Ruolo dei vecchi e nuovi antibiotici nel trattamento della EI da Stafilococchi. Magnani Giacomo

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1 Ruolo dei vecchi e nuovi antibiotici nel trattamento della EI da Stafilococchi Magnani Giacomo U.O. di Malattie Infettive Arcispedale SMN di Reggio Emilia

2 Endocardite infettiva: cenni epidemiologici Incidenza media di 3.6 casi/ persone/anno: < 5/ per età < 50 anni >15/ per età > 65 anni Incidenza maggiore in alcune categorie a rischio, in primis nei tossicodipendenti ev. Tra le categorie a rischio devono essere inclusi i soggetti con protesi valvolari. Moreillon & Que, Lancet 2004, 363:

3 Endocardite infettiva: cenni epidemiologici Negli ultimi anni è diventata prevalente l eziologia stafilococcica; in diminuzione quella streptococcica. Sono apparsi nuovi agenti eziologici Vi è una ridotta incidenza dei sintomi classici ( noduli di Osler, clubbing, splenomegalia,..).

4 Staphylococcus aureus endocarditis a consequence of medical progress ICE:1779 definite IE colleted prospectively, Jun 00 -Dec 03 VG Fowler et al., JAMA 2005;293:3012

5 Staphylococcus aureus endocarditis a consequence of medical progress VG Fowler et al., JAMA 2005;293:3012

6 Staphylococcus aureus endocarditis a consequence of medical progress VG Fowler et al., JAMA 2005;293:3012

7 Staphylococcus aureus endocarditis a consequence of medical progress VG Fowler et al., JAMA 2005;293:3012

8 Staphylococcus aureus endocarditis a consequence of medical progress VG Fowler et al., JAMA 2005;293:3012

9 Staphylococcus aureus endocarditis a consequence of medical progress VG Fowler et al., JAMA 2005;293:3012

10 Prosthetic Valve Endocarditis ICE: 556 definite EI enrolled prospectively, Jun 00 Aug 05 Wang et al JAMA. 2007;297:

11 Prosthetic Valve Endocarditis Wang et al JAMA. 2007;297:

12 Farmaci anti-stafilococcici (1) Oxacillina (Penstapho ) Cefalosporine 1 a gen (Cefazolina) Met-S Vancomicina Teicoplanina Quinupristin-dalfopristin (Synercid ) Linezolid (Zyvoxid ) Daptomicina (Cubicin ) Tigeciclina (Tigacyl )* Met-R * Non indicazione ufficiale di utilizzo nella EI

13 Farmaci anti-stafilococcici (2) Rifampicina* Aminoglicosidi* Fosfomicina* Acido fusidico* Fluorochinoloni Cotrimossazolo Met-S Met-R (?) * Indicazione di utilizzo nella EI, ma solo come farmaci ausiliari

14 Terapia in attesa degli esami colturali Valvola nativa Valvola protesica Rischio per MRSA NO SI Oxa + genta forme acute Amp + genta forme subacute Vanco + genta Rifampicina oppure Ceftriaxone (> 1 anno) + Linea Guida interaziendale

15 Endocardite stafilococcica: terapia mirata Valutare la sensibilità in vitro agli antibiotici - in primis, sensibilità a meticillina/oxacillina - quindi, sensibilità ai «farmaci ausiliari»: rifampicina aminoglicoside fosfomicina acidofusidico chinoloni? Valutare se presenti complicazioni Valutare se presenti«valvola protesica o devices»

16 Endocardite stafilococcica Met-S Oxacillina 8-12 gr/die ± Gentamicina 3 mg/kg/die Allergia ai β lattamici Vancomicina 30 mg/kg/die ± Gentamicina 3 mg/kg/die Non complicata βl o GL+AG 1 sett quindi βl o GL 3 sett Complicata βl o GL+AG 1 sett quindi βl o GL 5 sett Protesi βl o GL+AG 2 sett quindi βl o GL 4 sett

17 Endocardite stafilococcica Met-S Glicopeptidi inferiori a oxacillina* negativizzazione emocolture: 9,5 vs 5,2 giorni. Recidiva di batteriemia: vancomicina fattore independente di rischio. Pharmacotherapy 1997, 17: Medicine 2003, 82:333-9 * Oxacillina= Nafcillina

18 Vancomycin Is Inferior to Cefazolin in Hemodialysis-Dependent Patients With MSSA Bacteremia Stryjewski ME, et al. Clin Infect Dis. 2007;44:

19 Efficacy of Nafcillin Versus Vancomycin in Preventing Persistent Bacteremia and Relapse in MSSA Bacteremia* Chang FY, Medicine 2003;82: *Excludes patients with infective endocarditis.

20 NVE stafilococcica Met-R Vancomicina 30 mg/kg/die x 4 sett. (6 sett. se complicata) Aminoglicoside 5 gg (max 14 gg) Rifampicina 4-6 sett.

21 PVE stafilococcica Met-R Vancomicina 30 mg/kg/die x 6 settimane Genta-S Gentamicina 2 sett + Rifampicina 6 sett Genta-R Rifampicina + altro antibiotico 6 settimane

22 Vancomycin Utilization Over 20 Years Total use of vancomycin (kg) in US, France, Italy, Germany, UK and Netherlands Kirst HA, et al. Antimicrob Agents Chemother. 1998;42:

23 Consequences of Increasing Vancomycin Utilization Vancomycin-resistant S. aureus (VRSA) Glycopeptide intermediate susceptible S. aureus (GISA, VISA) Heteroresistant GISA (hgisa) Susceptible but higher vancomycin MIC Tolerance to vancomycin bactericidal activity Tenover FC, Lancaster MV, Hill BC, et al. Characterization of staphylococci with reduced susceptibilities to vancomycin and other glycopeptides [published correction appears in J Clin Microbiol. 1998;36(7):2167]. J Clin Microbiol. 1998;36(4): ; Moore MR, Perdreau-Remington F, Chambers HF. Vancomycin treatment failure associated with heterogeneous vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus in a patient with endocarditis and in the rabbit model of endocarditis. Antimicrob Agents Chemother. 2003;47(4): ; Howden BP, Ward PB, Charles PG, et al. Treatment outcomes for serious infections caused by methicillin-resistant Staphylococcus aureus with reduced vancomycin susceptibility. Clin Infect Dis. 2004;38(4): ; Liu C, Chambers HF. Staphylococcus aureus with heterogeneous resistance to vancomycin: epidemiology, clinical significance, and critical assessment of diagnostic methods. Antimicrob Agents Chemother. 2003;47(10): ; Hiramatsu K. Vancomycin-resistant Staphylococcus aureus: a new model of antibiotic resistance. Lancet Infect Dis. 2001;1(3): ; Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Vancomycin-resistant Staphylococcus aureus Pennsylvania, 2002 [published correction appears in MMWR Morb Mortal Wkly Rep.2002;51(41):931]. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2002;51(40):902.

24 Treatment Failure in Patients With High and Low Vancomycin MIC Lodise TP, et al. Relationship between vancomycin MIC and failure among patients with methicillinresistant Staphylococcus aureus bacteremia treated with vancomycin. Antimicrob Agents Chemother. 2008;52:

25 Uso ottimizzato di Vancomicina Somministrazione frazionata in almeno 4 dosi al di o in infusione continua: attività battericida tempo-dipendente su stafilococchi e streptococchi; efficacia massima a concentrazioni sieriche x 5 la MIC prolungato effetto post-antibiotico. Posologia regolata sui livelli sierici di valle: mg/dl

26 Uso ottimizzato di Teicoplanina Dose carico (anche in presenza di IR). Somministrazione unica mantenimento: giornaliera come Lunga emivita (170 ore) prolungato effetto post-antibiotico Posologia regolata sui livelli sierici di valle: > 20 mg/dl.

27 Somministrazione di Vancomicina POSOLOGIA mg/kg/die INTERVALLO Adulti con funzionalità renale normale 30 6 h a oppure Infusione continua b ClCr h ClCr < h A Somministrazione per via endovenosa lenta (almeno 90 minuti) b Far precedere l infusione continua con dose carico di 15 mg/kg ev in 90 min Linea Guida interaziendale

28 Somministrazioni di Teicoplanina DOSE DI CARICO DOSE MANTENIMENTO Adulti o anziani con funzione renale normale 10 mg/kg ogni 12 h x 3 dosi e.v. 10 mg/kg/die e.v. Insufficienza renale moderata 10 mg/kg ogni 12 h x 3 volte (TDM) 10 mg/kg/die e.v. ogni 48 ore (TDM) Insufficienza renale grave o trattamento dialitico 10 mg/kg ogni 12 h x 3 volte (TDM) 10 mg/kg/die e.v. ogni 72 ore (TDM) Linea Guida interaziendale

29 TDM di Vancomicina Prelievo dopo 72 ore dall inizio della terapia, prima della dose successiva (predose) Livelli terapeutici: > mg/l (EI) Livelli tossici: > 20 mg/l

30 TDM di Teicoplanina 1 Prelievo dopo 72 ore dall inizio della terapia, prima della dose successiva (predose) Livelli terapeutici: > 20 mg/l (EI)

31 Oxazolidinone Meccanismo d azione: inibizione della sintesi proteica batterica, legandosi alla sub-unità ribosomiale 50S Linezolid (Zyvoxid )

32 Biodisponibilità orale = 100% Legame proteico = 31% Metabolismo epatico (non attivo su CP450) Buona diffusione nei tessuti e nel polmonare Eliminazione: non-renale = 65% renale = 30% fecale = 5% Linezolid: FK/FD

33 Linezolid: spettro antibatterico Attività batteriostatica nei confronti di Enterococcus sp e Staphylococcus sp. Attività battericida nei confronti di Streptococcus sp. Non è attivo verso i Bacilli Gram negativi

34 Linezolid and endocarditis Systematic review of 23 case reports and 3 case series. Data evaluable for 33 patients: PVE accounted for 25% of cases. MRSA and VISA in 24.2% and 30.0% of cases. Linezolid was administered to 66.7% of cases alone and to 33,3% in combination with rifampicin, gentamicin, fusidic acid or amikacin. The overall and related mortality was 33.3% (11/33) and 12.1% (4/33) 21/33 (63.6%) cured with linezolid Thrombocytopenia developed in 30.8% (8/26) Falagas ME et al. J antimicrob Chemother 2006;58:273-80

35 Muñoz et al.clin Microbiol Infect. 2007;13: Linezolid and endocarditis 42 cases of infective endocarditis treated with linezolid

36 Muñoz et al.clin Microbiol Infect. 2007;13: Linezolid and endocarditis 42 cases of infective endocarditis treated with linezolid

37 Muñoz et al.clin Microbiol Infect. 2007;13: Linezolid and endocarditis 42 cases of infective endocarditis treated with linezolid c Aminoglycosides (n = 5), rifampicin (n = 5), fusidic acid (n = 3), and vancomycin (n = 3).

38 Muñoz et al.clin Microbiol Infect. 2007;13: Linezolid and endocarditis 42 cases of infective endocarditis treated with linezolid

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40 Andrea Colli, et al. Ann Thorac Surg 2007 Linezolid and endocarditis Retrospective study from February 2002 to August patients surgically treated (mean, 5.1±3.8 days after confirmation of a diagnosis) for left-sided active endocarditis. 10 (85%) NVE, 2 (15%) PVE 11 (85%) with positive blood cultures : 8 (70%) MRSA, 4 (30%) penicillin-r viridans streptococci 2 (15%) with resected valves positive cultures: 2 Enterococcus spp MDR (vancomycin susceptible) Switch from vancomycin IV to oral linezolid after 5.3±4.7 days from the surgery. Mean follow-up of 20.8 ±7.0 months

41 Andrea Colli, et al. Ann Thorac Surg 2007 Clinical follow-up Intensive care unit LOS of mean 3.12±3 days. Total hospital LOS of 10.5±3.4 days. 4 (30%) pts discharged directly home, 10 (70%) transferred to a rehabilitation center. Follow-up was completed in 100% of patients. All the blood cultures performed at follow-up were negative. No operative deaths within 30 days of the procedure. 2 late deaths for noncardiac causes, resulting in an overall late mortality of 14.3%. No cases of recurrent endocarditis or periprosthetic leakage

42 Linezolid - posologia 600 mg ogni 12 ore IV o per os Nessun aggiustamento in base alla funzionalità epatica e renale Bambini < 12 anni : 10 mg/kg/ 8h ; > 12 annni: 10 mg/kg/12h

43 Linezolid: effetti collaterali Generali: cefalea, nausea,vomito, rash Mielosopressione: anemia, piastrinopenia ++ Reversibili con la sospensione del farmaco Specie se durata terapia > 2 settimane Emocormo completo una volta la settimana +++

44 Senneville et al. JAC adults with chronic osteomyelitis. Linezolid 600 mg x2/die ± ABT. Mean total duration weeks (range, 6 36). Anaemia requiring blood transfusion in 13/45 (28.9%). Median time from treatment initiation to anaemia onset was 7.4 weeks (range, 4 16). Thrombocytopenia in 1/45 Neuropathy in 3/45

45 Variables associated with the occurrence of anaemia identified by univariate analysis (Senneville et al. JAC 2004)

46 Independent risk factors for anaemia in patients receiving prolonged linezolid therapy (Senneville et al. JAC 2004)

47 Senneville et al. JAC 2004 z

48 Linezolid: effetti collaterali gravi Neurologici: IRREVERSIBILI!!! Neuropatia periferica Legout L et al. LZD induced neuropathy.cid 2003 Bressler et al. peripheral neuropathy associated with prolonged use of LZD. Lancet Inf Dis 2004 Neuropatia ottica irreversibile Lee et al. LZD associated toxic optic neuropathy: report of 2 cases. CID 2003 De Vriese et al. LZD-induced inhibition of mitochondrial protein synthesis. CID 2006 Sindrome serotoninica in pazienti contemporaneamente in terapia antidepressiva (Bernard et al. CID 2003) Acidosi lattica

49 Daptomicina (Cubicin, Novartis) Famiglia: lipopeptide ciclico Spettro antibatterico: MRSA, MRSE, VRSA, VRE, pneumo R, streptococchi, anaerobi gram +; non è attiva verso i gram negativi Farmacocinetica: legame farmaco-proteico del 92% ; emivita: 8 h; eliminata per via renale (78% nelle 48h; filtrazione glomerulare). Non supera barriera emato-liquorale. Inattivata a livello di ELF. Somministrazione: 4-6mg/Kg/qd ev; Efficacia: in trials registrativi nelle infezioni di cute e tessuti molli e nelle batteriemie ed endocarditi del cuore destro da S. aureus Approvata in Italia: infezioni cute e tessuti molli e batteriemie da S. aureus.

50 Meccanismo d azione Penetrazione nella membrana cellulare batterica attraverso i canali del calcio Formazione di pori o di canali ionici Depolarizzazione con morte cellulare rapida

51 Daptomicina: attività antibatterica Attività battericida rapida e concentrazionedipendente sui Gram-positivi, in vitro. Attività battericida superiore o uguale a quella di vancomicina, linezolid o quinupristin /dalfopristin su MRSA, GISA, MRSE e VRE. Prolungato effetto post-antibiotico Superiore di 6 ore a quello di Vancomicina su S. aureus e E. faecalis

52 High inoculum MSSA Pharmacodynamic model with simulated vegetations Pharmacodynamic model with simulated vegetations 14 LaPlante KL, Rybak MJ. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48:

53 High inoculum MRSA Pharmacodynamic model with simulated vegetations 14 LaPlante KL, Rybak MJ. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48:

54 Resistenza a daptomicina Studi in vitro Nessun mutante resistente tra i microrganismi esposti a daptomicina a conc. 8 volte MIC 20 repliche consecutive sono richieste per selezionare isolati di SA resistenti a daptomicina. Gli isolati resistenti non presentano resistenza crociata verso vancomicina o b-lattamici

55 Interazioni con altri farmaci Non interazioni legate al CYP450 L associazione in vitro con altri antibiotici (ampicillina, rifampicina, aminoglicosidi) si è dimostrata sinergica o additiva Attenzione nella co-somministrazione di molecole che incidono sulla funzionalità renale: possibile aumento delle concentrazioni plasmatiche in caso di somministrazione di FANS o inibitori della COX-2. Nessuna limitazione posologica con ClCr >30 ml/min In caso di ClCr <30 ml/min: 4 mgkg/ogni 48 ore

56 Daptomicina e insufficienza renale Daptomicina è eliminata principalmente per via renale. In caso di ClCr 30 ml/min: No riduzione posologica Monitoraggio attento della risposta clinica e della funzionalità renale in caso di ClCr <80 ml/min. In caso di ClCr <30 ml/min Utilizzo di daptomicina solo se strettamente necessario Attento monitoraggio della risposta clinica e funzione renale. Ridurre la posologia a 4 mg/kg ogni 48 ore (anche in caso di emodialisi e di dialisi peritoneale)

57 Pazienti anziani Per la limitata esperienza, se ne consiglia un uso prudente nei pazienti di età 65 anni

58 CPK e miopatia Precauzioni di utilizzo Negli studi effettuati (oltre 1900 pazienti) aumento di valori di CPK > 5 volte la norma e/o segni di miopatia nel 3% dei casi alla dose di 4 mg/kg e nel 7% alla dose di 6 mg/kg. Consigliato dosaggio di CPK pre-trattamento ed una volta la settimana durante il trattamento. Nei pazienti con fattori di rischio per miopatia (insufficienza renale grave, trattamento con statine, fibrati, ciclosporina), dosaggio più frequente Non somministrare nei pazienti con miopatia

59 Costo per 7 giorni di terapia daptomicina 4 mg/kg/die ev: 830 vancomicina 2 g/die: 280 oxacillina (Penstapho) 8 g/die: 168

60 Fowler VG et al. N Engl J Med 2006; 355: Daptomycin for bacteremia and endocarditis caused by S. aureus * * vanco (MRSA) o penicillin antistaph ( MSSA)

61 Fowler VG et al. N Engl J Med 2006; 355: Daptomycin for bacteremia and endocarditis caused by S. aureus Dapto vs vanco (MRSA) o antistaph ( MSSA)

62 Cubicin Outcomes Registry and Experience (CORE) 2004 database 49 patients with endocarditis: 38 with left-sided or both left-sided and right-sided ; 11 with right-sided alone. Data collected retrospectively by trained investigators Renal failure was the most common comorbid condition: 27 (55%) with CLCr 30 ml/min, 14 (29%) on dialysis. Staphylococcus aureus (59%; MRSA 83% ) and enterococci (29%; 43% VRE) were the most commonly identified pathogens Levine DP, Lamp KC. Am J Med. 2007;120 (10 Suppl 1):S28-33

63 Cubicin Outcomes Registry and Experience (CORE) 2004 database 43(88%) patients received gram-positive therapy before receiving daptomycin. The median starting dose of daptomycin was 6 mg/kg; 27 (55%) of the patients received a dose 6 mg/kg. Daptomycin was successful for 31 (63%) of the patients: Cure in 18 (37%), improvement in 13 (27%). Failure in 4 (8%), 14 (29%) unvaluable. The median duration of therapy in successful cases was 27 days. No differences in clinical response were observed based on baseline renal function, primary pathogen, or site of endocarditis Levine DP, Lamp KC. Am J Med. 2007;120 (10 Suppl 1):S28-33

64 Quinupristin dalfopristin (Synercid ) Prima streptogramina iniettabile Streptogramine A e B (30/70) Attiva su Cocchi G + compreso MRSA e VRE Si fissa (con effetto sinergico) su 2 siti differenti della sotto unità ribosomiale 50S Buona diffusione nei tessuti, compreso il polmone Uso solo ospedaliero

65 Quinu-dalfopristin: farmacocinetica Legame proteico: 55-78% (Q); 16-26% (D) Metabolismo epatico CP450 isoenzyma 3A4 Interazione con ciclosporina, nifedepina, midazolamamiodarone, verapamil,carbamazepina. Eliminazione con le feci: 80%

66 Quinu-dalfopristin: indicazioni Polmonite nosocomiale da Cocchi G+ Infezioni complicate dei tessuti molli da S. aureus e S. pyogenes Infezione da VRE (+/- batteriemia)

67 Quinu-dalfopristin: posologia 7,5 mg/kg/8h IV Interazioni farmacologiche ciclosporina, nifedepina, cisapride Farmaci che allungano il QT Ergotamina e deivati della segale cornuta Contri-indicazioni: Insufficienza epatica severa Farmaci sopra riportati

68 quinu-dalfo: effetti collaterali Tossicità venosa +++ VIA CENTRALE OBBLIGATORIA Nausea, vomito, rash Mialgie, artralgie (> 30%) Tipicamente resistenti agli antidolorifici (FANS, oppioidi) Cessano con l arresto della terapia

69 Place in therapy delle nuove molecole Linezolid: Fallimento a vancomicina in pazienti senza opzioni chirurgiche. Switch da vancomicina in pazienti con EI da SA ed Enterococco con iniziale risposta favorevole (?). Daptomicina: EI del cuore destro da MRSA senza complicanze polmonari Synercid: Fallimento ad altre opzioni terapeutiche nelle EI da MRSA e VRE.