CENTRO DI RIFERIMENTO PER LA FIBROSI CISTICA DELLA REGIONE LOMBARDIA

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1 CENTRO DI RIFERIMENTO PER LA FIBROSI CISTICA DELLA REGIONE LOMBARDIA Fondazione IRCCS Ca Granda Ospedale Maggiore Policlinico Clinica Pediatrica De Marchi Università degli Studi di Milano Report annuale delle attività Anno Numero 8

2 SOMMARIO Introduzione... 3 Il Centro di Riferimento per la FC della Regione Lombardia... 3 Popolazione FC residente in Lombardia... 4 Attività del CRRFC... 5 Sistema Qualità... 7 Informatica... 7 Attività assistenziali... 7 Attività assistenziali del CRRFC... 9 Attività di Pneumologia e Gastroenterologia pediatrica Organigramma Funzionale del CRRFC Attività assistenziali della Sezione Adulti Personale del CRRFC e della Sezione Adulti Partecipazione attiva a organismi scientifici nazionali e internazionali negli ultimi anni... Caratteristiche cliniche dei pazienti seguiti presso il CRRFC e la Sezione Adulti Funzione respiratoria Microbiologia Stato nutrizionale Forme atipiche di FC (CFTR Related Disorders) Trasferimento dei pazienti dal CRRFC alla Sezione Adulti o al Centro di supporto di Brescia Attività ambulatoriali Ricoveri ordinari Terapia domiciliare Programma trapianto di organi Sezioni del CRRFC Fisioterapia Servizio infermieristico Dietetica e nutrizione Psicologia Assistenza Sociale Microbiologia dedicata alla FC Altre attività di laboratorio Consulenza Diabetologica Consulenza ORL Consulenza genetica Attività in collaborazione con il Laboratorio di genetica molecolare Attivita in collaborazione con l U.O. di Radiologia pediatrica Attività di ricerca Principali pubblicazioni scientifiche degli ultimi 5 anni A cura di: Prof. Carla Colombo Direttore del CRRFC Questo documento è stato redatto con la collaborazione di tutti gli operatori del CRRFC (Centro Regionale di Riferimento per la FC) e della Sezione Adulti. Un particolare ringraziamento ad Arianna Bisogno per l elaborazione e la presentazione dei dati. 2

3 INTRODUZIONE La Fibrosi Cistica (FC), la più frequente malattia genetica grave della popolazione Caucasica, è una malattia congenita, cronica, progressiva, che per la sua complessità è stata riconosciuta sin dagli anni 60 come malattia ad elevato impatto sociale con la necessità di istituire, in ogni regione, un centro di riferimento dedicato (Legge 548/93 "Disposizioni per la prevenzione e la cura della FC (GU 30/12/1993, n 305). La malattia è caratterizzata da una notevole eterogeneità clinica, a causa del diverso interessamento dei vari organi (ghiandole salivari e sudoripare, vie aeree, pancreas, fegato, intestino, dotti deferenti). La compromissione polmonare è presente in più del 90% dei pazienti e rappresenta la principale causa di morbilità e mortalità. Il difetto di base consiste nell assenza o disfunzione della proteina CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator), che svolge principalmente funzione di canale del cloro, con conseguente alterazione del trasporto di elettroliti a livello delle cellule degli epiteli secernenti e produzione di secrezioni abnormemente ispessite che ostruiscono i dotti ghiandolari con progressivo danno d organo. Negli ultimi 20 anni si è verificato un notevole miglioramento dell approccio terapeutico, e ciò ha portato a una significativa riduzione della mortalità: nei paesi industrializzati l età media di sopravvivenza ha superato i 40 anni, con un consistente e progressivo aumento dei pazienti adulti. Al 2014 il Registro Nord Americano riporta che l'età media delle persone con FC è 18.3 anni (con un range di età compreso tra la nascita a 86,7 anni). Nonostante i guadagni in termini di sopravvivenza, la distribuzione per età resta marcatamente asimmetrica verso le età più giovani. Per esempio, i dati del Registro Nord Americano della FC del 2014, indicano che l età mediana di sopravvivenza è aumentata da 33.4 anni nel 2003 a 39.3 nel Ciò significa che il 50 per cento degli individui con CF hanno un'aspettativa di vita di 39,3 anni di età (Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry, 2014 Annual Data Report, Bethesda, Maryland).Le aspettative di vita sono destinate a migliorare ulteriormente, anche perché sono in corso di valutazione varie terapie farmacologiche tese a correggere il difetto della proteina CFTR e sono già disponibili alcuni farmaci per genotipi specifici. Una recente survey basata sui dati del Registro Europeo della FC ha stimato che entro il 2025 nei paesi dell Europa Occidentale si verificherà un incremento del numero di pazienti di una quota pari a circa 50%, e questo incremento interesserà soprattutto gli adulti (incremento stimato pari al 75%, rispetto a un incremento del 20% per i pazienti di età pediatrica). Questi dati indicano chiaramente che la malattia non può considerarsi più di interesse prettamente pediatrico. A questo miglioramento della prognosi ha contribuito in modo determinante l aver adottato il modello assistenziale più idoneo a una malattia cronica ad andamento progressivo come la FC. I pazienti vengono seguiti nei Centri di Riferimento da un'équipe multidisciplinare integrata, composta da medici, infermieri, fisioterapisti, dietisti, psicologi e assistenti sociali, che si ispira al principio della presa in carico globale e continuativa dei pazienti da parte di personale dedicato. L assistenza medica ai pazienti FC è stata definita ad altissima specializzazione e comporta un notevole carico assistenziale e oneri altrettanto pesanti per i pazienti e le famiglie in termini psicologici e di adesione alle prescrizioni terapeutiche. IL CENTRO DI RIFERIMENTO PER LA FC DELLA REGIONE LOMBARDIA Il Centro per la FC di Milano è stato fondato agli inizi degli anni 70 presso la Clinica Pediatrica De Marchi dalla Prof.ssa Annamaria Giunta, che lo ha diretto per 30 anni; a partire dal 1995, con DGR n V/62942 del 30/12/1994 in ottemperanza alle disposizioni della legge 548/93, è stato riconosciuto come Centro di Riferimento per la FC della Regione Lombardia (CRRFC) e come Unità Operativa complessa a direzione universitaria, nell ambito degli Istituti Clinici di Perfezionamento (ICP). Attualmente il CRRFC è inserito nell ambito della Fondazione IRCCS Ca Granda Ospedale Maggiore Policlinico ed è riconosciuto per le sue competenze in Italia ed all estero; è il secondo Centro per numerosità di casistica in Italia, e ad esso afferiscono situazioni complesse sia dal punto di vista clinico che diagnostico anche da altre Regioni. 3

4 I compiti del Centro, come indicato dalla sopracitata legge 548/93, includono la diagnosi, la presa in carico globale dei pazienti affetti, la prevenzione, la ricerca clinica e sperimentale, la formazione degli operatori, l aggiornamento dei pazienti e delle famiglie. Il CRRFC ha anche il compito di coordinare una Sezione per i pazienti adulti (nella stessa Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico, presso l UOC Broncopneumologia) e un Centro di Supporto attivato nel 2003 a Brescia presso la Clinica Pediatrica dell AO Spedali Civili. POPOLAZIONE FC RESIDENTE IN LOMBARDIA La popolazione dei pazienti FC residenti in Lombardia è da anni in progressivo aumento: nel periodo compreso tra il 1988 e il 2010 tale popolazione è quasi triplicata, portandosi da 282 a 788 pazienti al dicembre 2010 (dati del Registro Italiano FC). I dati riportati in Figura 1 mostrano che la Lombardia è tra le regioni a più elevata prevalenza (8.2/ residenti). NC: non calcolabile per mancato invio dati da parte dell unico centro FC della Regione (Cagliari e Campobasso). / not available because the only regions centres, Cagliari and Campobasso, didn t send the data. Figura 1 - Prevalenza di FC per Regione di Residenza (N=4100) Istat Popolazione media residente anno 2010, Registro Italiano FC (RIFC) anno

5 Grazie a un efficiente programma di screening neonatale per la FC (che nella regione Lombardia è attivo dal 1983), l'età mediana alla diagnosi si è progressivamente ridotta (è attualmente inferiore a 1 mese), mentre è aumentata l'età di sopravvivenza. Con il miglioramento della prognosi dei pazienti FC, anche in Lombardia è aumentato progressivamente il numero di pazienti che raggiungono l età adulta. Il CRRFC di Milano è stato il primo Centro italiano a divenire consapevole di questo cambiamento epidemiologico e a cercare di soddisfare le esigenze assistenziali dei pazienti adulti. Già a partire dal 1993, fu deciso di istituire, presso la Divisione di Medicina Generale dell AO ICP, una sezione adulti del CRRFC. La fase preparatoria ha avuto luogo dal 1992 al 1994, anno di apertura ufficiale della Sezione Adulti. Fu individuato un internista con indiscusse competenze cliniche quale medico responsabile della Sezione Adulti, la sua formazione specifica ha incluso la partecipazione alle riunioni di équipe del CRRFC e alle visite in reparto di degenza ordinaria ai pazienti adulti o adolescenti potenzialmente trasferibili alla Sezione Adulti. Nell aprile 2006, la Sezione Adulti è stata trasferita presso il Padiglione Sacco nell ambito dell UOC Broncopneumologia della Fondazione IRCCS Ca Granda, Ospedale Maggiore Policlinico, ha in carico 286 pazienti e dal 2010 ne è responsabile la Dott.ssa Giovanna Pizzamiglio. Il CRRFC ha invece in carico 579 pazienti, per un totale di 865 pazienti FC seguiti presso la Fondazione. Altri 147 pazienti vengono seguiti presso il Centro di supporto di Brescia. In questo ottavo numero del Report vengono descritte le attività del CRRFC e della Sezione Adulti relative all anno 2015 e le caratteristiche di tutti i pazienti seguiti presso la Fondazione nel corso dello stesso anno. ATTIVITÀ DEL CRRFC Come detto, sia presso il CRRFC che presso la Sezione Adulti, l attività assistenziale viene svolta da un team multidisciplinare, composto da medici (pediatra, pneumologo, internista, gastroenterologo), fisioterapisti respiratori, dietisti, psicologi, assistenti sociali, infermieri. Tutte queste figure professionali si dedicano alla cura della malattia, per quanto di loro specifica competenza, in relazione con tutti gli altri membri del team, allo scopo di limitare la progressione del danno nei vari organi interessati e migliorare la qualità di vita e la sopravvivenza dei pazienti affetti. L attività assistenziale viene prestata in regime di ricovero ordinario, MAC (Macroattività Ambulatoriale Complessa) e in regime ambulatoriale, con prestazioni di tipo diagnostico, terapeutico e riabilitativo da parte dei diversi operatori dedicati. La Fondazione IRCCS Ca Granda Ospedale Maggiore Policlinico ha ricevuto un finanziamento annuale dalla Regione Lombardia per sostenere le complesse attività assistenziali necessarie ai pazienti con FC, così come indicato dalla legge 548/93, che ha ben delineato tutti gli interventi mirati a garantire che questi pazienti, affetti da una malattia cronica, evolutiva ed ingravescente, possano partecipare al meglio delle loro risorse alla vita sociale e alla produzione di reddito, e gli obblighi delle regioni per raggiungere questi obiettivi. Tra questi sono incluse non solo le prestazioni ordinarie (comma 1), ma anche, al comma 4, è stabilito che al centro regionale di riferimento vengano assicurati personale e attrezzature adeguati alla consistenza numerica dei pazienti assistiti e della popolazione residente, sulla base di valutazioni epidemiologiche e delle funzioni del centro. Fino all anno 2014 abbiamo utilizzato questi fondi per colmare gli organici carenti, attuare l assistenza domiciliare, promuovere la formazione e l aggiornamento del personale e acquistare apparecchiature e reattivi per complesse analisi di laboratorio necessarie per l assistenza. Questa modalità di uso del finanziamento della legge 548/93 ha consentito di istituire contratti destinati a tutte le figure del team multidisciplinare previste dagli standard di cura europei per l assistenza ai pazienti con FC (medici, fisioterapisti, dietisti, psicologi, assistenti sociali, infermieri) (Conway S et al. J CystFibros. 2014;13 Suppl 1:S3-22.), e anche a personale di laboratorio (microbiologi, genetisti, tecnici, ecc), e quindi di formare personale altamente specializzato, che costituisce un patrimonio di notevole valore per il Centro. 5

6 Preoccupa quindi l intenzione di Regione Lombardia di destinare i fondi della legge 548/93 esclusivamente alle attività di assistenza ordinaria comunque garantita a tutti i cittadini lombardi erogando annualmente ai Centri solo i fondi dedicati alla ricerca, sempre in base alla legge 548/93. Sta diventando quindi più difficile rinnovare i contratti di precariato con cui il personale è stato finora retribuito, e questo potrebbe rendere impossibile portare avanti tutte le nostre attività. Il personale del CRRFC e della Sezione Adulti partecipa a network nazionali e internazionali, soprattutto all interno della Società Italiana FC (SIFC) (gruppi di lavoro professionali e commissioni) e della European Cystic Fibrosis Society (ECFS) (Clinical Trial Network, Clinical Diagnostic Network, European CF Registry). Attiva è anche la partecipazione nell ambito di altre Società scientifiche (European Respiratory Society, European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition, Associazione Microbiologi Clinici Italiani, Società Italiana di Gastroenterologia, Epatologia e Nutrizione Pediatrica). Il CRRFC ha partecipato attivamente a Euro Care CF (European Coordination Action for Research in Cystic Fibrosis), azione coordinata della Comunità Europea (VI programma Quadro) tesa a tradurre i risultati della ricerca sulla FC in cure più efficaci per i pazienti. In particolare Carla Colombo ha coordinato il gruppo di lavoro sugli standard di cura (Colombo C et al. J Cyst Fibros 2011; 10 (2: S): 7-15) che ha avuto l obiettivo di ottimizzare la cura dei pazienti e il lavoro del team multidisciplinare, assicurando parità ed equità di accesso alle cure a tutti i cittadini dei Paesi Europei. Nell anno 2014 il Centro è entrato a far parte di un nuovo progetto finanziato dalla Comunità Europea nell ambito di Horizon Il progetto MYCYAPP n cod , Innovative approach for self-management and social welfare of Cystic Fibrosis patients in Europe: development, validation and implementation of a telematics tool si propone di sviluppare un innovativo strumento portatile di Information and Communication Technology (ICT) che possa favorire un autogestione della terapia sostitutiva con enzimi pancreatici e anche un adeguato apporto nutrizionale attraverso una stretta interazione tra pazienti e operatori sanitari. I dati dei pazienti in follow-up presso il CRRFC e la Sezione Adulti sono stati inviati al Registro Italiano FC fino al 2004, anno in cui si è interrotto il Registro. E poi ancora a partire dal 2012 al nuovo Registro istituito presso l Istituto Superiore di Sanità. Il Registro costituisce uno strumento indispensabile per monitorare a livello nazionale l andamento della malattia nel tempo, gli effetti di nuove terapie e anche l efficacia delle cure prestate dal singolo Centro, rispetto ad altri Centri che operano in Italia. I dati dei pazienti seguiti presso la Fondazione sono stati inviati anche al Registro Europeo per la FC. Infine, il CRRFC, con il supporto dell Ufficio Formazione della Fondazione, organizza periodicamente attività di formazione per il personale con seminari accreditati per i programmi ECM. Un incontro di aggiornamento per i pazienti e le famiglie viene organizzato con frequenza annuale in collaborazione con la Lega Italiana Fibrosi Cistica Lombardia (LIFC). 6

7 SISTEMA QUALITÀ Il CRRFC e la Sezione Adulti sono certificati secondo la norma ISO 9001:2000 da Bureau Veritas, come tutte le unità operative della Fondazione IRCCS Ca Granda, Ospedale Maggiore Policlinico. INFORMATICA La UOC FC Pediatrica è in rete con la Fondazione IRCCS Ca Granda Ospedale Maggiore Policlinico per le funzioni della routine assistenziale; è collegata (attraverso un server situato nell archivio al 1P), anche alla rete dell Università degli Studi di Milano fin dal 1997, il che consente di accedere ai servizi messi a disposizione dall Università (accesso alle caselle di posta elettronica, banche dati d Ateneo). La rete universitaria è monitorata da ditta specializzata. Sul server della Fondazione, abbiamo a disposizione un database con applicativo File Maker, protetto da password personali, con i dati anagrafici e clinici dei pazienti con FC seguiti (sia attualmente che nel passato) presso il nostro Centro e presso la Sezione Adulti, oltre a quelli dei pazienti di età pediatrica con malattie polmonari e gastroenteriche, per un totale di circa 3500 pazienti. Tale database ci consente di avere su tutti i PC del Centro i dati dei pazienti in follow-up e di effettuare le seguenti operazioni: aggiornamento dei dati anagrafici dei pazienti; programmazione delle varie prestazioni che vengono poi prenotate in CUPNET; stesura degli ordini di farmaci e protesica per le AST; importazione in semi automatismo da Concerto dei risultati degli esami di laboratorio dei pazienti afferenti al Centro; importazione dal Laboratorio di Microbiologia dei risultati batteriologici degli espettorati; estrapolazione di dati ai fini di ricerca. ATTIVITÀ ASSISTENZIALI Al 31/12/2015 risultano in regolare follow-up presso la Fondazione 865 pazienti con FC in un range di età compreso tra meno di 1 mese e 76 anni (Figura 2). Il CRRFC segue 579 pazienti( 285 M, 294 F) di età media pari a 14 anni, con un incremento rispetto al 2005 di 154 pazienti. La Sezione Adulti ha in carico 286 pazienti (84% dei quali ha più di 30 anni), con un incremento di 145 pazienti, che sono in pratica raddoppiati nell arco di 10 anni (erano 141 nel 2005). Anche l età media dei pazienti seguiti presso la Sezione Adulti è progressivamente aumentata passando da 32.4 anni nel 2005 a 40.2 anni nel ,40% 5,00% 20,40% <2 15,10% 22,30% 13% 7,60% >=40 Figura 2 Pazienti in carico nel 2015 presso CRRFC e Sezione Adulti divisi per classi di età 7

8 Il CRRFC e la Sezione Adulti sono in grado di affrontare tutte le problematiche assistenziali che, con l aumento della sopravvivenza, sono divenute più complesse e con valenza specialistica sempre più elevata. A questo scopo sono state attivate o consolidate collaborazioni con diverse Unità Operative della Fondazione, sia in ambito pediatrico (Radiologia Pediatrica, Terapia Intensiva Pediatrica, Pronto Soccorso Pediatrico, Chirurgia Pediatrica, Patologia Neonatale, Cardiologia Pediatrica), che dell adulto (Broncopneumologia, Gastroenterologia, Otorinolaringoiatria, Chirurgia Toracica e dei Trapianti di Polmone, Chirurgia Generale e dei Trapianti di Fegato, Ostetricia e Ginecologia, Andrologia, Ematologia, Radiologia e Radiologia Interventistica), oltre che con i Laboratori di Biochimica Clinica e di Genetica Molecolare. Vengono eseguiti accertamenti diagnostici, che attualmente includono il test del sudore, l analisi genetica, la diagnosi prenatale per le famiglie a rischio e la diagnosi preimpianto. Fanno parte del monitoraggio clinico esami biochimici, microbiologici, radiologici (radiografie, TAC, RMN) e strumentali (ecografia, ph-metria, endoscopia, scintigrafia epatobiliare, mineralometria ossea), eseguiti anch essi con cadenza regolare; vengono prescritti programmi di fisioterapia mirata, e forniti supporto psicologico e consulenze specialistiche varie (nutrizionale, diabetologica, endocrinologica, ORL, chirurgica, ostetrico-ginecologica, andrologica). Cicli di antibioticoterapia endovenosa mirata vengono eseguiti in regime di degenza ordinaria o domiciliare. Trapianti di organo (polmone, fegato, rene) vengono eseguiti presso la stessa Fondazione, così come interventi di embolizzazione dell arteria bronchiale in caso di emottisi, e di posizionamento di TIPS e legatura di varici esofagee in caso di ipertensione portale severa con complicanze. Il CRRFC consta di un area di attività ambulatoriale e di un Reparto Degenza con 10 posti letto accreditati in camere singole con bagno, indispensabili per evitare infezioni crociate tra pazienti. La Sezione Adulti dispone di solo 5 letti, ma i ricoveri sono al momento garantiti anche dalla disponibilità offerta dalla UOC Broncopneumologia (3 letti) dove già vengono ricoverati i pazienti con germi particolarmente virulenti e/o resistenti. Il numero di ambulatori è pari a 3 di cui uno utilizzato per i prelievi anche dal personale infermieristico, e uno nei sotterranei presso il Servizio di Fisioterapia Respiratoria e quindi in comune con i fisioterapisti per il CRRFC e mentre la Sezione Adulti dispone di 2 ambulatori (per entrambe le U.O. gli spazi ambulatoriali sono diventati insufficienti a causa del notevole incremento della casistica in follow-up). Per quanto riguarda l attività ambulatoriale, viene seguita una rigida strategia di segregazione dei pazienti in base alle caratteristiche microbiologiche dell espettorato, per evitare che la frequentazione del Centro possa rappresentare occasione di acquisizione di infezioni crociate. Ciascun paziente accede quindi all ambulatorio su appuntamento, concordato individualmente con il personale medico, in una data compatibile dal punto di vista microbiologico. Per urgenze i medici del CRRFC e della Sezione Adulti vengono contattati dal Pronto Soccorso Generale del Policlinico e dal Pronto Soccorso Pediatrico (sito in Clinica De Marchi). Nel corso dell anno 2015, 63 pazienti con FC si sono rivolti per urgenza al Pronto Soccorso (51 al Pronto Soccorso Pediatrico e 12 a quello Generale). Il basso numero di pazienti che ha usufruito dell accesso in Pronto Soccorso si spiega con il contatto continuo dei pazienti con il personale medico del CRRFC e della Sezione Adulti. 8

9 ATTIVITÀ ASSISTENZIALI DEL CRRFC Ogni anno presso il CRRFC vengono effettuate in media circa 30 nuove diagnosi (Figura 3). Nel corso del 2015 sono state effettuate 38 nuove diagnosi d i a g n o s i ( N ) anno Figura 3 Nuove diagnosi di FC presso il CRRFC dal 2000 al 2015 Non si è quindi verificata una riduzione dell incidenza della malattia, a differenza di quanto osservato nella regione Veneto o in altre aree geografiche in Europa, dove da alcuni anni è stato implementato un programma di screening del portatore tra le coppie in età fertile. La maggior parte dei pazienti (60%) giunge al Centro nei primi mesi di vita in seguito a una diagnosi per screening neonatale. Vi è infatti ormai chiara evidenza che la diagnosi precoce e l avvio altrettanto precoce di un adeguato trattamento siano fondamentali per rallentare la progressione del danno polmonare. Il programma di screening neonatale per la FC viene gestito dalla UOC Laboratorio di Riferimento Regionale per lo Screening Neonatale dell AO Istituti Clinici di Perfezionamento nella sua sede dell Ospedale Vittore Buzzi (Responsabile Dr Carlo Corbetta). La Regione Lombardia è stata una tra le prime regioni ad attivare un programma di screening neonatale per la FC mediante dosaggio della Tripsina Immunoreattiva (b-irt) nei campioni (Guthrie card) già utilizzati per lo screening della fenilchetonuria e dell ipotiroidismo congenito. Il protocollo è stato migliorato negli anni e attualmente la determinazione della tripsina immunoreattiva è stata integrata con il test genetico. Le analisi molecolari vengono eseguite presso il Laboratorio di Genetica Molecolare della Fondazione IRCCS Ca Granda Ospedale Maggiore Policlinico (responsabile Dott.ssa Manuela Seia). Da marzo 2015 viene utilizzata la tecnica di "amplificazione e sequenziamento mediante piattaforma Illumina (MiSeq), che attualmente prevede l'utilizzo di un pannello di ben 185 mutazioni. Le Figure 4 e 5 mostrano come, grazie allo screening neonatale, l età alla diagnosi si sia progressivamente abbassata e come la percentuale dei pazienti diagnosticati entro i tre mesi di vita sia invece aumentata. 9

10 Percentuale dei pazienti con diagnosi di FC entro 3 mesi di vita numero di pazienti 100% 90% 80% 70% 60% 59% 81% 85% % 40% 30% 20% % 0% Coorte di nascita (anni) / /2015 > 3 mesi <3 mesi Figura 4 Percentuale dei pazienti con diagnosi di FC entro i 3 mesi di vita per coorti di nascita L età media alla diagnosi è passata da 1 anno nel periodo a < 1 mese nel periodo Figura 5 Numero di pazienti con diagnosi entro tre mesi di vita per coorte di nascita. La percentuale di pazienti con diagnosi entro i primi 3 mesi è passata da 59% nel periodo a 85% nel periodo Ciò è molto importante in quanto, secondo le più recenti raccomandazioni, i pazienti di età pediatrica devono essere sottoposti precocemente a trattamento intensivo di prevenzione mirata, allo scopo di rallentare la compromissione dei vari organi. Particolare attenzione va posta alle problematiche respiratorie e nutrizionali. Oltre alle forme classiche, vi è oggi un crescente riconoscimento di forme atipiche pauci- o monosintomatiche (CFrelated disorders), che necessitano di follow-up a lungo termine per la prevenzione delle possibili complicanze. In età pediatrica vengono riconosciute attraverso lo screening neonatale, che spesso in queste forme dà risultati ambigui e di difficile interpretazione; sono state quindi denominate CF-SPID (Cystic Fibrosis Screening Positive Indeterminate Diagnosis), e la loro osservazione clinica prolungata ha evidenziato un evoluzione variabile, che comunque include la possibilità di progressione verso vere e proprie forme di FC (Ren CL et al. Pediatrics Jun;135:e ). Per quanto riguarda la malattia polmonare, si è affermato il concetto di punto di non ritorno, come il momento in cui si è instaurato uno stato di infezione cronica delle vie respiratorie da parte di germi Gram negativi (soprattutto Pseudomonas aeruginosa) non più eradicabile, a partire dal quale si verifica un inevitabile deterioramento della funzione respiratoria, la cui velocità dipende dall intensità e dalla qualità del trattamento. Le conseguenze di diagnosi tardive o di trattamenti non ottimali in età pediatrica si rendono più spesso manifeste in età adulta. Se a ciò si aggiunge che nell ambito di diversi centri FC è stata ben documentata l esistenza di una relazione tra differenze nella qualità delle cure, funzionalità respiratoria e prognosi, emerge chiaramente l importanza della qualità dell assistenza in età pediatrica. Il compito del CRRFC è quindi fondamentale per consentire ai pazienti di giungere in età adulta con grado non avanzato di malattia. Importanti ai fini prognostici sono risultati la frequenza dei controlli clinici e l intensità del trattamento (numero e giorni di terapia antibiotica endovenosa) cui il paziente è sottoposto. Tutto ciò sta acquisendo ulteriore rilevanza clinica per la disponibilità di terapie di correzione del difetto di base per un numero progressivamente crescente di pazienti. Il documento sugli standard di cura recentemente revisionato (Smyth AR, European Cystic Fibrosis Society Standards of Care: Best Practice guidelines. J CystFibros. 2014;13 Suppl 1:S23-42), indicano la frequenza dei controlli clinici, di laboratorio e strumentali necessari per il controllo della malattia.

11 ATTIVITÀ DI PNEUMOLOGIA E GASTROENTEROLOGIA PEDIATRICA L esperienza accumulata nella cura dei pazienti con FC presso il CRRFC nell arco di oltre 30 anni si riflette positivamente nella cura di altre malattie polmonari con esordio nell infanzia e nell adolescenza. Da più di 15 anni nell ambito del CRRFC è attivo un ambulatorio di Pneumologia pediatrica a cui afferiscono bambini con problematiche respiratorie di diversa natura. L ambulatorio, insieme al Servizio di Fisioterapia Respiratoria, costituisce un punto di riferimento in Clinica pediatrica per numerose patologie specialistiche, tanto che molti pazienti vengono inviati da altri ospedali o strutture territoriali per essere valutati e seguiti anche dal punto di vista della riabilitazione respiratoria. L ambulatorio ha in carico circa 414 pazienti con patologia respiratoria cronica, la maggior parte dei quali vengono inseriti in un programma di follow-up periodico. I tipi di patologie più frequentemente trattate sono la displasia ciliare primitiva, la sindrome di Kartagener, le bronchiti ricorrenti, la poliallergia respiratoria, la displasia broncopolmonare, le malformazioni toraciche, inclusi gli esiti di interventi toracici-cardiologici, i problemi respiratori in pazienti con sindromi o encefalopatie complesse. Da anni è anche attivo un ambulatorio di Gastroenterologia ed Epatologia pediatrica, per la diagnosi e il follow-up delle più comuni patologie gastrointestinali, incluse la celiachia, le allergie e le intolleranze alimentari,le malattie infiammatorie croniche intestinali, le malattie gastroenteriche su base funzionale (colon irritabile, dispepsia funzionale, dolori addominali ricorrenti), le sindromi da malassorbimento, il reflusso gastro-esofageo, le sindromi metaboliche, le malattie del fegato del bambino e dell adolescente, per un totale di oltre 668 pazienti in carico. L ambulatorio offre un percorso diagnostico e terapeutico completo. Infatti, oltre al personale medico, si avvale di dietiste con esperienza nel campo della celiachia e di altre malattie gastroenteriche, e di altri consulenti in grado di valutare e seguire eventuali problemi specialistici associati alla malattia (endocrinologo, dermatologo, ecc.). Per quanto riguarda la celiachia, vengono applicate le modalità e gli scopi del monitoraggio a lungo termine (verifica della compliance alla dieta senza glutine, diagnosi di alterazioni metaboliche associate, identificazione precoce di complicanze autoimmuni e neoplastiche) riportate nel Protocollo per la Diagnosi e il Follow up della celiachia pubblicato sulla Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana n. 191/2015. Gli ambulatori di pneumologia e di gastroenterologia pediatrica nel 2015 hanno effettuato 672 visite specialistiche, (328 e 344 rispettivamente), in calo del 32% rispetto al 2014 per assenza per maternità di un medico dedicato. 11

12 ORGANIGRAMMA FUNZIONALE DEL CRRFC Direttore U.O. Segreteria Qualità e Accreditamento Fisioterapia e Riabilitazione Servizio infermieristico RRA SITRA** Laboratorio di Microbiologia Laboratorio centrale Laboratorio di Genetica Molecolare Degenza Ambulatori MAC Fibrosi Cistica Psicologia clinica Pneumologia pediatrica Assistente Sociale Gastroenterologia pediatrica Dietistica Consulenze dedicate: -ORL -Diabetologia -Genetica-ORL medica * Responsabile Riabilitativo di Area **Servizio Infermieristico Tecnico Riabilitativo Aziendale 12

13 ATTIVITÀ ASSISTENZIALI DELLA UNITÀ OPERATIVA SEMPLICE FIBROSI CISTICA DELL ADULTO Responsabile Dott.ssa Giovanna Pizzamiglio 2015: luci e ombre di un anno difficile. Ci siamo lasciati alle spalle il 2015, un anno complesso per diversi aspetti e che per molti versi non ha soddisfatto le nostre aspettative. In primis non è avvenuto il trasferimento della sezione di degenza nel nuovo padiglione Guardia lasciando senza soluzione il problema della inadeguatezza del numero di posti letto per i pazienti adulti affetti da Fibrosi Cistica. Conseguenze ne sono state: l allungamento del tempo in lista d attesa che, in alcuni casi ha portato a peggioramento clinico e a successive degenze più lunghe, accessi in PS di altre strutture ospedaliere, seguite a volte da ricoveri presso quelle stesse strutture con difficoltà al trasferimento nel nostro reparto. Si è assistito inoltre ad un rallentamento del processo di transizione dei pazienti dal centro pediatrico alla nostra unità adulti. Alcuni dati potranno essere più esplicativi: il numero di pazienti assistiti presso la nostra UOS è passato da 282 a 286 (112F/174M) con un incremento del solo 2%. Analizzando la situazione nel dettaglio, a fronte di una bassa crescita del numero di pazienti, ci sono state 7 nuove diagnosi di FC, 6 pazienti provenienti da altri centri italiani sono approdati al nostro centro, 4 pazienti sono rientrati nel nostro centro dopo un assenza più o meno prolungata, 3 pazienti sono stati trasferiti dal Centro Pediatrico e 9 pazienti al contrario si sono trasferiti in altri centri o sono stati persi al follow up. Un buon flusso in entrata e in uscita di pazienti è un segno di vitalità del centro che risponde alla necessità di mobilità dei pazienti stessi. L età media dei pazienti in carico è aumentata da 39.8 aa a 40.2 aa (range 22-75), dato significativo e importante: infatti il crescere dell età dei pazienti FC non può che essere un motivo di soddisfazione per tutti noi, operatori e pazienti. Tre pazienti sono diventati papà nel corso dell anno. Il numero di ricoveri non è stato sostanzialmente diverso dall anno precedente nonostante le pressanti richieste. Due sono le spiegazioni possibili: il numero, anch esso limitato, dei letti della pneumologia, valvola di sfogo per i pazienti FC e l aumentata complessità di alcune degenze che ha prolungato la durata dei ricoveri. Anche quest anno l immediata vicinanza del Centro Trapianti di Polmone è stata preziosa: due pazienti sono stati iscritti in lista d attesa per trapianto bipolmonare ed entrambi sono stati trapiantati. Nel 2015 AIFA, dopo una lunga attesa, ha reso prescrivibile il primo dei nuovi farmaci modulatori del gene CFTR per i pazienti portatori di almeno una mutazione di gating (classe III): Ivacaftor, nome commerciale Kalydeco, un potenziatore del canale del cloro. Due pazienti hanno ricevuto il farmaco nel corso del 2015 seguendo la normale procedura e altri 2 all interno di un protocollo di ricerca presso la Clinica De Marchi. L impressione dopo i primi mesi di terapia è davvero incoraggiante! Alcune figure si sono avvicendate all interno dell equipe della Sezione Adulti; in particolare, il dott. Andrea Airoldi ha vinto un concorso presso l Ospedale Sacco ed è stato sostituito dalla dott.ssa Marta Di Pasquale, già nota ai nostri pazienti; a partire dal mese di ottobre si è unito al gruppo la dott.ssa Maria Pappalettera. Tra le fisioterapiste è rientrata dopo assenza per maternità la Dott.ssa Alessia Colombo. Guardiamo con ottimismo al 2016, ormai in corso, tenendo ben presente i nostri obiettivi più immediati: - strutturali: arrivare finalmente a capo del problema carenza posti letto e ampliare gli spazi ambulatoriali - organizzativi: stabilizzare altre figure professionali (in particolare medici e fisioterapisti) e individuare uno/a infermiere dedicato in sostituzione di Maria Roda che, dopo molti anni di impegno nel gruppo FC, lascerà il servizio da luglio

14 PERSONALE DEL CRRFC E DELLA SEZIONE ADULTI La situazione inerente la dotazione del personale sanitario del CRRFC e della Sezione Adulti nel 2015 è riportata nella Tabella 1. Va precisato che molte prestazioni da parte delle diverse figure professionali del team multidisciplinare sono state finora erogate da personale non strutturato, retribuito soprattutto con i Fondi Regionali della legge 548/93, e in parte dai Fondi messi a disposizione da Associazioni O.N.L.U.S. (ALFC, Imation, "Non basta il pensiero..."), che nella Tabella 1 viene riportato tra parentesi. Tabella 1 - Dotazione organica del CRRFC e della Sezione Adulti nel Tra parentesi è indicato il personale non strutturato (Borsisti o Titolari di contratto a progetto retribuiti con i fondi della legge 548/93). MEMBRO DELLO STAFF DOTAZIONE CRRFC DOTAZIONE SEZIONE ADULTI MEDICI (esclusi direttori) 4 (3)* 2 (2) FISIOTERAPISTI 2,75 ( 1) 1.75 (1) DIETISTI 0 (1,6) 0 (0,4) ASSISTENTE SOCIALE 0 (0.5) 0 (0.5) PSICOLOGO 1(1) 0 (1) SEGRETARIA 1 (1) 0 (1) MICROBIOLOGO 0.5 (1.5) 0.5 (1.5) *2 medici in congedo di maternità nel Per quanto riguarda il personale medico del CRRFC, la dotazione organica attualmente arriva quasi a rispettare i requisiti di Standard di cura raccomandati (1 medico ogni 50 pazienti) (J CysticFibrosis 2005;4:7-26), passando dalla disponibilità di 1 medico ogni 153 pazienti fino al 2008 alla attuale disponibilità di 1 medico ogni 83 pazienti. La Sezione Adulti, con due medici in organico e due non strutturati, ha una disponibilità di 1 medico ogni 72 pazienti. CARATTERISTICHE CLINICHE DEI PAZIENTI SEGUITI PRESSO IL CRRFC E LA SEZIONE ADULTI Presso la Fondazione vengono seguiti 865 pazienti con FC (404F/461M), dei quali il 54% sono adulti (Figura 6) Maschi Femmine < >=40 Figura 6 - Pazienti in carico nel 2015 presso CRRFC e Sezione Adulti divisi per classi di età e sesso. Di seguito vengono riportate le loro caratteristiche cliniche principali. 14

15 FUNZIONE RESPIRATORIA Nella Figura 7 sono riportati i valori mediani del FEV1 dei pazienti di età superiore ai 6 anni (quelli in grado di eseguire spirometria o pletismografia). Si può notare che nei pazienti di età inferiore ai 18 anni i valori di FEV1 possono considerarsi soddisfacenti (valore mediano >100%), ma in età adulta si verifica una riduzione significativa della funzione respiratoria. La Figura 8 mostra che la percentuale di pazienti con funzione respiratoria 70% diminuisce progressivamente con l età, e che la compromissione severa della funzionalità polmonare (FEV1 <40%) è presente quasi esclusivamente nella popolazione adulta. Nella 5 decade la percentuale di pazienti con grave compromissione respiratoria si riduce sensibilmente per la maggior frequenza in questa fascia di età di forme atipiche di malattia, spesso più lievi e paucisintomatiche. Figura 7 Valore mediano del FEV1 dei pazienti in carico nel 2015 in relazione all età 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% >=40 FEV1 % predetto >= <=40 15

16 MICROBIOLOGIA La prevalenza dei pazienti, afferenti al CRRFC e alla Sezione Adulti, colonizzati a livello polmonare dai diversi microrganismi e il suo andamento nelle diverse fasce di età è illustrata nella Figura 9. 90,0 80,0 70,0 60,0 50,0 40,0 30,0 20,0 10,0 0,0 < > 44 P.aeruginosa (45%) A. xylosoxidans (14,3%) MRSA (1,5%) S. aureus (66,4%) H. influenzae (32,5%) S.pneumoniae (13,5%) S.maltophilia (14,2%) B. cepacia complex (2.5%) M. abscessus complex (5%) Figura 9 Pazienti con almeno una coltura positiva per germi gram + e gram nelle vie respiratorie in relazione alle fasce di età nel corso del Tra parentesi è riportata la frequenza relativa dei pazienti con almeno una coltura positiva. Durante la prima decade di vita i patogeni maggiormente presenti nelle vie respiratorie sono l Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, e lostreptococcus pneumoniae; questo si verifica nella nostra popolazione di pazienti cosi come in quella generale. L isolamento di Pseudomonas aeruginosa diviene progressivamente più frequente con l età: la maggior parte dei pazienti colonizzati (53.2%) ricade nelle fasce di età superiori ai 18 anni, mentre la percentuale di pazienti colonizzati di età inferiore ai 18 anni si attesta intorno al 36%. Questo è verosimilmente imputabile al fatto che da anni si fa ricorso a schemi terapeutici di eradicazione tempestivi e aggressivi. L isolamento di Burkholderia cepacia complex (Bcc) avviene nel 2.5% dei pazienti in accordo con i dati nazionali e internazionali riportati in letteratura. Grazie alla recente introduzione nel nostro laboratorio di metodiche di indagine molecolare è stato possibile effettuare la caratterizzazione di tutti gli isolati di Bcc di pazienti cronici, per l identificazione del genomovar (sottospecie) di appartenenza (Figura 10A). 16

17 B.metallica BCC8 4% B.stabilis genomovar IV 17% B.seminalis BCC7 4% B.vietnamensis genomovar V 8% B.cepacia genomovar I 8% B.multivorans genomovar II 13% B.cepacia genomovar I B.multivorans genomovar II B.cenocepacia genomovar III B.stabilis genomovar IV B.vietnamensis genomovar V B.seminalis BCC7 B.metallica BCC8 B.cenocepacia genomovar III 46% Figura 10A. Distribuzione dei diversi Genomovar nella popolazione dei pazienti con infezioni croniche da Bcc afferenti al centro. Altri microrganismi non fermentanti come Stenotrophomonas maltophilia, e Achromobacter xylosoxidans, colonizzano ciascuno il 14% circa dei pazienti. Il 5% dei soggetti sono colonizzati da Mycobacterium abscessus complex, considerato in questi ultimi anni un patogeno emergente. I miceti Aspergillus flavus, A.terreus e Scedosporium spp /Lomentospora sono presenti con una bassa prevalenza ( 5%) in tutte le fasce di età; solo A.fumigatus ha una prevalenza superiore al 20% raggiungendo anche il 25% attorno ai 30 anni. (Figura 10B). 50,0 45,0 40,0 35,0 30,0 25,0 20,0 15,0 10,0 5,0 0,0 < > 44 A. fumigatus (22,3%) A. terreus (3.4%) A flavus (3,8%) Scedosporium/Lomentospora (2.3%) Figura 10B Prevalenza di miceti filamentosi nelle vie respiratorie di pazienti affetti da FC in relazione all età. MICROBIOLOGIA DEDICATA ALLA FC 17

18 STATO NUTRIZIONALE I pazienti con FC possono raggiungere uno stato nutrizionale normale e una crescita adeguata al loro potenziale genetico. E divenuto chiaro che la malnutrizione e il deficit di crescita non sono complicanze intrinseche della malattia, bensì complicanze iatrogene (dovute cioè a un trattamento inadeguato, come per esempio è stato in passato per le diete ipolipidiche prescritte per controllare i sintomi di malassorbimento). Lo stato di nutrizione è stato identificato come uno dei più importanti fattori prognostici in questi pazienti e viene attentamente monitorato ad ogni visita. La Cystic Fibrosis Foundation raccomanda che in ogni paziente vengano raggiunti parametri nutrizionali ottimali, che sono stati ben definiti per le diverse classi di età (Figura 11). L obiettivo nutrizionale si è recentemente spostato dalla prevenzione della malnutrizione a quello più ambizioso di raggiungere uno stato nutrizionale ottimale, in quanto associato a migliori condizioni cliniche, in particolare a una migliore funzione respiratoria. Nella Figura 11 è riportata la mediana dei parametri i nutrizionali dei pazienti FC seguiti presso la Fondazione. Sono quindi illustrati i percentili del BMI per i pazienti di età compresa tra 2 e 19 anni, e quelli del BMI per i pazienti di età maggiore o uguale a 20. I bambini di età inferiore a 2 anni hanno un valore mediano di W/L pari al 58 percentile. 11a. percentile BMI ,25 54,40 43,30 29,95 55,50 46,60 46,60 44,35 48,45 37,30 - < Femmine Maschi 11b. BMI ,85 23, ,23 22,23 21, ,77 20, ,66 20,11 21, >=40 Femmine Maschi Figura 11 A e B Mediana dei parametri nutrizionali in relazione all età e al sesso: percentile di BMI (Figura 11a) e BMI (Figura 11b). Nella Figura 11a, la linea tratteggiata indica l obiettivo nutrizionale indicato dalla Cystic Fibrosis Foundation (CFF Nutritional Goal): BMI > 50 percentile (pz con età compresa tra 2 e 18a); Nella figura 11b, le linee tratteggiate indicano gli obiettivi nutrizionali: BMI > 23 kg/m 2 (Maschi di età > 18 a) e BMI > 22 kg/m 2 (Femmine di età > 18 a). 18

19 Mentre tra i 2 e i 19 anni l obiettivo nutrizionale ottimale viene mediamente raggiunto dai nostri pazienti, l età più a rischio di malnutrizione è rappresentata dall età adulta, soprattutto il sesso femminile, con una mediana inferiore al CFF nutritional goal, anche se in tutte le fasce d età il valore medio di BMI è superiore a 18,5, considerato ottimale per la popolazione sana. Questi dati sottolineano l importanza di uno stretto monitoraggio della dieta e dello stato nutrizionale anche nei pazienti adulti. Come già osservato anche per la funzione respiratoria, nella 5 decade di vita l obiettivo nutrizionale viene generalmente raggiunto per la maggiore frequenza in questo gruppo di pazienti di forme atipiche di malattia associate a sufficienza pancreatica e quindi ad assenza di malassorbimento. Anche nei nostri pazienti la funzione respiratoria è correlata allo stato nutrizionale, già in età pediatrica ma soprattutto in età adulta (Figura 12) e ciò sottolinea l importanza di una buona nutrizione per migliori condizioni respiratorie F E 80 V ,65 101,66 105,38 106, F E V ,54 66, < >=75 percentile BMI 40 <18,5 18,5-21,4 21,5-25 >25 BMI Figura 12 Relazione tra funzione respiratoria e stato nutrizionale: sono mostrati i valori mediani del FEV1 in relazione al percentile di BMI (pz di età compresa tra 6 e 18 anni) e BMI (pz di età > di 18 anni). FORME ATIPICHE DI FC (CFTR-RELATED DISORDERS) I pazienti FC di età pediatrica sono in aumento anche a causa del problema emergente dei bambini identificati mediante screening neonatale (ipertripsinemia), che hanno genotipi non frequenti e test del sudore borderline, condizione recentemente definita CF SPID (vedi pagina 10). Questi soggetti, affetti da forme atipiche di FC, giungono alla nostra osservazione con espressività clinica della malattia spesso non trascurabile, e sono destinati a una valutazione clinica a lungo termine che contribuiscono al progressivo aumento della nostra casistica in follow-up. Per il follow-up vengono utilizzati specifici protocolli al fine di bilanciare il rischio di una eccessiva medicalizzazione in soggetti che non hanno disturbi e che potrebbero sviluppare sintomi solo in età avanzata, con il beneficio ottenuto attraverso il monitoraggio delle condizioni cliniche e la prevenzione di eventuali complicanze. Anche presso la Sezione Adulti vengono diagnosticate forme atipiche di FC soprattutto in soggetti di sesso maschile inviati dai Centri Sterilità e in soggetti con forme mono sintomatiche e sufficienza pancreatica (bronchiectasie, pancreatiti, ecc.) 19

20 35 CRRFC CENTRO ADULTI <= >=40 Classi di età Figura 13 - Pazienti del CRRFC e Sezione Adulti con forme atipiche (CFTR-Related Disorders) nelle diverse classi di età. Attualmente sono in follow-up 146 pazienti con forme atipiche di FC (137 presso il CRRFC e 9 presso la Sezione Adulti); le forme atipiche di FC costituiscono il 17% dei pazienti con FC seguiti presso la Fondazione. TRASFERIMENTO DEI PAZIENTI DAL CRRFC ALLA SEZIONE ADULTI O AL CENTRO DI SUPPORTO DI BRESCIA Il CRRFC ha attualmente in carico 181 pazienti adulti. E disponibile un protocollo di passaggio in carico graduale alla Sezione Adulti, che descrive i requisiti di inclusione ed esclusione, le tappe e le metodologie del processo di transizione, con i compiti dettagliati di ciascuna delle figure professionali coinvolte. L ambulatorio Transition viene effettuato il giovedì pomeriggio presso il CRRFC con la partecipazione di medici della Sezione Adulti. Una seconda visita congiunta viene eseguita al Padiglione Sacco. L esperienza maturata dal CRRFC in tema di transizione rappresenta un modello importante per la Fondazione che è attualmente impegnata a definire protocolli di transizione per diverse malattie rare. Nostro obiettivo è quello di trasferire i pazienti adulti (in condizioni di stabilità e privi di problematiche che ne rendano necessaria la continuità della presa in carico) alla Sezione Adulti, compatibilmente con la sua recettività. Il fatto che CRRFC e Sezione Adulti siano operativi nell ambito della stessa Fondazione, consente di condividere protocolli diagnostici e terapeutici comuni, garantendo continuità assistenziale. Il processo di transizione di questi pazienti si è arrestato nell ultimo anno vista la scarsa recettività della Sezione Adulti, con attese molto prolungate nella lista per il ricovero. Nella Figura 3 è riportato il numero di pazienti con FC trasferiti dal 2000 al Si può notare che negli ultimi due anni il numero dei pazienti trasferiti alla Sezione Adulti è diminuito drasticamente, con solo 3 trasferimenti nel

21 Nella Figura 14 è riportato il numero di pazienti trasferiti negli ultimi anni Sezione Adulti Centro di Supporto di Brescia Altre regioni Figura 14 Pazienti del CRRFC trasferiti dal 2000 al

22 ATTIVITÀ AMBULATORIALI Una volta posta diagnosi di FC, i pazienti vengono sottoposti a controlli ambulatoriali regolari (mensili nel corso del primo anno di vita, ogni 2-3 mesi successivamente). Nel corso del 2015 globalmente sono state effettuate 2872 visite (2006 presso il CRRFC e 866 presso la Sezione Adulti) (Figura 15) < >=40 CENTRO ADULTI CRRFC Figura 15 Numero di visite effettuate (valore mediano) nel corso del 2015 in pazienti con FC in relazione all età La Tabella 2 riporta la percentuale di pazienti peri quali nel 2014 sono state rispettate le raccomandazioni della CFF americana e per confronto i valori riportati nel Registro Americano nell anno 2013 (CF Foundation Patients Registry annual data report 2013). Come si può notare vi è un ampio spazio per il miglioramento, che richiede comunque che non vengano tagliate risorse. Tabella 2 Percentuale dei pazienti in carico nel 2015 che hanno eseguito gli accertamenti raccomandati dalla Cystic Fibrosis Foundation (CFF). Linee guida CF Care Pazienti in carico al CRRFC e alla Sezione Adulti CF Foundation Patients Registry annual data report visite 40% 65% 4 culture da espettorato o aspirato nasofaringeo 44% 52% 2 prove di funzionalità respiratoria (pz di età di 6 a) *1 66% 89% Test da carico di glucosio (OGTT) (pz di età di 10 anni) 30% 37% Test di funzionalità epatica 98% 80% 1 Dato relativo alla Sezione Adulti, dato non disponibile per CRRFC. 22

23 RICOVERI ORDINARI L attività di reparto è seguita da due Medici specialisti in Pediatria, uno dei quali responsabile della degenza, coadiuvati da 2 Medici Specializzandi in Pediatria che ruotano ogni 3 mesi. Il ricovero avviene in regime d urgenza (talvolta attraverso il PS), oppure in elezione (attraverso una lista di attesa stilata a seguito di visita ambulatoriale o segnalazione da sanitari e riportata in Acceweb) sulla base delle classi di priorità definite con Decreto della Giunta Regionale Lombardia n del 23/12/2003. L accettazione dei ricoveri in elezione avviene durante la giornata, in base alla disponibilità del posto letto. Più del 90% dei ricoveri è da attribuirsi a pazienti affetti da FC con riacutizzazioni respiratorie. Il restante 10% è costituito da: 1) pazienti che devono subire o hanno subito un intervento chirurgico (polposi nasale, embolizzazione delle arterie bronchiali, inserimento o rimozione di catetere centrale a permanenza (port-a-cath), confezionamento PEG). 2) pazienti sottoposti a recente trapianto polmonare o epatico presso il Padiglione Zonda, per la ripresa funzionale dopo intervento chirurgico maggiore, per trattamento degli episodi di rigetto con farmaci specifici o trattamento delle complicanze internistiche (infettive, cardio-vascolari, metaboliche, etc.). 3) pazienti provenienti dalla Terapia Intensiva Pediatrica. Oltre ai pazienti con FC, vengono ricoverati, in caso di necessità, i pazienti in follow-up presso gli ambulatori di Pneumologia e Gastroenterologia Pediatrica. Nel 2015 presso il CRRFC sono stati ricoverati 299 pazienti, di cui 279 con FC (90%), i restanti 20 affetti da broncopneumopatia cronica, per un totale di 440 ricoveri. Solo il 0,05% dei ricoveri ha coinvolto bambini con FC nei primi due anni di vita con durata media della degenza pari a 12 giorni. La percentuale dei pazienti che ha avuto almeno un ricovero aumenta progressivamente con l età e nei pazienti adulti è pari al 62,4%, con durata media della degenza pari a 14 giorni (min 2, max 48), rispetto al 34,9% dei pazienti al di sotto dei 18 anni. Ciò è in relazione alla natura progressiva della malattia. La figura 16 mostra infatti che la maggior frequenza di ricoveri si verifica nella 3 e 4 decade di vita (45% dei ricoveri). Nella figura 17 sono riportati invece i giorni di degenza dei pazienti ricoverati nel corso del 2015 presso il CRRFC e la Sezione Adulti, con una mediana di 13 giorni < >=40 Maschi Femmine Totali Figura 16 Ricoveri effettuati nel 2015 presso CRRFC e Sezione Adulti, in relazione all età e al sesso. 23

24 < >=40 giorni di degenza Figura 17- Mediana dei giorni di degenza dei pazienti ricoverati nell anno 2015 presso il CRRFC e la Sezione Adulti, in relazione all età. TERAPIA DOMICILIARE La terapia domiciliare consente di limitare la durata dei ricoveri ospedalieri e quindi i costi delle degenze, e di preservare, almeno in parte, la vita privata e di relazione dei pazienti. A questo scopo, presso il CRRFC i pazienti e/o i loro familiari vengono istruiti sin dai primi giorni di degenza alla gestione della terapia antibiotica per via endovenosa. Il trattamento domiciliare viene attivato dai medici del CRRFC per la prescrizione dei farmaci e dei presidi necessari a domicilio e, attraverso il Medico di Medicina Generale o il Pediatra di Libera Scelta, la famiglia può usufruire, con il supporto degli operatori del CRRFC, del Servizio di Assistenza Domiciliare Integrata della propria ASL di residenza (voucher socio-sanitario). Nel corso del 2015 sono stati effettuati 369 cicli di terapia antibiotica e.v. domiciliare per 61 pazienti (37 femmine, 24 maschi) e per 42 pazienti è stato attivato il servizio A.D.I.. La durata di terapia antibiotica e.v domiciliare media è pari a 21 giorni (min 4, max 60). La figura 18 mostra la frequenza dei cicli di terapia domiciliare in relazione all età. Va comunque considerato che questi dati si riferiscono solo al CRRFC e non la Sezione Adulti. Nella figura 19 sono riportati invece il numero dei pazienti e il numero di terapie domiciliari per anno dal 2010 ad oggi. Si può notare che nel corso del 2015 sia il numero di pazienti sottoposti a terapia domiciliare che i cicli di terapia domiciliare sono aumentati sensibilmente (rispettivamente 13 e 181 cicli di terapia antibiotica endovena in più rispetto al 2014) femmine maschi totali Figura 18- Frequenza dei cicli di terapia domiciliare in relazione all età e al sesso nel

25 n. pazienti n.terapie Figura 19- Numero dei pazienti e il numero di terapie domiciliari/anno dal 2010 ad oggi PROGRAMMA TRAPIANTO DI ORGANI L attività inerente i trapianti di organi è attiva da oltre 20 anni. Il programma per il trapianto di fegato è attivo dal 1990, in collaborazione con la Chirurgia Generale e dei Trapianti di fegato della Fondazione IRCCS Ca Granda Ospedale Maggiore Policlinico (Direttore Prof. Giorgio Rossi). I trapianti di polmone, invece, sono stati effettuati fino al 2007 prevalentemente presso l UO di Cardiochirurgia del Policlinico San Matteo di Pavia, anno in cui è iniziata la collaborazione con l UOC di Chirurgia Toracica e dei Trapianti di Polmone della Fondazione (Direttore Prof. Luigi Santambrogio). Ciò ha sicuramente contribuito a un significativo sviluppo del programma di trapianto polmonare. La stretta collaborazione tra la Chirurgia Toracica e i due Centri, CRRFC e Sezione Adulti, ha permesso di ottimizzare il percorso terapeutico, il timing al trapianto e la gestione perioperatoria, in situazioni di particolari gravità mediante ECMO (Extra-Corporeal Membrane Oxigenation) come bridge al trapianto polmonare. Il passaggio dalla fase sperimentale a quella clinica dell Ex-Vivo Lung Perfusion (EVLP) ha permesso di recuperare organi marginali che non sarebbero stati impiegati per trapianto. Presso la Fondazione nel marzo 2011 è stato effettuato il primo trapianto in Italia utilizzando polmoni ricondizionati mediante EVLP proprio in un paziente FC seguito presso il CRRFC e da allora altri 16 pazienti hanno potuto usufruire di questa risorsa. Durante l anno 2015 sono stati effettuati 20 trapianti bi polmonari di cui 8 con indicazione FC, di cui 3 provenienti da altri Centri. Un paziente precedentemente trapiantato per FC è stato sottoposto a re-trapianto. Al fine di aumentare il numero di organi disponibili è attivo presso il Centro Trapianti di polmone il programma di utilizzo di donatori a cuore fermo (DCD) che ha portato nel 2014 al primo trapianto in Italia utilizzando questa tipologia di donatore proprio per un giovane paziente FC. L Associazione Lombarda FC e la Lega Italiana Fibrosi Cistica hanno fornito supporto economico a iniziative di ricerca in questi settori innovativi. Presso la UOC Broncopneumologia, in collaborazione con la Chirurgia Toracica, è attivo il Centro Trapianti Polmone. Attualmente anche i pazienti FC trapiantati vengono seguiti in un ambulatorio di follow-up per trapianto di polmone gestito dalla UOC di Broncopneumologia. Attualmente vengono seguiti 56 pazienti FC trapiantati: 50 di polmone (dei quali 3 ritrapiantati e 2 sottoposti successivamente anche a trapianto di rene) e 6 di fegato. Sette pazienti trapiantati di polmone e 3 trapiantati di fegato sono seguiti da più di 10 anni dal trapianto. Sono state programmate le modalità di follow-up per i pazienti con FC trapiantati che garantiscano continuità assistenziale e mantenimento della presa in carico globale da parte dell équipe multidisciplinare. Il trapianto infatti non dà la guarigione dalla malattia di base; è una terapia che consente ai pazienti con aspettativa di vita inferiore ai 2 anni di sopravvivere, mantenendo inalterata la presenza della malattia di base in tutti gli altri organi non trapiantati. E 25

26 quindi essenziale che il paziente con FC trapiantato continui ad essere seguito anche presso il Centro FC che lo ha portato al trapianto e questo vale anche per i ricoveri, fatta eccezione per problematiche di Chirurgia Toracica. Presso la Fondazione il gruppo multidisciplinare dedicato al trapianto di polmone che comprende tutti gli specialisti coinvolti si riunisce ogni 2 settimane per discutere dei casi clinici in follow-up e dei pazienti in valutazione per trapianto. Questi incontri multidisciplinari sono anche la sede per approfondire tematiche di aggiornamento scientifico e discussione di linee guida. SEZIONI DEL CRRFC FISIOTERAPIA Responsabile Dott.ssa Anna Brivio ll Servizio di fisioterapia, storicamente afferente al Centro FC e da questo sostenuto nel suo sviluppo, è situato nel sotterraneo della Clinica De Marchi, ed include il laboratorio di fisiopatologia respiratoria e la palestra per la riabilitazione; è attivo tutti i giorni feriali dalle 8 alle 16 e nei giorni di sabato, domenica e festivi vi è un servizio di reperibilità dalle 8,00 alle 14,30. L attività assistenziale consiste nella valutazione del paziente, l identificazione della tecnica fisioterapica più idonea, la stesura del piano di trattamento e relativo addestramento, valutazione, prescrizione e collaudo di ausili e protesi respiratorie e periodico follow-up. I fisioterapisti intervengono nella fase di adattamento e impostazione della ventilazione non invasiva. Il Servizio inoltre fornisce interventi di tipo educazionale per la gestione del programma domiciliare, supportando i pazienti e le famiglie mediante consulenze telefoniche o via posta elettronica. Nel 2015 sono state effettuate prestazioni presso il CRRFC. Oltre alle attività riportate in Tabella 3 presso il CRRFC sono stati eseguiti 2790 interventi educazionali e 577 monitoraggi della saturazione di ossigeno. A seguito vengono riportate le prestazioni erogate sia in regime ambulatoriale che di degenza nel triennio FISIOTERAPIA CLINICA PEDIATRICA DE MARCHI Prestazioni erogate Valutazione protesica Valutazione funzionale globale Esercizi respiratori Spirometrie TOTALE (n ) Il Sistema di registrazione elettronico tramite File maker pro ha permesso di monitorare con più precisione le attività svolte, documentando un significativo incremento dei volumi di attività, attribuibile anche a un aumentata complessità dei pazienti seguiti (bambini prematuri, bambini neurologici con problematiche respiratorie) che richiedono una specificità di interventi e programmi riabilitativi sempre più differenziati; L acquisizione di nuove strumentazioni ha permesso di mettere a disposizione nuovi test e valutazioni globali del paziente ( LCI, test da sforzo); inoltre sono stati introdotti dei programmi di allenamento aerobico per pazienti ricoverati che hanno contribuito a incrementare il numero delle sedute di rieducazione motoria 26

27 Le nuove patologie seguite presso la Clinica (Ehlers-Danlos, Epidermolisi Bollosa) il maggiore invio di pazienti da parte dei pediatri di base e dei Servizi di Riabilitazione, l elevato ritorno al follow-up e la presenza di tecnologie sempre più differenziate (NIV, Alti flussi, test da sforzo, LCI ) ha contribuito ad incrementare il volume di attività. Attività di ricerca Durante il 2015 i fisioterapisti hanno partecipato attivamente a progetti di ricerca, a corsi e congressi in qualità di relatori e presentato poster a congressi italiani e internazionali. Il personale è stato infine coinvolto nella Formazione sul Campo ECM (Discussione di casi clinici) e nella partecipazione al Progetto Obiettivi Strategici «Sviluppo della Riabilitazione» nell ambito della Fondazione. Didattica Viene svolta attività didattica e di tutoraggio per gli studenti del corso di Laurea di Fisioterapia dell Università degli Studi di Milano, Master di I livello in Riabilitazione Respiratoria dell Università degli Studi di Milano e per i fisioterapisti frequentatori provenienti da altre Aziende ospedaliere. SERVIZIO INFERMIERISTICO Coordinatori Infermieristici Silvia Mazzoni (CRRFC) e Maria Anna Oneta (Sezione Adulti) Il servizio infermieristico in attività presso l ambulatorio del CRRFC è composto da un infermiera (Colombo Monica) e da un infermiera pediatrica (Luciana Verrengia) e collabora con l équipe sia all attività assistenziale di base che ai numerosi progetti di ricerca inclusi i trial clinici che vengono svolti nell ambito del Clinical Trial Network. Nel corso del 2015 le attività svolte presso l ambulatorio CRRFC hanno incluso: prelievi venosi (1167), prelievi microbiologici (923), irrigazioni di cateteri vascolari ( 11), posizionamento di sondino naso gastrico (1). Presso la Sezione Adulti l attività ambulatoriale include oltre l erogazione di prestazioni come prelievi e gestione di port a cath, anche l addestramento per terapie domiciliari endovenose e i follow-up dei pazienti sottoposti a trapianto bi polmonare. DIETETICA E NUTRIZIONE Responsabili Rossella Valmarana e Lauretta Valmarana Il team dei dietisti collabora all interno dell équipe multidisciplinare ed è composto da Rossella Valmarana, Lauretta Valmarana (dietiste universitarie), Chiara Speziali e Arianna Bisogno (titolari di contratti di collaborazione coordinata e continuativa con i Fondi della legge 548/93). Vengono gestiti gli aspetti nutrizionali della malattia fornendo ai pazienti e ai familiari consigli e prescrizioni tesi al raggiungimento di uno stato nutrizionale ottimale. Gli specifici ambiti di competenza consistono nella valutazione dello stato nutrizionale (antropometria, plicometria e bioimpedenziometria), degli apporti di nutrienti (mediante anamnesi, diario e/o recall alimentare) e dei fabbisogni energetici. L educazione alimentare e i consigli dietetici sono mirati a consentire il recupero e il mantenimento di un buono stato nutrizionale, se necessario ricorrendo all uso di integratori calorici e/o alla nutrizione artificiale, con relativo addestramento per la gestione domiciliare. I pazienti e i genitori vengono inoltre istruiti sulla gestione degli enzimi pancreatici in rapporto agli alimenti assunti, come pure sulla supplementazione con sali e vitamine sin dal momento della diagnosi. 27

28 I dietisti collaborano con le altre figure professionali al trattamento multidisciplinari dei disturbi del comportamento alimentare. Mantengono, quando necessario, i contatti con le ASL di residenza dei pazienti per le pratiche necessarie per l erogazione di prodotti dietetici e/o ausili per la nutrizione artificiale; inoltre gestiscono il contatto con la scuola per la somministrazione di enzimi pancreatici e sali durante l orario scolastico. Per quanto riguarda le altre patologie (celiachia, intolleranze e allergie alimentari, deficit di accrescimento, sindrome dismetaboliche, malnutrizione, ecc.) vengono forniti consigli e schemi dietetici appropriati e, se necessario, vengono rilasciate certificazioni relative alle patologie. PRESTAZIONI DIETISTE 2015 Per pazienti FC e con malattie polmonari (n) 736 Per pazienti con malattie gastrointestinali (n) Per pazienti con altre patologie (n) Totale 945 Ricerca e studio I dietisti collaborano a progetti di ricerca e in particolare a partire dal 2015 al progetto Horizon 2020 MYCYAPP n cod , Innovative approach for self-management and social welfare of Cystic Fibrosis patients in Europe: development, validation and implementation of a telematics tool. Didattica Attività didattica e di tutoraggio per il Corso di Laurea in Dietistica e per il Corso di Laurea Magistrale in Alimentazione e Nutrizione Umana Interfacoltà Agraria e Medicina (Università degli Studi di Milano). PSICOLOGIA Responsabile Dott.ssa Rita Nobili Il Servizio di Psicologia Clinica opera all interno dell équipe multidisciplinare, offrendo sostegno psicologico ai pazienti e alle loro famiglie lungo tutto il percorso diagnostico e terapeutico. Questa attività è svolta da specialisti psicologi-psicoterapeuti (uno strutturato e un contrattista). L'attività diretta con il paziente e/o la famiglia viene svolta sia in ambulatorio sia nell'area di degenza (per un totale di 852 interventi complessivi nel 2015) e permette di dare aiuto nell elaborazione del disagio emotivo che può accompagnare gli eventi della vita, i momenti critici e le preoccupazioni per la salute. L intervento, adattato a seconda dell'età del paziente e della problematica presentata, si articola a vari livelli di complessità (dal supporto alla psicoterapia) che hanno un denominatore comune: la presa in carico dell'intero sistema famiglia lungo tutto il percorso diagnostico e terapeutico. Vengono anche effettuate valutazioni di tipo neuropsicologico per l'iscrizione in lista trapianto e ogni volta che la problematica sollevata richiede questo tipo di approfondimento. Nel contesto ospedaliero e in quello di una équipe che si occupa stabilmente di malati cronici, la Psicologia è una scienza che si occupa dei disturbi psicologici (intesi nella loro accezione più ampia: relazionali, affettivi e cognitivi, intellettivi, neuropsicologici) e delle difficoltà emotive e relazionali delle persone che, a causa di una patologia acuta o cronica, afferiscono alle strutture ospedaliere per un trattamento in regime di degenza o ambulatoriale. Nel corso del 2015, è stato fatto un consistente investimento sulla popolazione dei ricoverati in regime di degenza ordinaria, sia per valutarne le condizioni psicologiche, sia per aiutarli ad elaborare gli ostacoli che incontrano sul percorso di cura. 28

29 Infatti più le cure sono costose più è rilevante cercare di ottenere la massima aderenza possibile. Tale investimento viene molto facilitato dalla presenza in servizio dello psicologo contrattista. Gli interventi mirati alla gestione della situazione di base vengono sempre pianificati in modo personalizzato e sono finalizzati al raggiungimento di cinque obiettivi principali: a) Migliore comprensione delle implicazioni della malattia dal punto di vista clinico e prognostico per permettere un adeguata elaborazione emotiva volta, oltre che all accettazione di sé, al raggiungimento di una migliore aderenza terapeutica. b) Aumento del bagaglio di strategie di adattamento alla malattia del paziente e dei suoi familiari, consolidando e valorizzando le risorse già presenti nella famiglia e colmando, per quanto possibile, i deficit che si vengono evidenziando. c) Pianificazione e coordinamento degli eventuali interventi, sia all interno che all esterno dell ospedale (scuola, centri territoriali), a sostegno del programma terapeutico individualizzato. d) Monitoraggio concernente la qualità di vita e i livelli di ansia e depressione nei pazienti e nei loro familiari. e) Trattamento terapeutico di problematiche psicologiche che coinvolgono il sistema famiglia e che possono interferire negativamente con il programma di cure quotidiano e peggiorare il clima familiare. Lo specialista psicologo clinico può operare anche per migliorare la gestione delle risorse umane e il lavoro di équipe per attivare processi riguardanti qualità e umanizzazione dell'assistenza sensibilizzando gli operatori nei confronti delle esigenze e della soddisfazione dei pazienti e delle loro famiglie. Ricerca e studio Nel corso del 2015, gli psicologi hanno attivamente partecipato al Gruppo Permanente del NITp Gli aspetti psicologici legati all attività di prelievo e trapianto di organi e tessuti : nell ambito di quest ultimo Gruppo hanno partecipato alla realizzazione del protocollo per uno studio multicentrico in area NITp sull identificazione dei predittori di aderenza alle cure post trapianto e allo sviluppo di una famiglia di schede con validità psicometrica per la valutazione dell aderenza alle cure dei pazienti in attesa di trapianto e trapiantati. ASSISTENZA SOCIALE Responsabile Dott.ssa Carla Giuliani L assistente sociale offre una relazione di aiuto ai genitori per poter costruire un progetto di accudimento del bambino e li accompagna a riconoscere e a utilizzare le proprie risorse e quelle offerte dal sistema di welfare (sistema di protezione del cittadino). L Assistente Sociale segue la famiglia lungo tutto il processo di crescita del bambino, e la aiuta a mettere in relazione lo stato clinico del figlio con il proprio contesto di vita, favorendo l inserimento scolastico e sociale e quello lavorativo del giovane adulto. In tutti questi aspetti di relazione con le risorse offerte dal territorio è fondamentale il lavoro di rete con i servizi pubblici e del privato sociale. La cura di una patologia cronica presenta inoltre la necessità di conciliare i tempi da dedicare alla cura con i tempi del lavoro e delle relazioni sociali. A fronte di un impegno assistenziale particolarmente importante, occorre individuare quelle variabili protettive la cui presenza può favorire l aderenza del paziente al trattamento indicato e la continuità assistenziale nel momento in cui lascia l ospedale, assicurando una dimissione protetta. L Assistente Sociale opera in rete con i servizi territoriali di assistenza domiciliare integrata (A.D.I).. Nel 2015 sono state attivate 42 A.D.I. L intervento sociale è dedicato inoltre a sostenere i pazienti e le famiglie che, oltre al problema clinico, presentano problemi legati a una condizione sociale problematica o svantaggiata. In questi casi l assistente 29

30 sociale, valuta la condizione particolare del nucleo familiare e formula un progetto che promuova gli interventi utili a tutelare il paziente e la famiglia nelle sue esigenze assistenziali. A questo proposito, dal 2008 è iniziata una proficua collaborazione con la Fondazione Imation Onlus che sostiene alcuni progetti socio-assistenziali a favore di famiglie che versano in situazione, anche temporanea, di disagio economico proponendo: soggiorni climatici gratuiti per un periodo di 15 giorni in località marina durante i mesi estivi: dal 2008 al 2015 hanno usufruito di questa possibilità 217 famiglie soggiorni climatico-terapeutici durante l anno scolastico, su indicazione medica, per completare un trattamento terapeutico-riabilitativo: dal 2009 al 2015 hanno usufruito di questa possibilità 31 bambini. nel 2015 in tutta Italia, è stato promosso ed incentivato un percorso individualizzato, di partecipazione alle attività sportive per 39 minori in età scolastica. PRESTAZIONI ASSISTENZIALI 2015 Assistenza domiciliare integrata (n) 42 Assistenza vacanze Assistenza sportiva Colloqui (n) (n) (n) certificati sociali e socio sanitari (n) relazioni per scuola, servizi sociali, Tribunale dei minori, lavoro, enti vari, etc, etc (n) uscite in missione relazioni inps (n) (n) Totale 701 MICROBIOLOGIA DEDICATA ALLA FC Responsabile Dr.ssa Lisa Cariani Nell ambito del Laboratorio di Analisi Chimico Cliniche e Microbiologiche della Fondazione IRCCS Ca Granda, Ospedale Maggiore Policlinico, Milano (responsabile Dott. ssa Rita Maiavacca) è attivo il laboratorio di Microbiologia della Fibrosi Cistica, al servizio del Centro di Riferimento Regionale per la FC e alla Sezione Adulti. Il servizio, negli anni si è esteso in modo trasversale per la diagnosi microbiologica per i pazienti con BPCO degenti presso diverse U.O. della Fondazione, mantiene quotidianamente rapporti con i clinici del CRRFC e della Sezione Adulti. Questo permette di definire e individuare in tempo reale le possibili criticità e la necessità di ricorrere a metodologie più raffinate, al fine di instaurare precocemente una terapia antibiotica efficace. Utilizzando i fondi regionali della legge 548/93, sono stati istituiti 3 contratti a progetto ( 1 biologo specializzando in Microbiologia e Virologia, 1 biologo con dottorato di ricerca in nutrizione clinica e sperimentale, 1 biotecnologo specializzando in Microbiologia e Virologia) che collaborano con il personale strutturato per l espletamento del lavoro routinario e seguono lo svolgimento dei diversi protocolli di ricerca in corso. Nel 2015 presso il laboratorio della FC sono stati processati circa 3700 campioni (espettorati, aspirati, BAL, tamponi nasali, lavaggi nasali e tamponi faringei) provenienti dalle vie respiratorie dei pazienti FC, secondo le raccomandazioni nazionali e internazionali specifiche per la patologia. 30

31 Il laboratorio, oltre alle comuni procedure microbiologiche per l identificazione dei batteri e la determinazione della loro sensibilità ai diversi antibiotici, esegue anche metodiche di grande rilevanza dal punto di vista terapeutico ed epidemiologico. In particolare: - Determinazione della Minima Concentrazione Inibente (MIC), mediante metodica E-test, di diversi antibiotici attivi contro batteri gram negativi non fermentanti multi resistenti. - identificazione a livello di specie di Mycobacterium abscessus complex (M. abscessus, M. bolletii, M. massiliense) mediante sequenziamento del gene RpoB. - Determinazione della Minima Concentrazione Inibente (MIC) di diversi antibiotici attivi contro Mycobacterium abscessus complex - identificazione a livello di specie di diversi miceti filamentosi appartenenti ai gruppi A. fumigatus e Scedosporium/Lomentospora (S. apiospermum,s. boydii, S. aurantiacum S. dehoogii, P. minutispora, Lomentospora prolificans), mediante sequenziamento della regione genica ITS. - identificazione a livello di specie di Burkholderia cepacia complex mediante sequenziamento del gene reca, per la determinazione del genomovar di appartenenza. - tipizzazione e caratterizzazione molecolare dei principali patterns di S.aureus meticillino resistente (MRSA) mediante metodica Spa-typing, SCCmec typing, e ricerca del gene PVL codificante la tossina Panton Valentine per valutare l epidemiologia molecolare dei ceppi MRSA, evidenziare le vie di trasmissione ed eventuali cloni epidemici. - raccolta e stoccaggio in ceppoteca di isolati clinici di particolare interesse per le caratteristiche di patogenicità, resistenza ai farmaci, isolati da campioni respiratori. - raccolta e stoccaggio in sieroteca di siero e plasma dei pazienti per eventuali studi metabolici e immunologici; Ricerca e studio Nel corso del 2015 il Laboratorio ha instaurato diversi rapporti di collaborazione con diversi Centri di Ricerca a livello nazionale, partecipando a progetti finanziati dalla Fondazione Ricerca Fibrosi Cistica Onlus di Verona. I principali settori di ricerca sono: - Le infezioni polmonari nei pazienti con FC causate da S. aureus meticillino resistente (MRSA) e P.aerugionosa - Determinazione della Minima Concentrazione Inibente (MIC), mediante metodica E-test, di diversi antimicotici attivi contro le diverse specie discedosporium/lomentospora -Trasmissibilità e significato clinico di Mycobacterium abscessus complex in pazienti con FC. (Progetto n FFC#27/2014 Transmissibility and clinical significance of Mycobacterium abscessus in patients with cystic fibrosis ). - Progetto n EUDRACT : Pseudomonas aeruginosa eradication in patients with cystic fibrosis: randomised multicentre study comparing classic treatment protocols with classic treatment together with antibiotic treatment of upper airways.. LTRE TTIVITÀ DLABORATORIO ALTRE ATTIVITÀ DI LABORATORIO Con il supporto di personale non strutturato, retribuito con i fondi regionali, sono state messe a punto e vengono eseguite molte altre attività di laboratorio di diagnosi e monitoraggio della patologia : - test del sudore - steatocrito - dosaggio delle vitamine liposolubili (A-E) mediante metodica HPLC CONSULENZA DIABETOLOGICA Responsabile Prof. Alberto Battezzati Il CRRFC si avvale di un consulente diabetologo, come raccomandato dalle linee guida internazionali (J Cystic Fibrosis 2014; 13 Suppl 1:S23-42). Il monitoraggio della tolleranza al glucosio mediante test da carico orale con glucosio viene 31

32 raccomandato su tutta la popolazione di pazienti FC di età > 10 anni con frequenza annuale, in quanto la prevalenza di diabete e intolleranza al glucosio aumenta con l età. Il numero di OGTT eseguiti presso il CRRFC e la Sezione Adulti non è ottimale, ma non molto diversa da quella riportata dalla CF Foundation per i Centri americani (vedi Tabella 2). Nell ultimo anno questa attività è stata comunque implementata. Il ruolo del consulente diabetologo consiste nel controllo e follow-up del quadro glucometabolico e lipidico di tutti i pazienti con alterazioni della tolleranza al glucosio, nell impostazione della terapia antidiabetica, quando indicata, e nel monitoraggio delle complicanze micro e macrovascolari nei pazienti diabetici, nonché degli episodi ipoglicemici, con particolare attenzione alle interazioni tra stato metabolico e nutrizionale. Infatti, tra le criticità peculiari del diabete associato a FC stanno la suscettibilità all ipoglicemia e la necessità di assicurare un adeguato apporto calorico in pazienti predisposti a malnutritizione, ricorrendo, se necessario, anche al consumo di carboidrati ad alto indice glicemico. Tale attività diventa ancora più critica in tutti i pazienti che hanno ricevuto trapianto di polmone o di fegato, tra i quali la prevalenzadi diabete è molto elevata e nei quali la terapia immunosoppressiva costituisce un importante causa di insulino resistenza. Attualmente i pazienti FC con diabete in terapia insulinica seguiti presso la Fondazione sono 87, come mostrato in Figura 20, la prevalenza di questa complicanza della malattia aumenta con l età. Figura 20 Prevalenza dei pazienti in trattamento insulinico presso la Fondazione in relazione all età. CONSULENZA ORL Responsabile Dott. Maurizio Di Cicco La consulenza Otorinolaringoiatrica (ORL) viene effettuata da un otorino dedicato (Dr. Maurizio Di Cicco) che da anni si occupa dei problemi ORL associati a FC ed è divenuto un referente esperto anche per altri Centri FC in Italia. Nel 2015 è stato quindi istituito Centro di eccellenza per problemi ORL associati a FC. L ambulatorio si tiene una volta alla settimana presso il padiglione Alfieri. Otologia, neuro-otologia, chirurgia della testa e del collo, nasale e sinusale, disturbi della voce e della deglutizione, audiologia e problemi ostruttivi delle vie aeree superiori sono gli ambiti in cui si svolge l'attività assistenziale ORL. Nel corso delle visite vengono effettuati approfondimenti diagnostici quali videorinofibroscopia, otomicroscopia, brushing nasale, rinocitogramma, test per la clearance muco ciliare, prelievi di campioni per esami cito/istologici e colturali. Nel corso del 2015 sono state eseguite 235 visite, di cui 177 visite specialistiche ORL per pazienti FC seguiti presso la nostra UOC, 58 visite specialistiche ORL per pazienti FC Adulti e 13 interventi chirurgici in FESS (4 pediatrici, 9 adulti) per patologie naso paranasali. La diagnosi precoce delle complicanze naso paranasali legate alla formazione di mucocele e pseudopiomucoceli nei primi anni di vita rappresenta un'attività di eccellenza del Centro che richiama pazienti da altri Centri in consulenza. Ricerca e studio 32

33 Il Dott. Maurizio Di Cicco è coordinatore del Gruppo di lavoro ORL della Società Italiana FC e in tale ambito sta portando avanti progetti di ricerca inerenti l approccio diagnostico e terapeutico delle complicanze ORL della FC. In particolare sono stati avviati dei progetti per studi multicentrici inerenti la problematica della radioprotezione nella effettuazione delle TC del massiccio facciale e su un protocollo comune nella metodica di raccolta dei campioni di secreto nasale per esami culturali. CONSULENZA GENETICA Responsabili Dott.ssa Vera Bianchi e Dott.ssa Faustina Lalatta, UOD Genetica Medica Da diversi anni presso il Centro FC della Fondazione è stata istituita una attività integrata tra il medico genetista e lo specialista di riferimento, per affrontare le problematiche che la diagnosi di una malattia genetica come la FC comporta nell individuo e nel suo nucleo familiare. L ambulatorio, collocato presso il CRRFC ha avuto una cadenza settimanale per un totale 160 di consulenze genetiche effettuate nell anno La maggior parte delle consulenze riguardavano i seguenti gruppi: - persone con familiarità positiva per FC in epoca preconcezionale e in gravidanza - singoli o coppie inviate dal centro sterilità della Fondazione (Presidio Regina Elena) dopo l esecuzione del test molecolare prescritto su indicazione del ginecologo o andrologo e risultato positivo -soggetti adulti affetti da FC inviati dalla Sezione Adulti desiderosi di prole. -soggetti inviati per sospetta patologia CFTR-correlata da altre strutture ospedaliere in particolare da specialisti pneumologi e gastroenterologi. Per questi soggetti è stata valutata la documentazione clinica ed è stato completato il percorso diagnostico mediante l esecuzione di uno/due test del sudore e dell indagine molecolare per FC. Laddove il percorso abbia confermato il sospetto clinico il soggetto è stato inviato per il relativo follow-up presso la Sezione Adulti-FC. I dati del 2015, in termini numerici, mostrano un continuità in termini di attività di consulenza genetica, soprattutto per le coppie con familiarità per FC, a sottolineare la diffusione dell informazione relativa alla patologia e al test genetico. Nella Figura 21 sottostante viene riportata l attività comparata in relazione alle medesime tipologie di richiesta degli anni Familiarità Coppie centri di sterilità Soggetti adulti affetti Sospetta patologia CFTR correlata Figura 21- Numero delle prestazioni e tipologia eseguite negli anni 2014 e

34 ATTIVITA IN COLLABORAZIONE CON L U.O. DI RADIOLOGIA PEDIATRICA Referente: Dott.ssa Irene Borzani Il reparto di radiologia pediatrica lavora da anni in stretto rapporto con il CRRFC, fornendo il supporto di imaging per il follow-up dei pazienti. Parte della programmazione radiologica in tutti gli ambiti disponibili (radiologia tradizionale, ecografia, radiologia contrastografica TAC e Risonanza Magnetica) è dedicata specificamente ai pazienti FC con esecuzione ogni anno di circa 400 esami di radiologia tradizionale, 300 ecografie, 100/150 TAC e Risonanza Magnetica. Il costante confronto clinico-radiologico consente di monitorare i pazienti in modo completo, mettendo loro a disposizione tutte le conoscenze acquisite nel lungo periodo di collaborazione e inoltre favorisce una verifica costante sulla qualità dell attività svolta quotidianamente. La radiologia pediatrica, in collaborazione con l UO di Fisica Medica, garantisce il controllo e il monitoraggio della dose di radiazioni e dell appropriatezza diagnostica degli esami richiesti ed è particolarmente attenta verso i pazienti con patologie croniche come la FC che richiedono controlli ripetuti. Il personale medico della radiologia pediatrica collabora attivamente con il CRRFC anche a livello scientifico, per mantenere la qualità diagnostica sempre all avanguardia rispetto alle nuove direttive nazionali e internazionali. Ricerca e studio Nel corso del 2009 il CRRFC ha supportato uno stage della Dott.ssa Irene Borzani presso il CF Center del Sophia Children s Hospital- EMC di Rotterdam per apprendere il sistema di score secondo Brody per la refertazione della TAC del torace, che da allora viene eseguito sulle TAC torace eseguite dai pazienti su richiesta dei clinici, permettendo una valutazione più obiettiva della progressione delle lesioni polmonari. Nel 2010 proprio grazie a questo specifico interesse per la FC della Dott.ssa Borzani, all interno della SIFC si è formato il gruppo professionale dei radiologi (da lei coordinato), che comprende i radiologi di riferimento di ciascun centro FC, con lo scopo di confrontare i percorsi diagnostici e i protocolli di esame nei diversi centri FC e di sviluppare iniziative scientifiche condivise. Nel corso del 2011 e del 2012 sono stati introdotti dei protocolli TAC a basse dosi per lo studio del torace e del massiccio facciale e, a fine 2012, la TAC è stata dotata di un software appositamente studiato (ASIR) per poter migliorare la qualità delle immagini TC, riducendo ulteriormente la dose erogata al paziente. Nel 2012, seguendo le più recenti indicazioni della letteratura, l utilizzo della Risonanza Magnetica (RM) è stato esteso allo studio del torace dei pazienti con FC in modo che, utilizzando sequenze dedicate, si potessero ottenere, in tempi contenuti (circa 20 minuti), immagini diagnostiche per lo studio della patologia polmonare senza utilizzare radiazioni ionizzanti. Dal 2013 la RM polmonare viene utilizzata in tutti i pazienti FC ricoverati prima della dimissione e in tutti quelli con sintomatologia polmonare acuta per monitorare l evoluzione della quadro polmonare durante il ricovero, limitando così l uso della TC e, di conseguenza, l esposizione alle radiazioni dei giovani pazienti. Anche questa metodica è in continua evoluzione e soggetta a costante ottimizzazione delle sequenze e della gestione dei pazienti in modo da fornire, insieme alla qualità diagnostica, un esame confortevole per i pazienti in ogni fascia di età. Alla fine del 2015 è iniziato un progetto di collaborazione con il dipartimento di Elettronica, Informazione e Bioingegneria del Politecnico di Milano con lo scopo di applicare e sviluppare un nuovo software di elaborazione dell immagine per ricavare informazioni funzionali dalle immagini RM polmonari. Negli anni 2014 e 2015 è stato effettuato un lavoro di revisione e analisi delle TC polmonari eseguite presso il centro FC con applicazione di un software dedicato per la misura delle densità polmonari e della volumetria dell albero bronchiale, associato all applicazione dello score semiquantitativo secondo Brody per l analisi delle alterazioni polmonari. 34

35 ATTIVITÀ IN COLLABORAZIONE CON IL LABORATORIO DI GENETICA MOLECOLARE Responsabile Dott.ssa Manuela Seia Il Laboratorio di Genetica Molecolare della Fondazione si occupa dell analisi molecolare del gene CFTR sin dal Tutti i pazienti sono geneticamente caratterizzati e quelli con genotipo indefinito non superano il 6% della nostra popolazione (Tabella 3). Tabella 3. Frequenza delle diverse classi di mutazioni nella casistica del CRRFC di Milano CLASSE MUTAZIONI N(%) Classe I Classe II G>A, 1782delA, 1784delG, 1845delAG or GA, 2118del4, 2143delT, 2185insC, 2909delT, 3878delG, 394delTT, 4015delA, 4016insT, 541delC, 546insCTA, 1677delTA, 711+1G>T, 852del22bp, E1473X, E585X, E822X, E831X, G542X, G673X, K598X, Q39X, Q552X, R1158X, R1162X, R553X, R851X, S1206X, S1455X, W1145X, W1282X, W882X, Y563X, Q720X, R785X, Q1476X, G>A,2183AA>G,621+1G>T,1898+1G>A DF508, N1303K, S549N,1078delT,3659delC, L1077P,R1066H,R1066C, S945L, H1054D,S549R, P205S, R1066H, 2184InsA, I507DEL 425 (17.1) 1285(51.7) Classe III G1349D, G1244E, G178R,H199R, S549R, S549N, G1349D, S1251N 24(1) Classe IV D1152H, R334W, R347P, T338I, D110E, E193K, R347H, V1153E, Y1032C, R117C, D614G, R117L, R334Q, S1251N, Y1073C,R117H,E92K, L206W 177(7.1) Classe V G>A, Kb C>T, 711+5G>A, 711+3A>G, A>G, 621+3A>G, 5T 184(7.4) Classe VI 4382delA 8(0.3) Non classificate Delezioni/ Riarrangiamenti R352Q, P5L, D579G, M1V, 4547TAT>G, H139R, V562I, G>A, C>G, A>G, G>T, 296+2T>G, 406-1G>C, 5T-TG13, A120T, A234D-I1027T, A309D, A613T, D1170N/R74W,. E504X T>G, G126D, G463D, G970S, H1375P, K95E, L1096R-L967F, L15P, L571S, M1101K, M1210K, S434P, S977F, S977F-R1438W, T1263I, W1282G, W57G, Y1032N, Y161C, Y89C, K464N, S13F, H620P, UN,H609R, G85E del es.22-23, del.es.2, Kb del1.6kb, del. es.14b-17b, del.es , 1949del84 CFTRdel2,3(21Kb), del. es 2,3, del. es.11, del.es.17a-18, del.es.17b, del.es.21, del.es.4, del.es.4-10, dupl. es. 1-3, dupl. es. 6b-16, del. es.1 336(13.5) 45(1.8) Totale 2484 Nell anno 2015 sono state effettuate 1430 analisi di 1 livello, di cui 1221 in neonati positivi al programma di screening neonatale della Regione Lombardia, e 98 analisi per approfondimento diagnostico. Per la diagnosi dello stato di portatore sano o di malattia FC, l indicazione corrente è di applicare inizialmente test di primo livello che indagano un pannello limitato di mutazioni e solo in seguito, quando vi è necessità di un approfondimento, passare a test più complessi (II e III livello), ricorrendo spesso ad una tecnica chiamata sequenziamento. Il sequenziamento di nuova generazione (Next Generation Sequencing) ha assicurato maggiore automazione e velocità ed ha permesso di testare un numero sempre maggiore di mutazioni del gene CFTR, garantendo costi e tempi di esecuzione più contenuti. Il laboratorio ha quindi ritenuto opportuno utilizzare un kit denominato CFTR MASTR Dx, che permette di studiare tutte le regioni codificanti e alcune regioni introniche del gene. Questa indagine è in uso anche per l'approfondimento diagnostico di II livello. Valutate l'elevata efficienza e sensibilità del kit, è stato messo a punto un nuovo test che sfrutta la potenzialità del sequenziamento NGS e di un apposito software in grado di filtrare le mutazioni richieste. Queste mutazioni sono ben 185: tutte mutazioni che causano la malattia, selezionate in base ad un lavoro collaborativo italiano, sviluppato integrando le conoscenze del database nordamericano CFTR2 con i dati di frequenza regionali. Nella popolazione italiana questo pannello così allargato di mutazione è in grado di individuare il 92% dei portatori sani. Il metodo è stato testato e validato dal laboratorio anche su DNA estratto da sangue essiccato su carta (Guthrie card) consentendone quindi l applicazione nell ambito dello screening neonatale. Grazie a questo metodo innovativo è stato possibile identificare nei neonati positivi al programma di screening neonatale della Regione Lombardia 8 pazienti affetti e 27 portatori sani, che non sarebbero stati identificati con le tecniche precedentemente in uso 35

36 presso il laboratorio (Reverse Dot Blot, Spettrometria di massa) Questa metodica rappresenta quindi una nuova frontiera nell analisi molecolare del gene CFTR anche perché, qualora vi sia indicazione ad accertamenti diagnostici più esaustivi dopo l analisi di I livello, è possibile ottenere il sequenziamento di tutto il gene senza dover ripetere l'intera analisi, diminuendo sensibilmente costi, tempi di attesa e refertazione. Nonostante l elevata copertura dei difetti molecolari, garantita da questo kit commerciale, rimane una percentuale di alleli FC (6%) che risultano ancora non caratterizzati dopo l analisi di III livello, nei quali è indicata la ricerca di trascritti aberranti. A questo scopo viene eseguito lo studio dell RNA messaggero (mrna), ottenuto da cellule epiteliali respiratorie prelevate dai pazienti mediante la tecnica del brushing nasale. In questi casi il test di IV livello permetterà di identificare nuovi riarrangiamenti a carico dell mrna dovuti a variazioni di sequenza presenti in regioni del gene CFTR che non vengono analizzate di routine con le tecniche adottate nei livelli precedenti. E' importante sottolineare che, grazie a questo approccio è possibile inoltre valutare l effetto sul trascritto del CFTR, di nuove varianti identificate con la tecnica NGS, chiarendo il loro possibile coinvolgimento nella FC. ANALISI PREIMPIANTO: Già nel corso del 2014 il Laboratorio aveva eseguito la validazione e la messa a punto del percorso diagnostico, finalizzato allo studio di fattibilità alla Diagnosi Preimpianto su embrione, per coppie portatrici di FC. Tale percorso diagnostico prevede la ricerca, in alcune cellule embrionali (cellule del trofoectoderma), prelevate mediante biopsia, della presenza o assenza delle mutazioni di cui la coppia è portatrice. In seguito ad una determina della Fondazione del Dicembre 2014 è oggi possibile effettuare la Diagnosi Preimpianto in tutte le coppie portatrici di FC (sia sterili sia fertili). Nel corso del 2015 sono state analizzate per lo studio di fattibilità alla Diagnosi Preimpianto 6 coppie portatrici di FC. Fra queste coppie, 3 sono state sottoposte a fecondazione in vitro. Sono attualmente in corso le prime due gravidanze. Ricerca e studio Genetica. Gli studi genetici, condotti in collaborazione con il laboratorio del prof. Duga (Dipartimento di Biologia e Genetica per le Scienze Mediche, Università degli Studi di Milano), sono in questo momento focalizzati all identificazione e alla caratterizzazione funzionale di nuove mutazioni individuate a livello dell RNA messaggero ottenuto da brushing nasale. Il ruolo patogenetico dei riarrangiamenti viene studiato mediante lo sviluppo di minigeni che vengono trasfettati in colture cellulari umane per valutare l effetto della mutazione in modelli in vitro. Uno dei risultati di questo lavoro è stato l identificazione e la caratterizzazione funzionale di una nuova mutazione patogenetica (c bp A>G) che presenta una frequenza allelica del 2%. Inoltre vengono eseguiti anche studi sulla stabilità della popolazione di RNA messaggeri portatori di mutazioni di splicing e/o nonsenso, potenziali induttori dei meccanismi di degradazione della proteina CFTR (Nonsense Mediated Decay, NMD). Epigenetica: L identificazione di mutazioni nel gene CFTR non sono sufficienti a spiegare la variabilità individuale del fenotipo polmonare, che potrebbe essere modulato da altri meccanismi epigenetici come quelli mediati dai microrna (mirna). L'analisi dei mirna è di grande interesse nello studio dei meccanismi di regolazione dell'espressione del CFTR, che potrebbero avere un ruolo nell'eziologia, nella progressione e nel trattamento della FC. Per verificare questa ipotesi nell anno 2014 è stata avviata la prima parte dello studio dal titolo Studio dei microrna nell esalato condensato e nelle cellule epiteliali ottenute mediante brushing nasale, come modulatori dell espressione del CFTR in pazienti affetti da Fibrosi Cistica, parzialmente finanziato dal contributo italiano "5x1000" 2011 devoluto alla Fondazione. In particolare: a) Sono stati reclutati 12 pazienti F508del omozigoti e 10 controlli per ciascun soggetto abbiamo raccolto sia dell Esalato Condensato (EBC) che il brushing nasale dai quali sono stati isolati i microrna. b) E stato effettuato un primo esperimento di profiling, mediante OPEN-array, per evidenziare i microrna significativi. 36

37 Tale studio rappresenta la prima analisi esaustiva di mirna nell'esalato e nel brushing di pazienti FC e potrebbe avere un notevole impatto nella comprensione della malattia FC contribuendo a chiarire le cause biologiche delle discrepanze genotipo/fenotipo osservate tra i pazienti FC. ATTIVITÀ DI RICERCA DEL CRRFC L attività di ricerca è parte integrante dell attività assistenziale, in quanto è fondamentale per individuare le risposte a quesiti rilevanti sollevati dai bisogni di salute dei pazienti. Viene svolta in diversi settori: Attività nell ambito del Clinical Trial Network. Nel 2012 è iniziata l attività nell ambito del Clinical Trial Network (CTN, una rete di Centri specialistici europei per la FC con elevati standard scientifici e di outcome clinici, che sono stati selezionati per la partecipazione a studi clinici controllati di elevatissima qualità scientifica e terapeutica, con ovvie ricadute di immagine e attrattività sia per i Centri partecipanti sia per gli Enti di appartenenza. Oltre alla partecipazione ai trial clinici selezionati dal CTN, siamo coinvolti nella partecipazione a gruppi di lavoro per la standardizzazione di metodiche, e nella revisione di protocolli di ricerca. Nei prossimi anni le sperimentazioni cliniche diverranno sempre più numerose, perché è in corso una ricerca intensa di molecole che in vitro siano in grado di correggere il difetto di base della FC. Per numerosi di questi composti la sperimentazione sull uomo è in corso con studi di fase I e di fase II (su numeri ristretti di pazienti con FC) come indicato dalla pipeline della Cystic Fibrosis Foundation continuamente aggiornata. Nel corso del 2012 è stato approvato in USA e in Europa un farmaco (Ivacaftor) potenziatore del canale CFTR, indicato per pazienti portatori della mutazione G551D, non frequente in Italia, che impedisce l apertura del canale. L indicazione al trattamento è stata poi estesa ad altre mutazioni simili (dette di gating) anch esse caratterizzate da persistenza di una certa quantità di proteina CFTR nella membrana delle cellule epiteliali. Ciò ha aperto una nuova era nella cura della malattia per cui, a fronte di costi certamente impegnativi per questo tipo di farmaci, si dovrebbe avere una riduzione dei costi per la riduzione delle complicanze, grazie alla correzione del difetto di base. 37

38 2015 Nel 2013 il CRRFC ha partecipato al trial VX per valutare l efficacia di un farmaco correttore della proteina CFTR (Lumacaftor-VX 809) associato al potenziatore Ivacaftor-VX 770 in soggetti affetti da FC omozigoti per la mutazione F508del-CFTR di età superiore a 12 anni. Tutti i pazienti seguiti presso il Centro FC di Milano hanno aderito poi nel 2014 allo studio di Rollover VX , uno studio di Fase 3 della durata di 2 anni, per valutare sicurezza ed efficacia a lungo termine di Lumacaftor in combinazione ad Ivacaftor. Nel corso del 2015 siamo stati impegnati in trials che utilizzano un nuovo correttore (Vx 661), sempre in associazione con il potenziatore (Ivacaftor- VX 770)(Vx 108 e 109) in pazienti con svariati genotipi e in un trial per valutare l efficacia di Ataluren in pazienti con mutazioni di stop. Nella Tabella sono riportati gli studi clinici in cui siamo stati impegnati nel 2015 Tabella 4 Trials clinici in corso nel 2015 presso il CRRFC Studi in corso o conclusi nel 2015 Sigla Fase dello studio nel 2015 Pazienti (N) Studio di rollover di fase 3 per la valutazione della sicurezza e dell'efficacia del trattamento a lungo termine con Lumacaftor, in associazione a Ivacaftor in soggetti di età pari o superiore a 12 anni affetti da FC, omozigoti per la mutazione F508 del-cftr VX In corso 10 Clinical implications of the natural history of insulin secretory and sensitivity defects in cystic fibrosis FFC#21/2013 In corso 248 Studio di fase 3 efficacia e la sicurezza di Ataluren (PTC124 ) nei pazienti con mutazione nonsenso FC Studio Osservazionale di coorte di 6 mesi per valutare la compliance al trattamento in pazienti affetti da FC con infezione cronica da Pseudomonas Aeruginosa in trattamento con Tobi Podhaler Ruolo di grelina, leptina e adiponectina nella regolazione dell appetito, del metabolismo energetico e glucidico in pazienti affetti da FC Eradicazione precoce di MRSA in pazienti affetti da FC: uno studio randomizzato multicentrico PTC124-GD-021-CF In corso 4 FREE Concluso 1 Studio Osservazionale In corso 40 MRSA In corso 7 38

39 Valutazione della forza dei muscoli respiratori in pazienti adulti con FC Rilevanza fisiopatologica dei glicosaminoglicani nelle infezioni croniche da Pseudomonas aeruginosa e validazione di nuovi approcci terapeutici per modularne l attività infiammatoria e di danneggiamento del tessuto polmonare Studio Osservazionale Concluso 26 FFC#14/2013 In corso 90 Studio randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, crossover per la determinazione dell efficacia di polvere secca di mannitolo nel migliorare la funzione polmonare nei soggetti con FC dai 6 ai 17 anni Studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, controllato con Ivacaftor, a gruppi paralleli per valutare l'efficacia e la sicurezza di VX-661 in associazione con Ivacaftor in soggetti di età pari e superiore a 12 anni affetti da fibrosi cistica, eterozigoti per la mutazione F508del-CFTR e un secondo allele del gene CFTR con un difetto di gating responsivo a Ivacaftor sulla base di evidenze cliniche. Studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, crossover, per valutare l'efficacia e la sicurezza di Ivacaftor e VX-661 in combinazione con Ivacaftor in soggetti di età compresa e superiore a 12 anni con Fibrosi Cistica, eterozigoti per la mutazione F508del-CFTR, e un secondo allele con una mutazione CFTR con funzione residua. Pharmaxis DPM-CF-204 Vertex VX Vertex VX Concluso 2 In corso 3 In corso 2 Studio osservazionale di Outcomes in pazienti affetti da fibrosi cistica con mutazioni di gating su un allele del gene CFTR VOCAL In corso 2 Identificazione precoce di danno polmonare e determinazione di uno score di gravità mediante analisi quantitativa tomografica associata alla misurazione della diluizione dei gas inerti (LCI Lung Clearance Index), nei bambini e adolescenti affetti da Fibrosi Cistica Studio Osservazionale In corso 69 Pneumologia. Nel 2014 la Fondazione IRCCS Ca' Granda ha finanziato, nell ambito dei progetti a concorso omogenea pediatrica, il progetto: Identificazione precoce di danno polmonare e determinazione di uno score di gravità mediante analisi quantitativa tomografica associata alla misurazione della diluizione dei gas inerti (LCI Lung Clearance Index), nei bambini e adolescenti affetti da Fibrosi Cistica. Questo progetto, ancora in corso nel 2015, si propone di identificare precocemente il danno polmonare, con strumenti più sensibili di quelli attualmente in uso, per poter intraprendere precocemente strategie terapeutiche e preventive e migliorare la sopravvivenza. Gastroenterologia ed Epatologia e Nutrizione. Presso il nostro Centro sono stati condotti diversi studi (che hanno avuto riconoscimento internazionale) per definire storia naturale e approccio terapeutico dell epatopatia associata alla FC, che era stata in passato poco considerata. Più recentemente abbiamo condotto studi sulla tollerabilità della terapia con acido ursodesossicolico e sul ruolo di alcuni geni modificatori nella patogenesi dell epatopatia e dell ileo da meconio in collaborazione con centri nazionali (Dipartimento di Biochimica e Biotecnologie Mediche, Universitàdi 39

40 Napoli Federico 39 II ) e internazionali (Department of Pediatric Gastroenterology, Wilhelmina Children's Hospital, University Medical Center, Utrecht, The Netherlands e Cystic Fibrosis Pulmonary Research and Treatment Center, School of Medicine, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill). Nel 2013 abbiamo concluso uno studio randomizzato controllato finanziato dalla CF Foundation americana che ha lo scopo di valutare i possibili effetti dei probiotici (Lactobacillus GG) sull infiammazione intestinale e le infezioni polmonari. Più recentemente abbiamo condotto uno studio sulla utilità dell ecografia delle anse intestinali in collaborazione con la UOC di Gastroenterologia della Fondazione (Dott.ssa Fraquelli). Infine il Centro fa parte di un progetto finanziato dalla Comunità Europea nell ambito Horizon 2020; il progetto MYCYAPP n cod , Innovative approach for self-management and social welfare of Cystic Fibrosis patients in Europe: development, validation and implementation of a telematics tool si propone di sviluppare un APP per smartphone che possa favorire una gestione ottimale della terapia sostitutiva con enzimi pancreatici e anche un adeguato apporto nutrizionale attraverso una stretta interazione tra pazienti e personale sanitario dei centri. Abbiamo già partecipato attivamente alla caratterizzazione delle abitudini alimentari nei diversi Paesi Europei coinvolti nel progetto, alla creazione del database su cui si baseranno i consigli che saranno contenuti nell APP, e parteciperemo a trials necessari per la validazione clinica dell applicazione che permetterà la gestione autonoma della terapia enzimatica sostitutiva. Il ruolo specifico del nostro gruppo è quello della disseminazione delle informazioni nel progetto e nel training dei pazienti e delle famiglie all uso dell app. I beneficiari dell applicazione saranno i pazienti, le famiglie e gli operatori sanitari. Diabetologia. L attività di ricerca è finalizzata a: Comprendere la storia naturale dei deficit glicometabolici in FC sviluppando e applicando nuovi metodi di monitoraggio dei vari aspetti di secrezione e sensibilità insulinica, stabilendone valori di riferimento per sesso ed età. Lo studio è condotto (per la Modellizzazione di secrezione insulinica e sensibilità insulinica) in collaborazione con il Dott. Andrea Mari dell Istituto di Ingegneria Biomedica del CNR, Padova. Questo progetto nel 2013 è stato finanziato dalla Fondazione per la Ricerca in FC (FFC#21/2013). I risultati di questa ricerca hanno ricadute cliniche immediate in quanto permettono di rilevare durante il monitoraggio periodico della tolleranza al glucosio eventuali deviazioni rispetto al riferimento della popolazione ed al proprio decorso e di predire lo sviluppo di diabete. I grafici di riferimento che abbiamo sviluppato e recentemente pubblicato sono riportati in Figura 22 Figura 22 Valori di riferimento (quartili) in relazione all età ed al sesso di glicemia (0, 60, 120 min) insulinemia (30 min), funzionalita insulino secretoria (beta cell glucose sensitivity) e insulino sensibilità (insulin sensitivity). 40