Cause ambientali dei tumori umani

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Alessio Andreoli
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Nel 1775 Percival Pott, chirurgo inglese noto per i suoi studi sulla tubercolosi nonché sulla colonna vertebrale, effettuò quello che viene ritenuto il

1 Nel 1775 Percival Pott, chirurgo inglese noto per i suoi studi sulla tubercolosi nonché sulla colonna vertebrale, effettuò quello che viene ritenuto il primo studio di "epidemiologia occupazionale" o di "medicina del lavoro" riguardante l'alta frequenza di cancro dello scroto negli spazzacamini.

2 Cause ambientali dei tumori umani Carcinogeni : -raggi ultravioletti, asbesto, vinyl chloride, benzene, formaldehyde, radon, nitrati Obesità L abuso di alcohol aumenta il rischio di carcinoma della faringe, laringe, esofago pancreas e vescica. Fumo -implicato nel tumore della faringe, laringe, esofago, pancreas e vescica. -responsabile di circa 80 percento di tumori al polmone negli uomini e 45% nelle donne. Alcohol e tabacco insieme aumentano drammaticamente il rischio di tumori del tratto digestivo superiore.. Trasmissione venerea delle infezioni cervicali virali.

3 Differenze geografiche della distribuzione dei tumori Nasopharyngeal cancer: Esophageal carcinoma: Poverty, alcohol abuse and smoking Stomach cancer: Colorectal cancer: High fat, low fiber diet Liver cancer: Breast cancer: Age of first pregnancy; dietary fat Cancer of the cervix: HPV; early sexual activity Cancer of the penis: China, Hong Kong, Taiwan and Singapore, EBV virus. Asia stretching from Europe and Russia to eastern China Japan (10X rate Caucasian Americans) From food United States (3-4X more common that Japan India, Africa or Latin America) Sub-Saharan African, China and Japan Hepatitis B, hepatitis C, aflatoxin B-1 Europe and North America (5-6X higher than African or Asia) low socioeconomic status up to 25X higher incidence and multiparity Africa and Asia (Very rare in circumsized men)

5 Fattori ambientali influenzano lo sviluppo delle neoplasie maligne Il processo di carcinogenesi nell uomo è complesso e multifattoriale a causa dell esposizione degli agenti esogeni e alla loro interazione con un background genetico complesso. Ci sono tre categorie di carcinogeni esogeni: Carcinogeni chimici Radiazioni Virus Questi agenti possono interagire sinergicamente o competitivamente l un l altro o con fattori endogeni o possono promuovere gli effetti indotti da altri agenti

6 Agents for Which Reasonable Evidence Is Available Arsenic and arsenic compounds Asbestos Human Cancer Site and Type Lung, skin, hemangiosarcoma Lung, mesothelioma; gastrointestinal tract (esophagus, stomach, large intestine) Typical Use or Occurrence Byproduct of metal smelting. Component of alloys, electrical and semiconductor devices, medications and herbicides, fungicides, and animal dips Formerly used for many applications because of fire, heat, and friction resistance; still found in existing construction as well as fire-resistant textiles, friction materials (i.e., brake linings), underlayment and roofing papers, and floor tiles Benzene Leukemia, Hodgkin lymphoma Although use as solvent is discouraged, many applications exist in printing and lithography, paint, rubber, dry cleaning, adhesives and coatings, and detergent. Beryllium Lung Missile fuel and space vehicles. cadmium compounds Prostate Uses include yellow pigments and phosphors. Used in batteries and as alloy and in metal platings and coatings Chromium compounds Lung Component of metal alloys, paints, pigments, and preservatives Vinyl chloride Angiosarcoma, liver Refrigerant. Monomer for vinyl polymers. Adhesive for plastics. Formerly inert aerosol propellant in pressurized containers Nickel compounds Nose, lung Nickel plating. Component of ferrous alloys, ceramics, and batteries. Ethylene oxide Leukemia Ripening agent for fruits and nuts. Used in rocket propellant and chemical synthesis, in fumigants for foodstuffs and textiles, and in sterilants for hospital equipment

7 Il rischio è un bilancio dell attivazione metabolica e della deattivazione dei procancerogeni Il potere carcinogenico di una sostanza chimica è dato da: La reattività inerente la elettrofilicità del carcinogeno ultimo (dopo metabolismo) Il balance tra attivazione metabolica e inattivazione; Two main groups of enzymes are involved: the family of cytochrome P-450 dependent mixed function oxygenases which produce electrophilic epoxides conjugating enzymes that catalyze the formation of water-soluble glucuronides Free radical scavengers glutathione catalase superoxide dismutase

10 GENE TARGETS IN NEOPLASIA PROTO-ONCOGENES TUMOR SUPPRESSOR GENES Mutations Activate RNA Tumor Viruses Carry DNA Tumor Viruses Inhibit Mutations Inactivate -dominant -gain activity -recessive -loss of activity DNA REPLICATION and CELL PROLIFERATION

11 L ipotesi virale dei tumori

13 Francis Peyton Rous ( ) premio Nobel per la medicina nel 1966 Nel 1909, all età di 30 anni, scoprì che nei polli il rabdomiosarcoma del muscolo pettorale poteva essere indotto non solo trapiantando delle cellule tumorali ma anche iniettando un agente submicroscopico estratto dalle stesse cellule tumorali. Questa scoperta diede origine alla teoria della natura virale dei tumori. Bishop e Varmus hanno poi contribuito alla scoperta delle proteine codificate da src e del loro meccanismo di azione. Per queste ricerche, nel 1989, a Bishop è stato assegnato, insieme a Varmus, il premio Nobel per la medicina.

14 Retroviruses can cause cancer by picking up mutated versions of normal cellular genes

15 Oncogenes originally identified through their presence in retroviruses

17 Deletion of the C-terminal region leads to activation of v-src

18 AutoRegulation & Activation of Src Tyrosine Kinase

19 What are the transformation-relevant substrates of v-src?

20 JUST THE TIP OF THE ICEBERG OF PROTEIN DOMAINS USED FOR PROTEIN/PROTEIN INTERACTIONS

21 Gli oncogeni agiscono sulle vie che stimolano la crescita cellulare PLC: fosfolipasi C; PIP2: fosfatilinositolo bifosfato; INSP3: inositolotrifosfato; DAG:diacilglicerolo

22 Adaptors Link TKR to Ras A) Function of SH2 Domains 1) Found in many signaling molecules 2) Recognize p-tyr plus amino acid sequences C-terminal to p-tyr 3) Structure Experimental Approaches GF GF P Y P kinase Ras SH2 GRB2 GTP SH3 P P P GEF

23 Adaptors Link TKR to Ras Funzione dei domini SH2 1) Si trovano in molte moecole di segnalazione 2) Riconosce p-tyr GF GF P Y P kinase SH2 GRB2 SH3 P P P GEF Ras GTP

24 Domini SH3 -Il sito di legame sono le poly-proline -L interazione di SH3/PPP può essere costitutiva (GRB2/SOS) oppure il dominio SH3 può essere esposto dopo stimolazione GF P SH2 GRB2 P SH3 SOS Ras P P

K-Ras codon 12 (GGT gly ) >AGT ser Bladder Carcinoma H-Ras

25 Le mutazioni di RAS sono tumore-specifiche Pancreatic Carcinoma K-Ras codon 12 (GGT gly ) >GTT val Lung carcinoma K-Ras codon 12 (GGT gly ) >AGT ser Bladder Carcinoma H-Ras codon 12 (GGC gly ) >GTC val Melanoma N-Ras codon 61 (CAA gln )>CGA arg

Il ciclo RAS-GTP Le proteine Ras sono componenti chiave della via di trasduzione del segnale che portano dai recettori di superficie al controllo della proliferazione

26 Il ciclo RAS-GTP Le proteine Ras sono componenti chiave della via di trasduzione del segnale che portano dai recettori di superficie al controllo della proliferazione cellulare, del differenziamento e della morte cellulare.. MUTAZIONI TUMORE-SPECIFICHE bloccano RAS nella conformazione legata al GTP e attivano la via RAS RAF MEK ERK MAP.

27 Multi-step activation of Raf Inactive active Ras I II P S s r c P K C P S s r c kinase PAK3 Ras I II P K C PAK3? Raf-N Cys Raf-N Cys phosphorylation Ser-P 338 Tyr-P 340 kinase

28 Ras Pathway Perturbation Raf MEK MEK MEK MEK MEK MEK ERK ERK ERK ERK ERK ERK Pathway Amplification

29 ..per riassumere

30 Ras agisce su molteplici substrati RAS has >20 effectors Vojtek & Der (1998) J. Biol. Chem 273: 19925

GSK3 FOXO PIP 3 PDK1 Akt BAD Bcl-XL X Ikk NF-kB p53 PTEN TSC1 TSC2 P RHEB GTP

32 La via di RAS-AKT controlla la proliferazione, la sopravvivenza e la sintesi proteica SOS Ras Raf MEK1/MEK2 Grb2 PI3K PIP 2 Glycogen synthase kinase 3 GSK3 FOXO PIP 3 PDK1 Akt BAD Bcl-XL X Ikk NF-kB p53 PTEN TSC1 TSC2 P RHEB GTP Tuberous Sclerosis ERK Raptor mtor GβL PROLIFERAZIONE NO APOPTOSI SINTESI PROTEICA

34 L Oncogene MYC

37 MYC coopera con MAX come fattore trascrizionale

38 Le vie dell oncogenesi sono molteplici e formano un circuito Fig. 2 Hanahan and Weinberg Cell 100:57

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