Seminari di Medicina del Lavoro. Infezione da HIV. Inquadramento clinico. dr. Anna Degli Antoni. Parma, 26 Maggio 2017

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1 Seminari di Medicina del Lavoro Infezione da HIV Inquadramento clinico Parma, 26 Maggio 2017 dr. Anna Degli Antoni

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5 Ritardo diagnos,co e Late Presenters Late Presenters(LP)=persone che accedono ai servizi con un numero di CD4+<350/mmc (o con un quadro clinico di AIDS indipendentemente dal numero di CD4+) Advanced HIV Disease Presenters(AHDP)=persone che accedono ai servizi con un numero di CD4<200/mmc

6 New HIV diagnoses, by CD4 cell count per mm 3 at diagnosis and transmission mode, EU/EEA, 2014 < 200 cells/ 200 to < to <500 mm 3 cells/mm 3 cells/mm 3 >500 cells/ mm 3 6 Source: ECDC/WHO (2015). HIV/AIDS Surveillance in Europe, 2014

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8 Figura 2. Incidenza delle nuove diagnosi di infezione da HIV, per genere, anno di diagnosi e copertura del sistema di sorveglianza ( )

9 Figura 7. Numero delle nuove diagnosi di infezione da HIV, per modalità di trasmissione e anno di diagnosi ( )

10 Proportion of HIV cases diagnosed late (CD4<350 cells/mm 3 ), 2014, EU/EEA < 30% 30 to <40% 40 to 50% > 50% Not included or not repor,ng Non-visible countries Liechtenstein Luxembourg Malta Source: ECDC/WHO (2015). HIV/AIDS Surveillance in Europe, 2014 *Among cases with CD4 count at diagnosis reported

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12 Kaiser Life Expectancy Cohort Narrowing the Gap in Life Expectancy for HIV+ versus HIV- Subjects Kaiser cohort data from evalualng life expectancy between HIV+ (n=25,768; 46% on ART at BL) and HIV- (n=257,600) subjects Mortality rate of 1,827 vs. 326 per 100,000 person-years, respec,vely Abridged life tables were used to es,mate years of life remaining at age 20 Expected years of life remaining at age 20 (95% confidence interval) HIV+ HIV- Difference P value Overall ( ) < ( ) < No hepalls B or C ( ) < No drug/alcohol abuse ( ) < No smoking ( ) <0.001 Even with early ART inilalon, a life expectancy gap remains between HIV+ and HIV- subjects. MiLgaLon of risk factors, like smoking, may further reduce the survival disparity. Marcus J, et al, CROI Boston, MA. Oral 54 12

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14 Definizione -Infezione virale che determina una progressiva riduzione delle difese immunitarie cellulo-mediate fino alla comparsa di infezioni dette opportunistiche o neoplasie maligne di tipo insolito (AIDS o sindrome da immunodeficienza acquisita )

15 1. Binding 2. Fusion 3. Uncoating 4. Reverse transcription 5. Integration 6. Transcription 7. Translation 8. Assembly & budding 9. Maturation

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17 Rischio di trasmissione dopo esposizione a fonte HIV positiva Tipo di esposizione Trasfusione ( 1 unità ) Rapporto anale recettiv o Rapporto vaginale recettivo Rapporto vaginale insertivo Rapporto anale insertivo Rapporto orale recettivo Puntura con ago Scambio dispositivi iniezione Rischio % per singola esposizione ,1-3 0,1-0,2 0,03-0,09 0,06 0-0,04 0,3 0,67 BASHH Guidelines, International J ournal of STD&AIDS 2006;17:81-92

18 Natural history of human immunodeficiency virus (HIV) infec,on.

19 Classificazione CDC Atlanta 1993 Stadio A Stadio B Stadio C >500 A1 B1 C A2 B2 C2 <200 A3 B3 C3

20 !!! Infezione acuta (PHI)!!! più raramente:candidosi,meningoencefalite, ulcerazioni muco-cutanee, s.guillain-barrè, etc

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24 Stadio B Febbre:intermittente o continua, che dura da più di un mese e non dipende da altre patologie Diarrea:persistente per più di un mese Calo ponderale:>10% del peso corporeo Anemia Leucopenia Piastrinopenia Quadri clinici identificativi:candidosi orale o oro-faringea leucoplachia orale villosa herpes zoster multidermatomerico condilomatosi genitale

25 Stadio C Infezioni fungine:polmonite da pneumocistis Jiroveci,candidosi (esofagea, broncopolmonare, disseminata), criptococcosi extrapolmonare, istoplasmosi, coccidioidomicosi Infezioni virali:citomegalovirosi disseminata o retinica. Herpes simplex disseminato, PML (leucoencefalite multifocale progressiva) Infezioni protozoarie:toxoplasmosi cerebrale, criptosporidiasi intestinale, isosporiasi intestinale Infezioni batteriche:polmoniti batteriche ricorrenti, sepsi da salmonella recidivanti, micobatteriosi atipiche, tubercolosi Neoplasie HIV correlate:sarcoma di Kaposi, LNH, linfoma cerebrale primitivo, carcinoma invasivo della cervice uterina Patologie direttamente causate da HIV:AIDS dementia, Wasting syndrome

26 Diagnosi di base -linfociti CD4+, CD8+, rapporto CD4/CD8 -carica virale al baseline (HIV-RNA copie/ml) -mutazioni genomiche associate a farmocoresistenza al baseline -HLAB5701 -tropismo virale (CCR5 tropico vs.cxcr4 tropico) -coinfezioni virus epatitici -MTS

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30 Tests virologici Evidenziano la presenza del virus o di sue componenti Non ruolo diagnostico(in generale) ma di inquadramento clinico-terapeutico HIV-RNA al basale e in corso di terapia ( la carica virale ) Genotipo virale (farmacoresistenza ) Tropismo virale

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33 TESTS DI RESISTENZA Possono essere fenotipici o genotipici In genere si usa il test genotipico (più facile, economico, etc ) Dall analisi della sequenza genomica si evidenziano possibili mutazioni associate a resistenza ai farmaci La comparsa di mutazioni è espressione della pressione selettiva esercitata dai farmaci Il test va sempre eseguito alla prima diagnosi, prima dell inizio della terapia, prima di un cambio di terapia in caso di fallimento

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36 FARMACI ANTIRETROVIRALI NRTI NNRTI PI inibitori entry/fusione inibitori integrasi zidovudina nevirapina saquinavir maraviroc raltegravir didanosina efavirenz fosamprenavir enfuvirtide elvitegravir lamivudina etravirina lopinavir/rit dolutegravir stavudina rilpivirina atazanavir* abacavir tenofovir emtricitabina zalcitabina TAF(tenofovir alafenamide) tipranavir darunavir* *ritonavir/cobi nelfinavir indinavir in fase 3 un inibitore dell aiachment e uno della maturazione, long ac,ng drugs, etc

37 ART eligibility: 5 policy scenarios Estimated millions of people eligible for ART (2014) 30 m m CD4 200 CD4 350 CD TasP CD4 500 All HIV+ Recommended since 2003 Recommended since 2010 Incremental approach indications for ART at any CD4 Treat ALL 2013 guidelines 2015 guidelines

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39 Trattamento precoce vantaggio clinico vantaggio epidemiologico

40 START Study Design HIV-infected individuals who are ART-naïve with CD4+ count > 500 cells/mm 3 Immediate ART Group Initiate ART immediately following randomization N=2,326 Deferred ART Group Defer ART until CD4+ count drops to <350 cells/mm 3 or AIDS develops N=2,359 Primary endpoint: Serious AIDS Serious non-aids conditions CVD (stroke, MI, revascularization), ESRD, decompensated liver disease, non-aids cancer All-cause death We use data accrued through May 27, 2015, when the START study results were unblinded

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42 HIV is a systemic disease affecting multiple body systems

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46 Vol 384 July 19, 2014

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48 Co-morbidities in HIV patients are relevant

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54 Age distribuition of HIV-positive partecipants in the D.A.D. Study

55 155 pts età media 57 anni(54-62) 94% maschi viremia undetectable da >3 anni

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57 Tassi di CVD più alti nei pazienti HIV positivi L aumento del rischio permane anche dopo aver corretto per i più tradizionali fattori di rischio quali DM, HTN e iperlipemia L aumento del rischio permane anche nei pazienti in soppressione virologica I drivers della CVD negli HIV+ includono la combinazione di più fattori fra cui la più alta prevalenza di rischi tradizionali(es.fumo) e non tradizionali(es.stress), gli effetti della ART e gli effetti dello stesso HIV Freiberg MS, et al.jama Internal Medicine.2013;173:

58 Fattori implicati nella genesi del CVD nei pazienti HIV Positivi rischi tradizionali tossicità da ART coinfezioni anvazione monoci,ca e macrofagica cascata proinfiammatoria e procoagulante infiammazione cronica CVD Crowe, IAS 2014

59 GUIDELINES Version 8.1 October 2016 English

60 hip:// (University of Liverpool)

61 GUIDELINES Version 8.1 October 2016 English

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63 FARMACI ANTIRETROVIRALI NRTI NNRTI PI inibitori entry/fusione inibitori integrasi zidovudina nevirapina saquinavir maraviroc raltegravir didanosina efavirenz fosamprenavir enfuvirtide elvitegravir lamivudina etravirina lopinavir/rit dolutegravir stavudina rilpivirina atazanavir* abacavir tenofovir emtricitabina zalcitabina TAF(tenofovir alafenamide) tipranavir darunavir* *ritonavir/cobi nelfinavir indinavir in fase 3 un inibitore dell aiachment e uno della maturazione, long ac,ng drugs, etc

64 ART and Effects on Lipids TDF RAL DTG RPV ETV ABC EFV ATV/RTV or ATV/COBI DRV/RTV or DRV/COBI EVG/COBI

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67 FATTORI DA CONSIDERARE NELLA SCELTA INIZIALE DELLA TERAPIA Correla, a farmaci e combinazioni efficacia virologica efficacia immunologica compaiezza/convenienza tossicità/tollerabilità potenziali interazioni fra farmaci barriera gene,ca Clinici/diagnos,ci condizione clinica Aids definente o altro valore carica virale plasma,ca presenza di resistenza virale trasmessa eventuale presenza allele HLAB5701 Non clinici valutazione preparazione del paziente alla terapia valutazione contesto di popolazione/condizione

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70 AnLretroviral Therapy: The Future????? Single Tablet Regimens The Integrase Era Long Ac,ng Therapy? Triple Drug Therapy HIV-1 discovered ZDV monotherapy

71 Trattamento precoce vantaggio clinico vantaggio epidemiologico

72 no linked HIV transmissions observed when index partecipant stably suppressed on ART early ART associated with a 93% lower risk of linked partner infeclon than was delayed ART(hazard ra,o 0.07;95% CI, 0.02 to 0.22)

73 HPTN 052: ART for Prevention of HIV Transmission in Serodiscordant Couples International, randomized, controlled trial Stable, healthy, sexually active, HIV-discordant couples with CD4+ cell count cells/mm 3 (N = 1763 couples) Early ART Arm Ini,ate ART immediately (n = 886 couples) Delayed ART Arm Ini,ate ART at CD4+ cell count 250 cells/mm 3 or at development of AIDS-defining illness (n = 877 couples) Cohen MS, et al. IAS Abstract MOAC0101LB. Slide credit: clinicalop,ons.com

74 HPTN 052: Key Results N = 46 linked HIV transmissions to HIV-negative partner observed [1] Overall 93% reduction in risk of transmission with early therapy N = 8 linked partner infections diagnosed after index partner started ART [1] Recently initiated ART (n = 4) Virologic failure (n = 4) No linked HIV transmissions where index partner suppressed on ART [1] Rate of unlinked infections similar between arms: 0.32/100 PY early ART vs 0.29/100 PY delayed ART [1] 1. Cohen MS, et al. IAS Abstract MOAC0101LB. 2. Sabin D, et al. IAS Abstract TUPEB285. Linked Partner Infections (n) Linked HIV Transmission Overall Delayed ART Early ART ! For pts in early ART group who experienced tx failure (n = 85), resistance increased from 8.2% at BL to 35.3% at failure; higher BL HIV RNA levels were associated with new resistance at ART failure (P =.005) [2] Slide credit: clinicalop,ons.com

75 EACS Advanced HIV course September 2009 When does transmission occur? Non-breasveeding popula,ons in utero Peripartum Postpartum Overall cumulative risk MTCT (without antiretroviral drugs): 20-25% without breastfeeding 25-35% in utero (majority late) 65-75% peripartum rischio aggiuntivo con l allattamento del 14% se infezione cronica, 29% se infezione acuta

76 ACTG 076(1994) ANTEPARTUM: AZT 100 mg po 5x/die o AZT 300mg bid, iniziando alla sett INTRAPARTUM: dose iniziale di 2 mg/kg ev in 1 ora + infusione continua di 1mg/Kg fino all espletamento del parto POSTPARTUM/NEONATO: 2mg/Kg po q 6 ore per 6 sett.; iniziando 8-12 ore dopo la nascita

77 The pivotal PACTG 076 Connor EM et al, NEJM 1994, 331: % reduction in transmission rate EACS Advanced HIV course September 2009

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79 Obiettivo della terapia in gravidanza Ottenere la piena soppressione virologica il prima possibile, entro il terzo trimestre e comunque al parto In caso di carica virale <50c/ml alla settimana, se non complicanze ostetriche o recente cesareo, Linee Guida Italiane Simit Dicembre 2016

80 Analizzate 3590 gravidanze, 1553 (53,8%)Italiane, 540 le donne con più di una gravidanza pari al 15,0% del totale Età media 32,2 anni(14-49), nel 76,1% infezione contratta per via sessuale Nel 23,1% la diagnosi di HIV è stata successiva alla data dell U.M. La gravidanza è stata pianificata nel 30,7% Terapia antiretrovirale nel 1 trimestre:63,6% 2 trimestre:90,7% 3 trimestre:95,0% Infezioni verticali:24 casi dall inizio della sorveglianza(1,4%) Se in terapia <1% periodo di sorveglianza

81 grazie!