La FRAZIONE INSAPONIFICABILE è costituita da una serie eterogenea di classi di sostanze comprendenti:

Transcript

1 La FRAZIONE INSAPONIFICABILE è costituita da una serie eterogenea di classi di sostanze comprendenti: terpeni, diterpeni e triterpeni; squalene; idrocarburi policiclici aromatici; alcoli lineari terpenici, diterpenici, triterpenici; tocoferoli; steroli, secoridoidi (oleuropeina, glicoside dell acido elenoico).

2 TERPENI

3 TETRATERPENI

4

5 Dialcoli terpenici CH 2 OH CH 2 OH HO HO eritrodiolo uvaolo

6

7

8

9 La digeribilità e l assorbimento intestinale degli acidi grassi sono resi difficoltosi dalla loro idrofobicità e dalla natura acquosa dell ambiente digestivo. Solo gli acidi grassi a catena corta hanno idrofilia sufficiente per essere assorbiti come i nutrienti idrosolubili. A mano a mano che la catena si allunga, l idrofobia prevale e l assorbimento intestinale tende a diventare più difficile. In pratica i parametri che condizionano l assorbimento degli acidi grassi sono due. Se gli acidi grassi sono liberi, l assorbimento dipende dal punto di fusione: più questo è basso, più nell ambiente intestinale l acido grasso tende a formare saponi alcalini degradabili e assorbibili. Gli acidi grassi con un punto di fusione elevato, invece, tendono a formare saponi alcalino-terrosi insolubili e pertanto indigeribili.

10

11

12

13

14

15 FOSFATIDILCOLINA O LECITINA

16

17

18

19

20 Colesterolo Deposito di colesterolo nelle arterie Costituente delle membrane cellulari Precursore di ormoni steroidei Malattie cardiache Infarto Arteriosclerosi Precursore dei Sali biliari Sintesi di vit. D Essenziale per la vita! Maggiore cause di morte nell uomo!

21 Colesterolo Il colesterolo è prodotto soprattutto dal fegato ed è presente in tutte le cellule dell'organismo. E un costituente essenziale delle membrane cellulari Precursore: - acidi biliari (400 mg/die) - ormoni steroidei (cortisolo, aldosterone, ormoni sessuali) - vitamina D Stretta correlazione fra livelli di colesterolo ematico e rischio di malattia coronarica DIETA Oltre alla quota prodotta normalmente a livello epatico, il colesterolo è introdotto dall'esterno con l'alimentazione: è presente soltanto in alimenti di origine animale mentre nelle piante è presente sotto forma di fitosteroli

22 LIPOPROTEINE Il colesterolo, come tutti i lipidi, non è solubile nel sangue. Per poter circolare deve essere inglobato in aggregati di trasporto di forma sferica o a disco: LIPOPROTEINE CM VLDL IDL LDL HDL Principale apob apob apob apob apoa-i Apoproteina Principale TG TG CE CE CE lipide Le Lipoproteine sintetizzate nel fegato ed in altri tessuti possono essere grossolanamente distinte in due categorie: (a) quelle che contengono preferenzialmente apo B (Chilomicroni e VLDL) (b) quelle che contengono preferenzialmente apo A (HDL)

23 CLASSIFICAZIONE LIPOPROTEINE Nome Densità Dimensioni (nm) Composizione Rappresentazione Chilomicroni Densità inferiore a tutte le altre lipoproteine Colesterolo(2%) Proteine (2%) Esteri di colesterolo (4%) Fosfolipidi (7%) Trigliceridi (85%) VLDL Densità molto bassa Colesterolo(4%) Proteine (8%) Esteri di colesterolo (16%) Fosfolipidi (17%) Trigliceridi (55%) IDL Densità Intermedia Colesterolo (5%) Proteine (10%) Esteri di colesterolo (25%) Fosfolipidi (20%) Trigliceridi (40%)

24 CLASSIFICAZIONE LIPOPROTEINE Nome Densità Dimensioni (nm) Composizione Rappresentazione LDL e Lp (a)* Densità bassa Colesterolo (7%) Proteine (20%) Esteri di colesterolo (46%) Fosfolipidi (21%) Trigliceridi (6%) HDL Densità alta 7,5-10 Colesterolo (5%) Proteine (50%) Esteri di colesterolo (16%) Fosfolipidi (25%) Trigliceridi (4%) *La lipoproteina (a) [Lp(a)] è uguale alle LDL ma contiene in più una proteina detta apolipoproteina (a) [Apo(a)]. La Lp(a) è stata recentemente associata allo sviluppo dell aterosclerosi.

25 CHILOMICRONI Sono assemblati nelle cellule della mucosa intestinale (tenue) Contengono i lipidi introdotti con la dieta (soprattutto trigliceridi) insieme ad altri lipidi sintetizzati dalle stesse cellule e apo B-48 Le cellule li riversano nel sistema linfatico e tramite questo raggiungono il sangue, dove ricevono la apo C-II e la apo E diventando chilomicroni maturi. La apo C-II attiva la lipoproteina lipasi (endotelio dei capillari) degradazione dei trigliceridi (ac. grassi + glicerolo). (a) gli ac. grassi sono conservati (Nel tessuto adiposo gli acidi grassi sono riesterificati in trigliceridi e conservati) oppure utilizzati a scopo energetico (Nel muscolo scheletrico e miocardio gli acidi grassi sono ossidati per ricavare energia) (b) Il glicerolo è metabolizzato dal fegato. Struttura di un chilomicrone

26 Le particelle residue (remnants), che trasportano gran parte del colesterolo, sono captate velocemente dal fegato (un recettore epatico riconosce la apo E) ed il loro contenuto è rapidamente degradato. In tutto questo processo è importante l attività della lipasi lipoproteica perchè, con la sua azione, determina la velocità di scomparsa dal circolo dei chilomicroni (e delle VLDL). Una carenza della lipasi lipoproteica o della apo C- II provoca un accumulo di chilomicroni nel plasma (Iperlipoproteinemia di tipo I). I sali biliari sono conservati nella cistifellea 1) I sali biliari emulsionano i grassi (micelle) 2) Le lipasi inestinali degradano i trigliceridi Grassi ingeriti con la dieta Intestinuo tenue 3) Gli acidi grassi e gli altri prodotti di degradazione sono assorbiti dalla mucosa intestinale e riconvertiti in trigliceridi Capillare Mucosa intestinale 7) Gli acidi grassi entrano nelle cellule (miociti e adipociti) 6) Lipoproteina lipasi (acidi grassi + glicerolo) 5) I chilomicroni raggiungono i tessuti attraverso i vasi linfatici e il sangue 4) Chilomicroni (Trigliceridi + colesterolo+apolipoproteine)

27 VLDL (Very Low Density Lipoproteins) Sono sintetizzate dal fegato Sono composte principalmente da trigliceridi Rappresentano il principale mezzo di trasporto dei trigliceridi endogeni (contengono anche colesterolo in forma non esterificata) Le VLDL nascenti contengono l apo B- 100, apo-c-ii e l apo-e La loro funzione è quella di trasportare i trigliceridi dal fegato ai tessuti periferici, dove i lipidi sono degradati dalla lipoproteina lipasi. Durante il catabolismo delle VLDL i trigliceridi sono allontanati mentre esse ricevono colesterolo esterificato dalle HDL (proteina di trasferimento degli esteri del colesterolo).

28 LDL (Low Density Lipoproteins) Si originano dalle VLDL (la maggior parte delle VLDL è trasformata in LDL prima di essere assunta dal fegato). Nel plasma le VLDL, dopo aver perso il 90% dei trigliceridi ad opera della lipasi lipoproteica e aver trasferito alle HDL una parte dei componenti di superficie (apo C-II ed E e colesterolo non esterificato) sono convertite in LDL, molto più piccole e più dense, contenenti ancora la apo B-100 ma prive dell apo C-II e dell apo E (restituite alle HDL). Le LDL sono riconosciute dal fegato e dai tessuti periferici grazie a recettori specifici per l apo B-100 e così vengono da essi captate e degradate. Una carenza del recettore delle LDL provoca la iperlipidemia di tipo II (ipercolesterolemia familiare) Colesterolo alimentare COL Intestino Steroli fecali neutri Colesterolo biliare LDL-R FEGATO Acetil - CoA COL SR-BI Chilomicroni-remnant Chilomicroni LDL-R LDL-R HDL-C VLDL-C IDL-C LDL-C COL LDL-R Acetil - CoA Tessuti extraepatici

29 TRASPORTO E METABOLISMO INTRACELLULARE DEL COLESTEROLO core (esteri del colesterolo) LDL apoproteina B-100 la complessazione con l'ldl determina il "clustering" dei recettori che prendono contatto con la clatrina. Quest'interazione è necessaria alla formazione della fossetta rivestita e quindi all'internalizzazione delle LDL recettore per le LDL, riconosce la apoproteina B-100 presente su LDL e IDL fossetta rivestita epatocita clatrina vescicola rivestita

30 recettore per LDL ri-esposto immagazzinamento (sotto forma di esteri del colesterolo) Vescicola rivestita vescicola di ricircolo endosoma sintesi di componenti della membrana cellulare, ormoni steroidei, acidi biliari ACAT Colesterolo libero aminoacidi (metabolismo) lisosoma

31 Il colesterolo importato blocca la sintesi del colesterolo e del recettore per le LDL esterificazione (immagazzinamento) del colesterolo Enzima ACAT + - disponibilità eccessiva di colesterolo ribosomi apparato del Golgi Enzima HMG-Coa reduttasi - sintesi endogena del colesterolo RNA DNA RER sintesi del recettore per le LDL

32

33 HDL (High Density Lipoproteins) Sono sintetizzate nel fegato e nell intestino. Le HDL nascenti assumono colesterolo libero dai tessuti (binding mediante apo-a- I) e lo esterificano con un acido grasso (per opera dell enzima lecitina:colesterolo aciltransferasi LCAT activated by apoa-i) Le HDL mature si legano al recettore SRB1 presente sul fegato e sui tessuti steroidogenici consegnano il colesterolo esterificato al fegato (trasporto inverso del colesterolo) dove è convertito in acidi biliari ed escreto

34 Lecitina-colesterolo aciltransferasi-lcat H C O C CH 2 H H H C C O O O O C O P CH 2 O 14 CH 3 7 CH 2 CH CH CH 2 CH CH CH 2 CH 3 4 CH 2 N + lecitina + CH 3 3 colesterolo HO H O apoa-i, apoc-i estere del colesterolo enzima lecitinacolesterolo aciltransferasi (LCAT) + H O H C O C CH 2 14 CH 3 H C OH lisolecitina O H C O P O CH 2 CH 2 N + CH 3 3 H O O O C CH 2 7 CH CH CH 2 CH CH CH CH 2 4 3

35 BIOSINTESI Acetil CoA mitocondriale - piruvato (da glucosio) esportato dal mitocondrio sotto forma di citrato citrato + ATP + CoASH + citrato liasi --> ossalacetato + acetil CoA + ADP + Pi NADPH + H + - via dei pentosi fosfati (glucosio) - enzima malico ossalacetato + NADH malato + NAD + malato + NADP + + H 2 O + enzima malico piruvato + HCO NADPH + H + ATP fosforilazione ossidativa

36 1. Conversione di 3 composti C2 (acetil-coa) in un composto C6 (mevalonato) CO-S-CoA + CH 3 CH 3 C=O * * CH 2 CO -S-CoA CoA-SH HMG~CoA sintasi COO - CH 2 HO-C-CH 3 CH 2 CO -S-CoA 2NADPH + H + 2NADP + HMG ~CoA reduttasi CoA-SH COO - CH 2 HO-C-CH 3 CH 2 CH 2 O H acetil CoA acetoacetil CoA idrossimetil glutaril ~ CoA mevalonato (HMG~CoA) HMG~CoA reduttasi PUNTO DI CONTROLLO DEL PROCESSO DI SINTESI DEL COLESTEROLO.

37 Regolazione dell attività dell enzimahmg-coa reduttasi Regolazione a breve termine (minuti) Disponibilità del substrato (mevalonato: meccanismo delle statine) Modificazione covalente (fosforilazione) Regolazione a lungo termine (ore o giorni) Sintesi di proteina Degradazione della proteina

38 II. modificazione covalente tramite fosforilazione/defosforilazione che dipende dallo STATO ENERGETICO DELLA CELLULA forma non fosforilata più attiva -forma fosforilata meno attiva - chinasi AMP dipendente (AMPK) ATP/AMP 50 piccole variazioni [ATP] portano grandi variazioni [AMP] calo in [ATP] calo nella sintesi di colesterolo e ac. grassi Modificazione covalente: la fosforilazione per effetto di protein kinasi campdipendenti, inattivano la reduttasi. L inattivazione può essere ripristinata per effetto di due specifiche fosfatasi. Glucagone inibisce (fosforila) HMG-CoA reduttasi insulina attiva (defosforila) HMG-CoA reduttasi

39 HMG~CoA reduttasi 2 domini dominio idrofobico N-terminale ancorato al R.E. che contiene un dominio sensibile agli steroli - importante per la stabilità dominio idrofilico citosolico C-terminale - catalitico La degradazione dell HMG-CoA reduttasi è stimolata dal colesterolo. L enzima ha un dominio transmembrana sensibile agli steroli sterolsensing domain. In presenza di alti livelli di colesterolo la proteina è degradata dal sistema ubiquitina- proteasoma.

40 Regolazione trascrizionale Tramite i fattori di trascrizione Sterol Regulatory Element - Binding Protein SREBP Legano sequenze SRE Sterol Regulatory Element presenti nel promotore di geni coinvolti nella biosintesi di acidi grassi e colesterolo 2 isoforme sintetizzate da due distinti geni SREBP-1c biosintesi di acidi grassi SREBP-2 biosintesi di colesterolo e recettori LDL Quando I livelli di sterolo sono bassi, SREBP-2 è rilasciata mediante il taglio di una proteina precursore legata alle membrane. SREBP-2 attiva quindi la trascrizione di geni per l HMG-CoA reduttasi.

41 SCAP - SREBP- Cleavage Activating Protein SENSORE DEL COLESTEROLO contiene sterol-sensing domain (omologo a dominio della HMGCoA-R) Alti livelli colesterolo - Interazione Insig - SCAP e blcco di SREBP - nel RE cytosol ER Bassi livelli di colesterolo Complesso SCAP- SREBP GOLGI cytosol N-terminale - forma solubile attiva nucleare S1P = proteasi del sito 1 S2P = proteasi del sito 2

42 SREBP è trattenuto nel reticolo endoplasmico dalla proteina SCAP (SREBP cleavage-activating protein) Bassi livelli di colesterolo permettono la migrazione di SREBP e SCAP, che si sgancia da Insig, dal reticolo endoplasmico al golgi dove SREBP è taglaiata da due proteasi Il taglio di SREBP permette alla regione N-terminale di entrare nel nucleo ed attiavre i geni per la biosintesi del colesterolo

43 Normale metabolismo del colesterolo Ipercolesterolemia familiare Alto contenuto di colesterolo nella dieta SATURAZIONE RECETTORE CALORIE TOTALI TRIGLICERIDI COLESTEROLO DIETA IPOCALORICA DIGIUNO

44 REGOLAZIONE GLOBALE ALTI LIVELLI DI COLESTEROLO DEL R.E. PORTANO A 1. Aumento della degradazione di HMG-CoA reduttasi 2. Diminuzione della attivazione di SREBP SI ABBASSANO I LIVELLI BASSI LIVELLI DI COLESTEROLO DEL R.E. PORTANO A 1. Più lunga emivita di HMG-CoA reduttasi 2. Aumento della attivazione di SREBP SI INNALZANO I LIVELLI

45 CATABOLISMO DEL COLESTEROLO

46

47 Regolazione del metabolismo: Acido ascorbico O 2 H 2 O acido deidroascorbico R.E. Colesterolo 7 -idrossicolesterolo 7 -idrossilasi (CYP7A1) CYP7A1 - indotta da colesterolo alimentare - inibita da sali biliari HMG-CoA reduttasi acido taurocolico Idrossilato in C3, C7, C12

48 Metabolismo dei sali biliari Quantità totale o pool dei sali biliari: variabile (fra 2 e 5 g). Mantenuta costante dalla sintesi di sali biliari ( mg/24 h). Sintesi sali biliari: negli epatociti, a partire del colesterolo: -I tappa: nel citoplasma idrossilazione in posizione 7 (feed-back -) -trasporto nei mitocondri: acidi biliari primari, colico (acido 3,7,12 triidrossi-5 -colanico) e chenodeossicolico o chenico (acido 3,7 -diidrossi-5 colanico) (rapporto 2:1) -trasporto nel citoplasma: coniugazione con glicina o taurina (rapporto glico/tauro-coniugati = 3:1), -bile -lume intestinale: acidi biliari secondari= a.b. primari deconiugati e deidrossilati in posizione 7 = deossicolico e litocolico; in alternativa, ossidazione dell acido chenodeossicolico= acido chenolitocolico (3 -idrossi-7cheto-5 colanico). -ileo e colon: a.b. primari e secondari riassorbiti (meccanismo attivo nell ileo distale, passivo facilitato nelle altre porzioni). -fegato: captazione (70-90 % al primo passaggio) -a.b. primari: coniugazione con colina o taurina ed escrezione bile -a.b. secondari: trasformazione (1) acido litocolico in acido solfolitocolico, idrosolubile, circolo, urine. (2) L acido chenolitocolico in acido ursodesossicolico, coniugato con glicina o con taurina, bile= acidi biliari terziari =circolo entero-epatico dei sali biliari : 5-10 volte/die.

49

50 Il tessuto adiposo è il principale deposito energetico degli animali. In un individuo di 70 kg la quantità di grasso accumulato è di 11-15kg (ca. 20% del peso, che corrisponde a ca Kcal), in gran parte sotto forma di trigliceridi. E una quota calorica sufficiente per circa tre mesi di vita! Se l accumulo, anziché di trigliceridi, fosse di glicogeno il peso (per un uomo di 70 Kg) aumenterebbe di almeno 100Kg!

51 Il t.a. ha un metabolismo molto integrato con fegato e muscolo. attivo Funzioni: mantenere costante la concentrazione ematica di glucosio; Immagazzinamento; garantire i substrati energetici; isolamento e difesa dall ambiente esterno Controllo: segnali intracellulari; segnali extracellulari; segnali ormonali.

52 Composizione biochimica dell adipocita Oltre ai lipidi, il t.a. contiene: 10% di acqua, 2% di collagene, 0.1% di glicogeno. Gli acidi grassi utilizzati per la sintesi dei Trigliceridi (TG) provengono dai chilomicroni (intestino) e dalle VLDL (fegato). L idrolisi dei TG avviene ad opera di una lipasi ormono-sensibile. La sua attività dipende dallo stato nutrizionale e metabolico dell organismo ed, in particolare, dall azione ormonale di glucagone e insulina.

53 Tessuto adiposo bianco Idrolisi dei Tg. Origine degli acidi grassi; Sintesi ex novo; Idrolisi delle lipoproteine; Importante: Il tessuto adiposo manca della glicerolo-kinasi.

54 GLUCOSIO Ac. GRASSI

55 Metabolismo del tessuto adiposo Acetil-CoA -ox Glucosio-6-P lipogenesi Ciclo pentosi Acil.CoA Tessuto adiposo Glicerolo-3-P TG Lipasi ormonosensibile glucosio + FFA A INSULINA FF FFA + LPL glicerol o glicerolo Sangue fegato Chilomicroni,VLDL

56 SINTESI E IDROLISI DEI TG Nel tessuto adiposo gli acidi grassi provenienti dal fegato (attivati ad acil-coa) sono esterificati a triacilglicerolo con glicerolo-3p. Il glicerolo-3p viene sintetizzato dal diidrossiaceton-p che a sua volta deriva dal glucosio glicolitico. I triacilglicerolo del tessuto adiposo sono scissi in acidi grassi e glicerolo dalla lipasi ormono-sensibile che viene attivata dalla proteina-kinasi, che a sua volta è attivata dall AMPc. Per questo motivo i triacilglicerolo del tessuto adiposo sono continuamente idrolizzati e risintetizzati. Però, poiché nel tessuto adiposo manca la glicerolo- chinasi, il glicerolo non può essere rifosforilato a glicerolo-3p e pertanto con il sangue è inviato al fegato.

57 5 AMP fosfodiesterasi camp + - Adenilato ciclasi ATP insulina Caffeina teofillina Proteina Chinasi campdip Glucagone Glucagone Adrenalina, ACTH, Adrenalina TSH Cortisolo TSH Regolazione della lipolisi Lipasi ormono-sensibile (inattiva) P Lipasi ormonosensibile (attiva) + - TG DG + FFA insulina DG lipasi MG + FFA MG lipasi FFA + glicerolo fosfatasi

58 Tessuto adiposo bruno Termogenesi Il tessuto adiposo bruno ha la funzione di produrre calore. Abbondante in tutti i mammiferi ibernanti e nei neonati. Contiene molti mitocondri e goccioline di TG (molto piccole). Molto vascolarizzato. Innervato da fibre noradrenergiche.

59 freddo Liberazione di catecolammine (Noradrenalina) Recettori β-adrenergici ATP Adenilato ciclasi camp Lipasi Ormono sensibile Liberazione Acidi grassi

60

61

62 Regolazione della massa corporea Massa corporea e grasso del tessuto adiposo sono regolati in tempi brevi da insulina, glucagone e adrenalina, ma esiste una regolazione in tempi lunghi che permette di mantenere costante il peso corporeo attraverso la regolazione del senso di fame e del consumo di energia, nell ipotalamo, da parte della leptina. La leptina è una proteina (167 aa, 16 Kda) sintetizzata nel tessuto adiposo come prodotto del gene OB dell obesità (scoperta nei topi). I topi con il gene difettoso (genotipo ob/ob) ingrassano a dismisura perché viene a mancare in essi il controllo da parte della leptina.

63 Azione della leptina La leptina è prodotta da diversi organi e tessuti, ma principalmente dal tessuto adiposo. La sua secrezione dal t.a. è stimolata da: iperalimentazione, obesità, insulina, ormoni glucocorticoidi, infezioni acute ed è inibita da: digiuno, testosterone, esposizione al freddo. Recettori per questo ormone peptidico sono stati trovati in quasi tutti gli organi e tessuti (ma dove la leptina esplica maggiormente la sua azione è verso il recettore dell ipotalamo. Oltre che essere responsabile della massa corporea lipidica, la leptina svolge altre importanti funzioni fisiolo- giche, tra cui la maturazione sessuale e la riproduzione.

64 La Leptina, legandosi all ipotalamo, riduce l appetito inibendo l espressione del Neuropeptide Y (forte stimolatore dell appetito), agisce sulla tiroide, inibisce la secrezione d insulina e il suo legame al recettore, mentre stimola quella del glucagone e quindi la formazione di AMPc, con conseguente stimolazione della lipolisi ed inibizione della lipogenesi. Inoltre, la leptina agisce sulla tiroide stimolando il rilascio dell ormone tireotropo con aumento del T3 e del relativo dispendio energetico. Le altre proteine secrete dal t.a. sono: la LPL, l APO E, l Adiponectina (che potenzia l azione dell insulina), alcune citochine, IL-6 (che inibisce la LPL), la resistina (che aumenta l insulino-resistenza). In alcuni soggetti obesi la leptina circolante è molto alta, ciò si può spiegare solo con un fenomeno di leptina resistenza.

65 Deficit della traslocasi nell ossidazione degli acidi grassi a catena lunga Acil-CoA CPT I acilcarnitina carnitina Membrana mitoc. esterna CAC T a acilcarnitina carnitin CPT II Membrana mit. interna CoASH CPT: Carnitina Palmitoil Transferasi Acil- CoA ß-ossidazione

66 Pazienti con la Sindrome di Stanley 1.attività normale della CPT I e della CPT II; 2.attività normale degli enzimi di β-ossidazione, ma: diminuzione dell attività del trasporto della carnitina diminuzione dell ossidazione degli acidi grassi, per cui si ha: - diminuzione della carnitina libera - aumento della carnitina esterificata, con: - ipoglicemia e ipochetosi - debolezza muscolare - episodi di coma indotti da digiuno - aritmia cardiaca - epatomegalia

67 Malattie da accumulo di lipidi di membrana I lipidi di membrana sono sottoposti ad un continuo ricambio metabolico ad opera degli enzimi lisosomiali. L accumulo di sfingolipidi per mutazione degli enzimi lisosomiali provoca le sfingolipidosi. Le principali sono: Malattia di Niemann-Pick: E causata da deficienza di sfingomielinasi, provocando accumulo di sfingomielina nel cervello, fegato e milza con ritardo mentale e morte. Malattia di Tay-Sachs: Riguarda il ganglioside GM2 che si accumula nel cervello (per mancanza dell esosoaminidasi A, provocando ritardi nella crescita, paralisi, cecità e morte a 3-4 anni di età.

68 Leucodistrofia metacromatica: per accumulo di arilsolfatidi nel tessuto nervoso e nei reni. Può insorgere a qualsiasi età e assumere particolare gravità con cecità, convulsioni, demenza, automutilazioni. Tutte le sfingolipidosi possono essere diagnosticate con analisi prenatali.

69 Sindrome di Zellweger E dovuta all assenza dei perossisomi e quindi all accumulo di ac. grassi a catena lunga e ac. pristanico con danneggiamento epatico. I perossisomi si trovano in tutte le cellule eucariote e sono deputate al catabolismo di ac. grassi a catena lunga o molto lunga, ramificata e ac. fitanico (gli ac. grassi a catena corta e media sono catabolizzati nei mitocondri).

70 Il tessuto adiposo: un deposito di materiale energetico In un individuo di 70 kg la quantità di grasso accumulata è di circa 15kg (21% del peso), in gran parte sotto forma di Trigliceridi Distinguiamo: tessuto adiposo bianco tessuto adiposo bruno Differenze T.A. bianco T.A. bruno Funzione riserve energetiche termogenesi Risp. Freddo lieve intensa Distribuzione estesa limitata Vascolarizzazione scarsa estesa Gocce lipidiche uniloculari multiloculari Mitocondri scarsi numerosi Meta. Ac. Grassi rilasci acidi grassi oss. in situ UCP assente presente

71 Adipociti umani

72 Composizione biochimica dell adipocita Oltre ai lipidi, il t.a. contiene 10% di acqua, 2% collagene, o.1% di glicogeno Gli acidi grassi utilizzati per la sintesi dei Trigliceridi provengono dai chilomicroni (intestino) e dalle VLDL (fegato) L idrolisi dei Tg avviene ad opera di una Lipoproteina Lipasi (fatt. chiarificante) L attività della lipoproteina lipasi dipende dallo stato nutrizionale e metabolico dell organismo e, in particolare, dall azione ormonale di glucagone e insulina Condizioni post-prandiali: attività LPL aumenta (azione dell insulina) Condizioni di digiuno: attività LPL diminuisce (azione glucagone) Km LPL del tessuto adiposo è 10 volte> Km tessuto cardiaco Punti chiave: La produzione di gliceloro 3-fosfato controlla l esterificazione La lipolisi è controllata dalla lipasi ormono-sensibile L aumento del metabolismo del glucosio diminuisce il rilascio di acidi grassi liberi

73 Metabolismo del tessuto adiposo Acetil-CoA -ox lipogenesi Glucosio-6-P Acil.CoA Ciclo pentosi Tessuto adiposo (non ha la glicerolo chinasi) Glicerolo-3-P Ciclo continuo Idrolisiesterificazione esterificazione TG Lipasi ormono-sensibile (Pool2) FFA FFA glicerolo (Pool1) glucosio + insulina esterificazione<lipolisi FFA LPL glicerolo + TG plasma Chilomicroni, VLDL Fegato, reni

74 Regolazione della lipolisi 5 AMP + fosfodiesterasi camp - insulina Caffeina teofillina Proteina Chinasi camp-dip Lipasi ormono-sensibile (inattiva) P insulina + fosfatasi Adenilato ciclasi ATP insulina Glucagone Adrenalina, ACTH, TSH Lipasi ormono-sensibile (attiva) TG DG + FFA DG lipasi MG + FFA MG lipasi FFA + glicerolo

75 Il tessuto adiposo bruno promuove la termogenesi, quando è richiesta pa produzione di calore Molto attivo in alcune specie durante il risveglio dal letargo, animali esposti al freddo, nei neonati Molto probabilmente reposnabile della termogenesi indotta dalla dieta Ridotta negli obesi Disaccoppiamento dell ossidazione e della fosforilazione ossidativa Importante la proteina UCP (uncoupling protein; termogenina) L ossidazione produce essenzialmente calore

76

77

78 TEORIA OSSIDATIVA DELL ATEROSCLEROSI

79 INFLUENZA DELLA DIETA SULLE LIPOPROTEINE Malattie cardio-vascolari (CHD): gruppo di sindromi caratterizzate da un ridotto afflusso di sangue al miocardio. Fattori di rischio: colesterolo LDL TAG e VLDL HDL/LDL Apo A1/Apo B100

80 HDL LDL TAG (VLDL) SATURI (C12-C16) SATURI (C18) MONOINSATURI (C18:1 n9) POLINSATURI (n 6) POLINSATURI (n 3) TRANS CARBOIDRATI COMPLESSI E FIBRA METABOLISMO DELLE LIPOPROTEINE

81 Livelli di colesterolo plasmatico e incidenza di coronopatie

82 I.A. INDICE DI ATEROGENICITA I.A. = C x C 14 + C 16 n3 + n6 + C 18:1 n9 + MONO ESEMPIO: olio di oliva burro I.A. = 0.12 I.A. = 1.55

83 RACCOMANDAZIONI PER I LIPIDI n 6 n 3 1. ESSENZIALI lattanti bambini adulti 4-5% E 3% E 2% E % E 0.5% E 0.5% E 2. ENERGIA TOTALE DA LIPIDI 3. SATURI 4. POLINSATURI 5. MONOINSATURI 6. TRANS 7. COLESTEROLO < 30% energia totale < 10% energia totale < 15% energia totale quota restante da 0 a max 5% energia totale max 300 mg/die Altre raccomandazioni: Preferire consumo di grassi a crudo Contenuto sufficiente di sostanze antiossidanti