Il progetto HELP-MILD e l esame dei mirna nel sangue

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1 Giornata mondiale senza tabacco Istituto Superiore di Sanità Roma, 31 maggio 2011 Il progetto HELP-MILD e l esame dei mirna nel sangue Ugo Pastorino Chirurgia Toracica, Istituto Nazionale Tumori, Milano

2 cancro cardiovascolare evoluzione della mortalità negli USA dal 1975 ad oggi Jemal, CA Can J Clin 60:277, 2010

3 mortalità per cancro negli USA maschi PSA Jemal, CA Can J Clin 60:277, 2010

4 mortalità per cancro negli USA femmine Mx Jemal, CA Can J Clin 60:277, 2010

5 Inghelmann, Tumori, 93: , 2007 tumori polmonari in Italia: maschi incidenza % fumatori mortalità

6 NLST National Lung Screening Trial National Cancer Institute Denise R. Aberle, MD Professor of Radiology and Bioengineering David Geffen School of Medicine at UCLA National PI, ACRIN-NLSTNLST Christine D. Berg, MD Chief, Early Detection Research Group Division of Cancer Prevention, NCI Project Officer, LSS-NLST

7 risultati preliminari dello studio NLST TC Rx % # soggetti 26,314 26,049 morti Ca. polm morti totali ex - fumatori 52% elevata scolarità 32% assenza di un vero braccio di controllo ISS 05 / 11

8 Probability of survival: ALL participants studio NLST: riduzione della mortalità tumore polmonare CT arm lung cancer CXR arm lung cancer CT arm all-cause CXR arm all-cause tutte le cause Years from randomization

9 risultati preliminari dello studio NLST significativo impatto sulla sopravvivenza? ISS 05 / 11

10 Screen positivity rate by screening round & arm Low-dose helical CT CXR Number screened Number positive % Positive Number screened Number positive % Positive Screen 1 26,314 7, ,049 2, Screen 2 24,718 6, ,097 1, Screen 3 24,104 4, ** 23,353 1, ** All screens 75,136 18, ,499 5, * Positive screen: nodule 4 mm or other findings potentially related to lung cancer. ** Abnormality stable for 3 rounds could be called negative by protocol.

11 True and false positive screens Screening Result Screen 1 N (%) Low-dose Helical CT Round 2 N (%) Round 3 N (%) Round 1 N (%) CXR Round 2 N (%) Round 3 N (%) Total Positives 7,193 (100) 6,902 (100) 4,054 (100) 2,387 (100) 1,482 (100) 1,175 (100) Lung cancer No lung cancer 270 (4) 6,923 (96) 168 (2) 6,734 (98) 211 (5) 3,843 (95) 136 (6) 2,251 (94) 65 (4) 1,417 (96) 78 (7) 1,097 (93) Data reflect the final interpretation, including benefit of historical comparison exams.

12 diagnosi precoce del tumore polmonare trial randomizzati in corso nel mondo Study Country Study Year Subjects Age Years design started enrolled range CT Dante Italy CT vs Obs , Nelson NL, B CT vs Obs , NLST USA CT vs CXR , Italung Italy CT vs Obs , DLCST DK CT vs Obs , MILD Italy CT vs Obs , Lusi Ger CT vs Obs , ,052 ISS 05 / 11

13 diagnosi precoce del tumore polmonare risultati a 3 anni dello studio Dante tumori polmonari diagnosticati p=0.016 morti per tumore polmonare: 20 vs 20 morti per altre cause: 26 vs (TC) vs 34 (contr)

14 Pisa Position Statement 4 marzo 2011 The European Lung Cancer Trials Opinione condivisa dai ricercatori responsabili degli studi Europei: - i trials in corso devono continuare al fine di valutare l effetto globale dell uso della TC a bassa dose come esame di screening rispetto a usual care (nessun esame), sia in termini di riduzione della mortalità sia in temini di danno attribuibile ai suoi effetti collaterali. I ricercatori degli studi EUCT, hanno concordato sulla necessità di una analisi ad interim degli studi Europei nel 2012

15 Pisa Position Statement 4 marzo 2011 The European Lung Cancer Trials domande che necessitano di una risposta: 1) popolazione target da sottoporre a screening e rischio individuale 2) ruolo dei bio-marcatori precoci nella definizione del rischio di cancro 3) modalità ottimale di gestione dei noduli parenchimali sospetti 4) protocollo ottimale di screening: età, intervallo, criteri di anormalità TC 5) dimensione del fenomeno di sovra-diagnosi 6) rapporto costo-efficacia della procedura di screening 7) screening e politiche di prevenzione e di cessazione del fumo 8) efficacia nei fumatori correnti rispetto agli ex fumatori

16 fumatori 50 anni R cessazione fumo analisi respiro genomica proteomica annuale ISS 05 / 11 + TC ± PET R ogni 2 anni

17 TC spirale 16-strati + analisi computerizzata (CAD)

18 screening detected lesions Baseline CT 2204 subjects with nodules 1333 (60%) 1 nodule 606 < 60 mm³ nodules 3 nodules > 3 nodules mm³ >250 mm³ recall rate: 1st CT 13% LC detection rate: 1st CT 0.8% ISS 05 / 11

19 TC 1-anno TC 2-anni controllo # soggetti 1,185 1,182 1,630 età mediana maschi % pack / years ex-smokers % FEV-1 mediana F-U anni

20 biomarcatori diagnostici e predittivi suscettibilità Individuale (SNPs) analisi del sangue (genomica, proteomica) analisi del respiro (direct, condensate) profilo biologico non-invasivo (PET -SUV) COPD & enfisema (CT, spirometria) AJRCCM 2009 JTO 2009 ERJ 2009

21 minima riduzione funzionale alla spirometria = rischio di cancro x (nelle donne x 4.5)

22 maggiore enfisema stesso rischio di cancro ISS 05 / 11

23 ISS 05 / 11 aumento delle calcificazioni coronariche rischio di cancro x 2 mortalità globale x 3

24 obiettivi di HELP MILD soggetti nel MILD estendere il reclutamento nel centro/sud implementare l analisi proteomica (siero) collaborazione internazionale (Italia/USA) ISS 05 / 11

25 HELP MILD: Centri partecipanti Responsabile scientifico Istituto Oncologico del Mediterraneo, CATANIA Fondazione Pascale, NAPOLI Istituto Oncologico Giovanni Paolo II, BARI Policlinico Gemelli, ROMA Ospedale Vittorio Veneto, TREVISO Ospedale G. Rummo, BENEVENTO San Raffaele Pisana, ROMA M. Gulisano - D.Giuffrida G. Rocco C. Florio P. Granone S. Nardini M. Del Donno L. Ferri

26 Progetto CCM Ministero della Salute Trattamento con Vareniclina nei fumatori in screening TAC Obiettivi: - integrare prevenzione farmacologica e diagnosi precoce - aumentare % ex-fumatori in screening: dal 2% x anno a oltre il 20% in 12 mesi - valutare l efficacia della vareniclina nel ridurre la mortalità - valutare i fattori epidemiologici, genetici e proteomici che determinano una maggiore suscettibilità al farmaco ICR 05 / 09

27 Progetto CCM Ministero della Salute Trattamento con Vareniclina nei fumatori in screening TAC 600 fumatori 50 anni vareniclina x 12 sett già sottoposti a counselling per > 1anno + - screening TC % stop fumo a 3, 6 12 mesi ICR 05 / 09

28 Progetto CCM Ministero della Salute Trattamento con Vareniclina nei fumatori in screening TAC criteri di inclusione Fumatori sani Età compresa tra 50 e 75 anni Fallimento del councelling antifumo per > 2 anni Danno funzionale misurato alla spirometria criteri di esclusione Depressione, attacchi di panico, psicosi, disordini alimentari Uso di psicofarmaci nel mese precedente l arruolamento Abuso di alcol o altre sostanze, o allergie severe ICR 05 / 09

29 INT ICH totale # soggetti stop fumo 1 mese mesi % successo 45% 41% 44%

30 utilità dei marcatori biologici definire il rischio biologico Individuale studiare nuove tecniche diagnostiche identificare i tumori aggressivi invisibili alla TC integrare diagnosi precoce e prevenzione ISS 05 / 11

31 diverso profilo RNA nei tumori aggressivi l analisi dei mirna nel sangue anticipa di 2 anni la diagnosi di tumore e distingue 2 popolazioni: tumori aggressivi e indolenti nuovo approccio biologico

32 PNAS, Epub: 7 Feb 2011

33 mirna and mirna ratios distribution and discrimination power in the analyses mirna mirna RATIOS Risk Diagnosis Risk 10 Diagnosis 4 9 Risk Aggressive disease (RAD) 1 2 Diagnosis Aggressive disease (PAD) Risk Aggressive disease (RAD) Diagnosis Aggressive disease (PAD) ISS 05 / 11

34 PNAS, Epub: 7 Feb 2011

35 BioMILD nuovo studio prospettico validare il profilo mirna combinare TC e mirna differente intensità TC x rischio terapia guidata biologicamente prevenzione farmacologica? ISS 05 / 11

36 After 1-2 Years After 2 Years disegno del trial BioMILD QuickTime and a decompressor are needed to see this picture. MILD TRIAL n=1000 MIR TRIAL n=4000 CT+ N mir (exp 90%) *CT- After 3 Years mirna assay H mir (exp 1-2%) CT- CT+ PET ± Biopsy WB MRI+ As from protocol L mir (exp 8-9%) WB MRI - CT+ *CT - H mir+ at 2 Months WB CT+ Biopsy PET ± Biopsy WB CT- * Or CT not performed PET- H mir+ at 2 Months PET+ ISS 05 / 11

37 numero verde: