Modelli statistici per l'aggiustamento del confondimento non misurato negli studi di farmacoepidemiologia. Antonella Zambon

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1 Modelli statistici per l'aggiustamento del confondimento non misurato negli studi di farmacoepidemiologia Antonella Zambon

2 Introduzione La farmacoepidemiologia Pharmacoepidemiology is the study of the use of and the effects of drugs in large numbers of people

3 Introduzione Gli archivi sanitari elettronici

4 Introduzione Gli archivi sanitari elettronici xx Dati già disponibili Rarità degli eventi in studio Necessità di risposte in tempi brevi Necessità di costi contenuti Popolazioni ampie e ben definite Valutazione nella pratica clinica corrente Solo farmaci in classe A Prescrizione non implica assunzione Incerta qualità dei dati Mancanza di dati sul profilo clinico dei pazienti

5 Introduzione Gli archivi sanitari elettronici xx Prescrizioni farmaceutiche Anagrafe assistiti: N record 12,340,970 N campi 23 Tempo medio per operazione di sort: 4.16 minuti Anagrafe assistiti Schede di dimissioni ospedaliere Prescrizioni farmaceutiche (ATC C): N record 26,724,062 N campi 14 Tempo medio per operazione di sort: 6.50 minuti Schede di dimissioni ospedaliere: N record 21,573,016 N campi 36 Tempo medio per operazione di sort: minuti

6 Introduzione Gli archivi sanitari elettronici xx ID AZPQRRTQN AZPQRRTQN AZPQRRTQN AZPQRRTQN AZPQRRTQN ATC C03AB01 C03AB01 C03AB01 C03AB01 C03AB02 DATA 11/02/ /03/ /05/ /07/ /08/ /02/ /03/ /05/ /07/ /08/2005

7 Introduzione Gli archivi sanitari elettronici xx ID AZPQRRTQN AZPQRRTQN AZPQRRTQN AZPQRRTQN AZPQRRTQN ATC C03AB01 C03AB01 C03AB01 C03AB01 C03AB02 DATA 11/02/ /03/ /05/ /07/ /08/2005 ID AZPQRRTQN Diagnosi 410 DATA 30/08/ /02/ /03/ /05/ /07/ /08/ /08/2005

8 Introduzione Errori sistematici xx selezione misura confondimento

9 Problema Il confondimento xx CONFONDIMENTO Confondenti misurati Confondenti non misurati Restrizione Matching Standardizzazione Stratificazione Regressione multivariata Propensity score Disegno Analisi Disegno soli casi Analisi della sensibilità

10 Problema Il confondimento non misurato xx

11 Problema Il confondimento non misurato Quanto deve essere intensa l associazione tra confondente non misurato e outcome (RR CO ) e quanto deve essere sbilanciata la distribuzione di tale confondente tra categorie di esposizione ad un farmaco (P EC ) per influenzare le stime osservate? Confondenti non misurati P EC Confondenti misurati RR CO Esposizione Outcome OR OBS

12 Metodo Analisi Monte Carlo della sensibilità Confondenti non misurati P EC Confondenti misurati RR CO Esposizione OR OBS Outcome OR OR Bias OBS Steenland K, Greenland S. Monte Carlo sensitivity analysis and Bayesian analysis of smoking as an unmeasured confounder in a study of silica and lung cancer. Am J Epidemiol. 2004;160(4):

13 Metodo Analisi Monte Carlo della sensibilità Confondente Esposizione Assente Presente Assente P EC P EC 1 Presente P EC P EC 1 RRCO 1 RRCO BIAS 1 P 1 P EC EC RR RR CO CO P P EC EC OR ADJ OR BIAS OBS

14 Metodo Analisi Monte Carlo della sensibilità Creazione di diversi scenari facendo variare i parametri P ij e RR CO Assegnazione di distribuzioni a priori ai parametri prevalenze P ij, RR CO e OR OBS Estrazione di N campioni da ciascuna distribuzione a priori Stima del fattore di BIAS in ciascun campione Calcolo del OR ADJ in ciascun campione Calcolo del OR ADJ medio e dei centili 2.5 e 97.5 dalla distribuzione dei OR ADJ

15 Applicazione Razionale e obiettivo dello studio Confrontare il rischio di evento cardiovascolare nei pazienti che iniziano la terapia antipertensiva in regime monoterapico, in combinazione fissa e in combinazione estemporanea

16 Applicazione Disegno dello studio Selezione della coorte: Pazienti tra 40 e 80 anni che nel biennio hanno assunto per la prima volta un farmaco antipertensivo (ACE inibitori, ARB, CCB, diuretici, α bloccanti e bloccanti), in monoterapia, in combinazione fissa o estemporanea Wash-out di tre anni per eventi cardiovascolari Durata del follow-up almeno di un anno Eliminazione dei pazienti sporadici Identificazione dei casi: Pazienti che durante il follow-up (end-point 31/12/2007) hanno sperimentato un ricovero per eventi cardiovascolari Identificazione dei controlli: Almeno 3 pazienti scelti casualmente tra quelli a rischio nel momento in cui si è verificato il caso, appaiati per età, genere e data di entrata nella coorte

17 Applicazione Risultati Terapia antipertensiva iniziale OR IC al 95% Combinazione fissa 1.00 (Reference) Monoterapia 1.19 (1.11 to 1.28) Combinazione estemporanea 1.17 (1.05 to 1.30)

18 Applicazione Risultati Severità dell ipertensione Profilo clinico P EC Confondenti misurati RR CO Esposizione Outcome OR OBS

19 Applicazione Analisi Monte Carlo della sensibilità Corrao G, Nicotra F, Parodi A, Zambon A, Soranna D, Heiman F, Merlino L, Mancia G. Adjusting for confounders unmeasured in healthcare utilization data using external medical record information. Submitted to J Clin Epidemiol. /*MCSA*/ /*This SAS V9.2 macro shown below uses Monte Carlo Sensitivity Analysis to obtain unmeasured confounder-adjusted estimates, with corresponding 95% confidence intervals. The procedure involves: the proportions of patients in each stratum of exposure within each stratum of the unmeasured confouder, the Rate Ratios of the confounder-outcome association and the Odds Ratios of the observed exposure-outcome association. On the basis of the first two quantities, a bias factor is calculated and used to correct the Odds Ratios of the observed exposure-outcome association, producing the unmeasured confounder adjusted estimates. A Monte Carlo procedure is used to sample the following quantities: - the proportions, sampled from a multinormal distribution; - the Rate Ratios of the confounder-outcome association, sampled from a normal distribution; - the Odds Ratios of the observed exposure-outcome association, sampled from a normal distribution. At the end of the procedure an output dataset, named "end", is produced. The dataset contains the confounder-adjusted Odds ratios (rr_adj) with corresponding lower (lower_ci) and upper confidence limits (upper_ci), for each exposure level, except for the reference level. In the macro the external adjustment for the chronic disease score (CDS) confounder and for the scenario 1 (as specified in the main article) is reported. At first, the user must specifies three input macro-variables (%let...=...): the number of exposure levels (i), the number of confounder levels (j) and the number of iterations (iter). The user must also enters four datasets. The first dataset, named "EXP", must contain the proportions of patients (pij) in each exposure stratum (i) within each confounder stratum (j). In this dataset the exposure levels are reported in the columns and the confounder categories in the rows. The user must not insert the proportions belonging to the confounder reference level. The second dataset, named "NUM", must contain the number of subjects in each exposure level. These numbers must be inserted in the same order as in the "EXP" dataset. The third dataset, named "RR_CONF", must contain the confounder-outcome association Rate Ratios and corresponding Standard Errors in the first and in the second column, respectively. In this dataset the reference categories must not be inserted and the values must be inserted in the same order as in the "EXP" dataset. The last dataset, named "OR_EXP",must contain the exposure-outcome association Odds Ratios and corresponding Standard Errors are reported in the first and in the second column, respectively. In this dataset the reference categories must not be inserted and the values must be inserted in the same order as in the "EXP" dataset. */

20 Applicazione Analisi Monte Carlo della sensibilità Creazione di diversi scenari facendo variare i parametri P EC e RR CO Estrazione di N campioni da distribuzioni a priori assegnate ai parametri prevalenze P EC, RR CO e OR OBS Stima del fattore di BIAS in ciascun campione Calcolo dell OR ADJ in ciascun campione Calcolo dell OR ADJ medio e dei centili 2.5 e 97.5 della distribuzione dei OR ADJ Severità Monoterapia Fissa Estemporanea Lieve/moderata 88.1% 83.3% 79.8% Severa 11.9% 16.7% 20.1% Profilo clinico % 74.5% 65.7% % 21.8% 26.6% 2 4.6% 3.8% 7.7% %let i=3; %let j=3; %let iter=5000; DATA EXP; ; RUN; DATA NUM; INPUT exp0-exp%eval(&i-1); DATALINES; INPUT num0-num%eval(&i-1); DATALINES; ; RUN; DATA RR_CONF; INPUT rr_conf se_conf; DATALINES; ; RUN; DATA OR_EXP; INPUT or_exp se_exp; DATALINES; ; RUN;

21 Applicazione Analisi Monte Carlo della sensibilità Creazione di diversi scenari facendo variare i parametri P EC e RR CO Estrazione di N campioni da distribuzioni a priori assegnate ai parametri prevalenze P EC, RR CO e OR OBS Stima del fattore di BIAS in ciascun campione Calcolo dell OR ADJ in ciascun campione Calcolo dell OR ADJ medio e dei centili 2.5 e 97.5 della distribuzione dei OR ADJ Severità Scenario 1 Scenario 2 Scenario 3 Lieve/moderata Severa Profilo clinico %let i=3; %let j=3; %let iter=5000; DATA EXP; ; RUN; DATA NUM; INPUT exp0-exp%eval(&i-1); DATALINES; INPUT num0-num%eval(&i-1); DATALINES; ; RUN; DATA RR_CONF; INPUT rr_conf se_conf; DATALINES; ; RUN; DATA OR_EXP; INPUT or_exp se_exp; DATALINES; ; RUN;

22 Applicazione Analisi Monte Carlo della sensibilità Creazione di diversi scenari facendo variare i parametri P EC e RR CO Estrazione di N campioni da distribuzioni a priori assegnate ai parametri prevalenze P EC, RR CO e OR OBS Stima del fattore di BIAS in ciascun campione Calcolo del l OR ADJ in ciascun campione Calcolo dell OR ADJ medio e dei centili 2.5 e 97.5 della distribuzione dei OR ADJ log it[p ] ij log Pij 1 P ij Pij log 1 P ij ~ Multinorm log it[ P ij ], i

23 Applicazione Analisi Monte Carlo della sensibilità Creazione di diversi scenari facendo variare i parametri P EC e RR CO Estrazione di N campioni da distribuzioni a priori assegnate ai parametri prevalenze P EC, RR CO e OR OBS Stima del fattore di BIAS in ciascun campione Calcolo dell OR ADJ in ciascun campione Calcolo dell OR ADJ medio e dei centili 2.5 e 97.5 della distribuzione dei OR ADJ RR ~ Norm CO RR CO log[ ], CO

24 Applicazione Analisi Monte Carlo della sensibilità Creazione di diversi scenari facendo variare i parametri P EC e RR CO Estrazione di N campioni da distribuzioni a priori assegnate ai parametri prevalenze P EC, RR CO e OR OBS Stima del fattore di BIAS in ciascun campione Calcolo dell OR ADJ in ciascun campione Calcolo dell OR ADJ medio e dei centili 2.5 e 97.5 della distribuzione dei OR ADJ OR ~ Norm OBS OR OBS log[ ], OBS

25 Applicazione Analisi Monte Carlo della sensibilità Creazione di diversi scenari facendo variare i parametri P EC e RR CO Estrazione di N campioni da distribuzioni a priori assegnate ai parametri prevalenze P EC, RR CO e OR OBS Stima del fattore di BIAS in ciascun campione Calcolo dell OR ADJ in ciascun campione Calcolo dell OR ADJ medio e dei centili 2.5 e 97.5 della distribuzione dei OR ADJ

26 Applicazione Extemporaneous combination Monotherapy Monoterapia Terapia combinata Risultati Severità dell ipertensione Adjustment for severity of hypertension Odds ratio (95% CI) osservato observed scenario 1 scenario 1 scenario 2 scenario 2 scenario 3 scenario 3 osservato observed scenario 1 scenario 1 scenario 2 scenario 2 scenario 3 scenario (1.11 to 1.28) 1.20 (1.12 to 1.30) 1.22 (1.13 to 1.31) 1.25 (1.16 to 1.35) 1.17 (1.05 to 1.30) 1.16 (1.04 to 1.29) 1.15 (1.04 to 1.28) 1.13 (1.01 to 1.25) Odds ratio

27 Applicazione Extemporaneous combination Monotherapy Monoterapia Terapia combinata Risultati Adjustment for chronic disease score osservato observed scenario 1 scenario 1 scenario 2 scenario 2 scenario 3 scenario 3 osservato observed scenario 1 scenario 1 scenario 2 scenario 2 scenario 3 scenario 3 Profilo clinico Odds ratio (95% CI) 1.19 (1.11 to 1.28) 1.19 (1.10 to 1.28) 1.18 (1.10 to 1.27) 1.16 (1.08 to 1.25) 1.17 (1.05 to 1.30) 1.14 (1.02 to 1.27) 1.10 (0.98 to 1.22) 1.01 (0.91to 1.13) Odds ratio

28 Conclusioni Conclusioni L analisi della sensibilità Monte Carlo consente di verificare la robustezza dei dati rispetto a confondenti non misurati negli archivi sanitari elettronici La macro in SAS consentirà ad altri ricercatori di applicare il metodo diffondendo l uso di tali metodologie