOGICA

12 Carcinoma del polmone : Diagnosi - ESAME CITOLOGICO ESPETTORATO 3 Campioni consecutivi SS : 70% (Les. Centrali) 40% (periferiche) tipo istologico ( Squamocellulare ) - TAC TORACE + ADDOME SUP. con mdc - FIBROBRONCOSCOPIA A FIBRE OTTICHE

13 FIBROBRONCOSCOPIA A FIBRE OTTICHE BRONCOSCOPIO Trachea Bronco principale sx.

14 UTILIZZO DIAGNOSTICO DELLA BRONCOSCOPIA Ispettiva Biopsia endobronchiale Agoaspirato transbronchiale di linfonodi Agoaspirato transbronchiale sotto fluoroscopia Spazzolamento Lesioni Centrali: > 85% Lavaggio bronchiale Periferiche: 60% (>2cm.) 30% (<2 cm.) Biopsia transbronchiale

15 Carcinoma del polmone : Diagnosi - AGOASPIRATO / BIOPSIA TRANSTORACICA SS : 90% se > 2 cm.

16 Carcinoma del polmone : Diagnosi - TORACENTESI : CITOLOGIA SU LIQUIDO PLEURICO

17 Carcinoma del polmone : Diagnosi AGOBIOPSIA TAC/ECO GUIDATA su sospette lesioni metastatiche: - LINFOADENOMEGALIE PERIFERICHE - EPATICHE - CUTANEE - SURRENALICHE

18 Carcinoma del polmone : Diagnosi INDAGINI INVASIVE CHIRURGICHE: - TORACOSCOPIA VIDEO ASSISTITA - TORACOTOMIA ESPLORATIVA

19 Carcinoma del polmone : Stadiazione Estensione anatomica di malattia Stadio : - Fattore prognostico piu importante - Strettamente legato alla Sopravvivenza - Indispensabile per la scelta terapeutica

20 Sistema TNM per la Classificazione dei tumori maligni: Componenti descrittivi T N M Tumore primitivo Linfonodi Regionali Metastasi

21 Sistema TNM per la Classificazione dei tumori maligni: Diversi contesti clinici di Stadiazione Prefix TNM Clinical Context p c y ptnm Patologico ctnm Clinico ytnm Dopo terapia iniziale r rtnm a atnm Al momento della recidiva Autopsia Detterbeck FC et al. CHEST 2003 ; 123: 167S-175

22 Pass HI, Shepherd FA and Sculier JP 2009 ASCO Meeting

23 Nodulo di 2 cm. di diametro T1a (<2 cm.) Nodulo di 3 cm. di diametro T1b ( >2 cm. < 3cm. )

24 Sistema TNM : componente T ( tumore primitivo ) Nodulo di 4,8 cm. di diametro T2a ( >3 cm. <5 )

25 T3 T4 Pass HI, Shepherd FA and Sculier JP 2009 ASCO Meeting

26 Sistema TNM : componente T ( tumore primitivo ) Interessamento della Parete toracica : T3

27 Sistema TNM : componente T ( tumore primitivo ) Interessamento vertebrale : T4

28 Sistema TNM : componente N (Linfonodi regionali ) NX I linfonodi regionali non possono essere valutati N0 Non metastasi ai linfonodi regionali N1 Metastasi ai linfonodi omolaterali peribronchiali, ilari e intrapolmonari o per direttaa estensione del tumore primitivo

29 Stazioni linfonodali Regionali del Carcinoma polmonare N1 Mountain CF, Dresler : Regional Lymph Node Classification for Lung Cancer Staging Chest 1997

30 Sistema TNM : componente N (Linfonodi regionali ) N2 Metastasi ai linfonodi mediastinici omolaterali e/o sottocarenali N2 PRIMARY TUMOR

31 Stazioni linfonodali Regionali del Carcinoma polmonare N2 Mountain CF, Dresler : Regional Lymph Node Classification for Lung Cancer Staging Chest 1997

32 Sistema TNM : componente N (Linfonodi regionali ) N3 Metastasi ai linfonodi controlaterali mediastinici, ilari e/o scalenici / sovraclaveari omo e controlaterali Primary Tumour Controlateral limphnode (N3)

33 Sistema TNM : componente M (Metastasi ) M0 Non metastasi a distanza M1a Nodulo tumorale separato in un lobo controlaterale, noduli pleurici o versamento pleurico / pericardico maligno. M1b Metastasi a distanza

34 M1a M1b Pass HI, Shepherd FA and Sculier JP 2009 ASCO Meeting

35 Sistema TNM : componente M (Metastasi ) Versamento pleurico con cellule tumorali M1a

36 Sistema TNM : componente M (Metastasi ) Metastasi epatiche ( sede extratoracica ) M1b

37 TNM subset Stage SV 5ys% (ptnm) I Tis N0 M0 0 T1a N0 M0 IA 73 T1b N0 M0 IA T2a N0 M0 IB 58 T1a N1 M0 IIA T1b N1 M0 IIA II T2a N1 M0 IIA 46 T2b N0 M0 IIA T2b N1 M0 IIB 36 III T3 N0 M0 IIB T3 N1 M0 IIIA

38 TNM subset Stage SV 5ys% (ptnm) IIIA T1-2 N2 M0 IIIA 24 T4 N1 M0 IIIA IIIB T4 N2 M0 IIIB 9 any T N3 M0 IIIB IV anyt any N M1a IV 1 anyt any N M1b IV International Association for the Study of Lung Cancer ( IASLC) 7 Edition of the TNM Classification of Malignant Tumours Goldstraw PC et al Journal of Thoracic Oncology 2009

39 Carcinoma del polmone : Indagini Stadiative non invasive TAC TORACE + ADDOME SUP. Parametro T Dimensioni neoplasia Presenza di noduli polmonari (Pleura, parete toracica, mediastino) Parametro N LN ilo mediastinici (asse corto >1 cm.) SS : 60% SP: 80% Elevata % di FP (40%) e FN (20%) Parametro M Metastasi epatiche e surrenaliche

40 Carcinoma del polmone : Indagini Stadiative non invasive TAC ENCEFALO Paz. Sintomatici (3% FN) Localmente avanzati In caso di CHIR. o RT RMN ENCEFALO + Sensibile della TAC Intolleranza al mdc Radiosurgery

41 Carcinoma del polmone : Indagini Stadiative non invasive Tomografia ad emissione di positroni con 18Fluoro-desossiglucoso (PET) Basata sull attività biologica del tumore. Standardized Uptake Value (SUV) max > 2.5 Differente capacità di uptake del glucosio delle cellule neoplastiche rispetto alle cellule normali. Impiego di 18 FDG, che viene intrappolato dalle cellule e rilevato da una PET-camera

42 Carcinoma del polmone : Indagini Stadiative non invasive Tomografia ad emissione di positroni con 18-Fluoro-desossiglucoso (PET) Componente T Noduli >1 cm. FP : flogosi granulomatosa, noduli reumatoidi, micosi, OP FN : Carcinoide tipico, BAC, Iperglicemia (>160 mg./dl.) Componente N SS> 80%; valore predittivo NEG > 90% Componente M Metastasi occulte :10-20% ( SS > 80%, SP>90%) Non diagnostico in sede cerebrale Evita toracotomie inutili nel 20% Gould MK et al Annals of Internal Medicine 2003

43 Carcinoma del polmone : Indagini Stadiative non invasive TAC-PET Non riduce la mortalità rispetto alla PET Fisher B. et al. NEJM 2010

44 Carcinoma del polmone : Indagini Stadiative non invasive SCINTIGRAFIA OSSEA Rx mirato - Tecnezio polifosfato (99Tc) Affinità per la componente osteoblastica dello scheletro Rimaneggiamento osseo ( metastasi ossee ) PET: SS = 90% per metastasi osteolitiche

45 Tecniche invasive di indagine Studio dei linfonodi mediastinici

46 Carcinoma polmonare : Indagini Stadiative invasive ENDOSCOPICHE (Stazioni linfonodali) Ago aspirato / biopsia Transbronchiale (TTNA/B) SS: > 90% SP: > 75% LN PARATRACHEALI, SUBCARENALI

47 Carcinoma polmonare : Indagini Stadiative invasive ENDOSCOPICHE (Stazioni linfonodali) Agoaspirato con Ecografia endobronchiale ( EBUS ) > Sensibilità : 90%

48 Carcinoma del polmone : Indagini Stadiative invasive ENDOSCOPICHE (Stazioni linfonodali) Agoaspirato Ecoguidato Transesofageo ( EUS )

49 Carcinoma del polmone : Indagini Stadiative invasive CHIRURGICHE (Stazioni linfonodali) Mediastinoscopia Cervicale ( 1-2L+2R - 3-4L+4R 7 ) Mediastinotomia Anteriore parasternale ( 5 ) Toracoscopia Video assistita ( Unilaterali )

50 Carcinoma del polmone Epidemiologia Fattori di rischio Patogenesi Classificazione istopatologica Aspetti Clinici Diagnosi e Stadiazione Cenni di terapia

51 Terapia del carcinoma polmonare CURE PALLIATIVE CHIRURGIA TARGETED THERAPY CHEMIOTERAPIA RADIOTERAPIA

52 Criteri per la scelta terapeutica nel Tumore polmonare CONDIZIONI DEL PAZIENTE STADIO ISTOTIPO

53 Grado ECOG 0 Perfomance Status : Scale di valutazione Pienamente attivo, in grado di portare avanti tutte le attività svolte prima della malattia senza restrizioni 1 Limitato nelle attività fisiche faticose ma in grado di camminare e di intraprendere attività lavorative leggere 2 In grado di camminare e prendersi cura di sè ma incapace di qualsiasi attività lavorativa; a letto o a riposo per meno del 50% delle ore di veglia 3 4 Capace di limitata cura di sè, confinato su una sedia a rotelle o a letto per più del 50% delle ore di veglia Completamente disabile, totalmente confinato a letto o su una sedia a rotelle. 5 Deceduto (KARNOFSKY DA ET AL. CANCER 1948 : 1: ) ( OKEN MM. ET AL. A. J.C.O 1982;.5: ).

54 Criteri per la scelta terapeutica nel Carcinoma polmonare CONDIZIONI DEL PAZIENTE ISTOTIPO STADIO

55 WHO Hystopathologic Classification of Lung Tumours 2004 Small cell carcinoma (SCLC) Squamous cell carcinoma Non Small cell carcinoma (NSCLC) Adeno- carcinoma Non Squamous cell Carcinoma Large cell carcinoma Travis WD et al 2004 Tumors of the lung WHO Classification

56 Carcinoma polmonare Non a Piccole cellule : Terapia dei primi stadi Stadio Trattamento IA IB operabili Chirurgia radicale IIA IIB Chirurgia radicale IIIA (T3N1) IIIA (N2 minimal) operabili Chemioterapia adiuvante (pazienti selezionati) Radioterapia esclusiva nei pazienti non eleggibili per chirurgia.

57 VALUTAZIONE FUNZIONALE PREOPERATORIA SPIROMETRIA ( FEV1 ) EGA : PaCO2 < 45 mm Hg. SaO2 > 90% PNEUMONECTOMIA LOBECTOMIA >2 L. ( >80%) > 1.5 L. DLCO ( interstiziopatie ) > 80% SCINTIGRAFIA VASCOLARE POLMONARE Calcolo di FEV1 + TLCO postoperatorio ( > 40% ) Tests dinamici Cardiopolmonari ( es. VO2 max > 15 ml / Kg. / min. ) Colice G.L. et al. Chest : 161s 177s

58 Carcinoma polmonare Non a Piccole cellule : Le diverse opzioni chirurgiche RESEZIONI MAGGIORI STANDARD PNEUMONECTOMIA BILOBECTOMIA LOBECTOMIA RESEZIONI SUBLOBARI SEGMENTARIE WEDGE RESEZIONI TRACHEOBRONCOPLASTICHE SLEEVE RESECTION CARINAL RESECTION Thorax 2001; 56: BTS Guidelines on the selection of patients with lung cancer for surgery

59 Expected Outcome Following Resection in Operable Non Small Cell Carcinoma Relapse (%) Surgical Stage 5-Year SV (%) Local Distant IA IB IIA 55 IIB (T2N1M0) IIB (T3N0M0) 38 IIIA (T3N1M0) IIIA (T1-3N2M0) 23 Pisters K.M.W. & Le Chevalier T. JCO :

60 Carcinoma polmonare Non a Piccole cellule : Trattamenti integrati : Terapia adiuvante postoperatoria Chirurgia radicale CHT Non Comorbilità PS : 0-1 Età : < 70 years Stadio II-III TRATTAMENTO ADIUVANTE POSTOPERATORIO RT Stadio III (N2)

61 Carcinoma polmonare Non a Piccole cellule : Terapia del tumore localmente avanzato Stadio Trattamento IIIA (N2 Clinical) Potenzialmente operabili Chemioterapia Neoadiuvante Chirurgia IIIA (N2 Bulky) IIIB (T4) non operabili Chemioterapia + Radioterapia concomitante

62 Carcinoma polmonare Non a Piccole cellule : Trattamenti integrati : Terapia neoadiuvante preoperatoria Trattamento di induzione o NEOADIUVANTE Trattamento chirurgico curativo Chemioterapia (Radioterapia)

63 Carcinoma polmonare Non a Piccole cellule : Terapia del tumore avanzato e metastatico (N3,M1) Stadio Trattamento IIIB (N3) non operabili Chemioterapia in base all istotipo: Squamoso Non squamoso (mutazione EGFR -) IV ( M1) Gefitinib ( mutazione EGFR + )

64 Terapia con farmaci biologici : Inibitori EGFR La famiglia dei recettori ErbB Ligands EGF TGF-α Amphiregulin β-cellulin HB-EGF No specific ligands - often acts as dimer partner Heregulins NRG2 NRG3 Heregulins β-cellulin Extracellular Membrane Tyrosine kinase domain K K K K Intracellular erbb1 HER1 EGFR erbb2 HER2 neu erbb3 HER3 erbb4 HER4 Wells 1999

65 Terapia con farmaci biologici : Inibitori EGFR TK Epidermal Growth Factor Receptor EGFR ( HER1 / ErbB1 ) Proteina di transmembrana ad attività tirosinokinasica (TK) Normalmente regola lo sviluppo dei tessuti Iperespresso nel 70% dei Carcinomi non a piccole cellule, con alterata regolazione dell attività TK Giaccone, G. et al. J Clin Oncol 2004

66 Meccanismi di inibizione dell attività EGFR TK TGFα R R Antibody ATP Small molucule TK inhibitor k k Endosome Signal Transducers Lysosome

67 Terapia con farmaci biologici : Inibitori EGFR TK : Micromolecole Gefitinib / Erlotinib Blocco reversibile autofosforilazione tirosino-kinasica (TK) Interazione con ATP con meccanismo competitivo blocco interazione tra enzima e substrato (TYR)

68 Mutazioni del dominio Tirosino-kinasico dell EGFR nel carcinoma polmonare Hammerman PS et al. Clinical Cancer Research 2009

69 Mutazioni del dominio Tirosino-kinasico dell EGFR nel carcinoma polmonare : epidemiologia - Donne ( 70 % ) - Non Fumatori ( >65%) - Adenocarcinomi ( 80% ) - Pazienti caucasici: 10% - Pazienti asiatici: 20-30% Risposta agli inibitori di attività TK EGFR (Gefitinib, Erlotinib): Hirsh FR et al. Lancet Oncology % Risposta Obb. 20% Risposta Obb.minore 10% Non risposta

70 EGFR T790M Resistenza acquisita a Erlotinib o Gefitinib Perdita di risposta completa al trattamento con Gefitinib ed Erlotinib Kras (oncogene) mutation T790M mutation (50%) Amplification of protooncogene cmet (20%) Riely, G. J. et al. Clin Cancer Res Dec 2006;12: Expression of Insulin-Growth-Factor 1

71 Terapia con farmaci biologici : Inibitori EGFR TK : Anticorpi monoclonali Cetuximab Anticorpo Ig G1 Specifico per EGFR con elevata affinità Previene il legame del ligando con EGFR con maggiore affinità Studio FLEX : Cetuximab + CT > CT da sola ( cisplatino + vinorelbina)

72 Terapia con farmaci biologici : Fattori pro-angiogenetici Vascular Endotelial Growth Factor ( VEGF ) Angiogenesi alla base dello sviluppo tumorale : Crescita Invasione Metastasi VEGF- A: Espressione nei tumori Neoangiogenesi

73 Terapia con farmaci biologici : Farmaci inibitori dell angiogenesi Bevacizumab Anticorpo ricombinante anti VEGF : blocca il legame con VEGFR 2 studi randomizzati: CT + Beva > PFS vs.ct da sola >Rischio emorragico nei carcinomi non squamosi

74 WHO Hystopathologic Classification of Lung Tumours 2004 Small cell carcinoma (SCLC) Squamous cell carcinoma Non Small cell carcinoma (NSCLC) Adeno- carcinoma Non Squamous cell Carcinoma Large cell carcinoma Travis WD et al 2004 Tumors of the lung WHO Classification

75 Carcinoma polmonare A Piccole cellule : Classificazione in stadi Veterans' Administration Lung Study Group (VALSG) Malattia Limitata Malattia Estesa

76 Carcinoma polmonare A Piccole cellule : Terapia Malattia Limitata Risposta Clinica CHEMIOTERAPIA (Platino + Etoposide) RADIO 1ST Line Max. 6 cicli TERAPIA PROFILATTICA + RADIOTERAPIA DEL CRANIO concomitante 2ND Line CHEMIOTERAPIA (Topotecan)

77 Carcinoma polmonare A Piccole cellule : Terapia Malattia Estesa Risposta Clinica RADIO CHEMIOTERAPIA 1ST Line TERAPIA (Platino + Etoposide) Max. 6 cicli PROFILATTICA DEL CRANIO 2ND Line CHEMIOTERAPIA (Topotecan)

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