Marta Galgano QA Manager

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1 PRODOTTI BIOLOGICI PER USO UMANO Sessione I - GMP: Presente e Futuro Marta Galgano QA Manager

2 TEAM DEFINIZIONI BIOFARMACI Biodrugs «è una sostanza prodotta da organismi viventi o a partire da un loro prodotto. Vengono usati per prevenzione, diagnosi, o trattamento di patologie. Farmaci biologici comprendono tra gli altri anticorpi, interleuchine e vaccini» US National Cancer Institute for Health TERAPIE AVANZATE - Advanced therapy medicinal product «si intendono qualunque dei seguenti prodotti medicinali per uso umano: - Medicinali di Terapia Cellulare Somatica - Medicinali di Terapia Genica - Prodotti di ingegneria tessutale» REGULATION (EC) No 1394/2007 OF THE EUROPEAN PARLIAMENT

3 DEFINIZIONI DECRETO LEGISLATIVO 24 Aprile 2006, n 219 Allegato I, Parte I, c b) Medicinale biologico: Un medicinale biologico è un prodotto il cui principio attivo è una sostanza biologica. Una sostanza biologica è una sostanza prodotta, o estratta, da una fonte biologica e che richiede per la sua caratterizzazione e per la determinazione della sua qualità una serie di esami fisico-chimico-biologici, nonché le indicazioni sul processo di produzione e il suo controllo. Si considerano medicinali biologici: i medicinali immunologici e i medicinali derivati dal sangue umano e dal plasma umano, definiti rispettivamente all'articolo 1, comma 1, lettera c) e lettera i) del presente decreto (paragrafi (4) e (10) dell'articolo 1 della direttiva 2001/83/CE); i medicinali che rientrano nel campo d'applicazione del comma 1 dell'allegato al regolamento (CEE) n. 726/2004; i medicinali per terapie avanzate, definiti alla Parte IV del presente allegato.

4 GMP: GOOD MANUFACTURING PRACTICES Defined as «That part of Quality Assurance which ensures that products are consistently produced and controlled to the quality standards appropriate to their intended use.» Compliance with these principles and guidelines is mandatory within the European Economic Area. Volume 4 EU - Guidelines to Good Manufacturing Practices Annex 2: Manufacture of Biological Medicinal Products for Human Use (under rev.).

5 ANNEX 2: In revisione Produzione di Prodotti Medicinali Biologici per uso umano Revisione generale della guida GMP Nuove conoscenze e sviluppo scientifico Adeguamento rispetto al Regolamento Europeo 1394/2007 che introduce i Prodotti Medicinali per Terapie Avanzate

6 ANNEX 2: In revisione Produzione di Prodotti Medicinali Biologici per uso umano

7 TEAM SCOPO Annex 2: Produzione di Prodotti Medicinali Biologici per uso umano Completa le altre sezioni della guida GMP (Parte I e Parte II) Step di produzione:sostanze biologicamente attive pre-sterilizzazione Parte II Tipo di prodotto: copre le sostanze biologiche Parte A e Parte B: Parte A: Guida generale alla produzione e al controllo dei medicinali biologici Parte B: Guida specifica per varie tipologie di biologici (prodotti di origine animale, allegeni, vaccini, prodotti ricombinanti, anticorpi monoclonali, prodotti transgenici di origine animale e vegetale, prodotti di terapia genica, prodotti di terapia cellulare somatica e xenogenica, prodotti di ingegneria tessutale)

8 TEAM PRINCIPI Annex 2: Produzione di Prodotti Medicinali Biologici per uso umano La produzione di prodotti e sostanze medicinali biologiche coinvolge processi biologici e materiali, come la coltivazione di cellule o estrazione di materiali da organismi viventi, che per loro natura possono mostrare una variabilità intrinseca. Principi di Quality Risk Management: Minimizzare variabilità Ridurre la possibilità di contaminazione e cross-contaminazione

9 TEAM PRINCIPI Annex 2: Produzione di Prodotti Medicinali Biologici per uso umano Tessuti umani o cellule (Prodotti Medicinali per Terapie Avanzate): Donazione, l'approvvigionamento, controllo, distribuzione (direttiva 2004/23/EC, 2006/17/EC) Rintracciabilità, notifica di reazioni ed eventi avversi gravi (direttiva 2006/86/EC) Confidenzialità del donatore e del paziente

10 PERSONALE Annex 2 - Parte A Training, retraining periodico, training specifico sui prodotti per proteggere prodotto personale ambiente Stato di salute del personale e possibile cambiamento dello stato di salute Norme igieniche e comportamentali: vestizione adeguata, restrizione nei movimenti, ingresso personale limitato Evitare il passaggio tra differenti aree di lavoro

11 AMBIENTI ED ATTREZZATURE Annex 2 - Parte A Controlli ambientali particellari e microbiologici Uso di tecnologie disposable per ridurre il rischio di cross-contamination Aree di produzione dedicate per organismi BSL 3 o 4, sporigeni e cellule e organismi vivi (fino all inattivazione) Aree di produzione multi-prodotto: Conoscenza caratteristiche chiave delle cellule, organismi e agenti avventizi Uso di sistemi chiusi e disposable Sistemi di cleaning e decontaminazione convalidati compreso sistema HVAC Produzione a campagne P degli ambienti in base al prodotto (sterili, patogeni)

12 DOCUMENTAZIONE Annex 2 - Parte A Starting materials: sorgente, origine, catena di distribuzione, metodo di produzione e controlli ATMP: tracciabilità di tutti gli starting materials e raw materials che entrano in contatto con il prodotto ATMP: tracciabilità delle registrazione per 30 anni dopo la scadenza del lotto ATMP: definizione di lotto

13 STARTING MATERIALS Controllo contaminazione: Sterilità materiale in ingresso Preparazione di soluzioni e componenti TSE Virus avventizi Annex 2 - Parte A Sterilizzazione a caldo, irraggiamento, filtrazione Evitare l uso di antibiotici Cellule/Tessuti: Donazione, approvvigionamento, rintracciabilità Rilascio della Persona Responsabile (RP) Trasporto responsabilità sito produttivo Contratto che definisce le responsabilità di RP e QP Terapia genica: principi delle GMP dalla banca per produzione vettore o plasmide

14 BANCHE CELLULE Annex 2 - Parte A Produzioni ripetibili e riproducibili: Master e Working Cell Bank Definizione del numero di generazioni (duplicazioni, passaggi) Step precedenti alla generazione della MCB principi GMP (ICH Q5D) Caratterizzazione banche cellule e studi di stabilità Stoccaggio Tracciabilità, etichettatura Cross-contamination Mix- up

15 PRINCIPI OPERATIVI E PRODUZIONE Annex 2 - Parte A Change Management, Product Quality Review Identificare i parametri critici Ingresso materiale nelle aree produzione / pulizia superfici Aggiunta materiali eseguita in condizioni controllate Step di inattivazione /rimozione virale convalidati Cross contamination tra prodotti già virus inattivati e non Etichettatura Compatibilità con lo stoccaggio a temperature molto basse Se per uso autologo indicare per uso autologo e codice donatore

16 CONTROLLI DI QUALITA Annex 2 - Parte A In process control step critici: Residuo DNA Rimozione virus Espressione marcatori superficie ATMP: Piano campionamento e numerosità controcampioni ATMP: shelf life breve rilascio con test in progress

17 LA GAMMA DEI BIOLOGICI Annex 2 - Parte B Prodotti di origine animale Allergeni Sieri immuni di origine animale Vaccini Prodotti Ricombinanti Anticorpi Monoclonali Prodotti Transgenici di origine animale e vegetale Prodotti di terapia genica Prodotti di terapia cellulare somatica e xenogenica, prodotti di ingegneria tessutale

18 LINEEGUIDE Guideline on the Requirements for Quality Documentation Concerning Biological Investigational Medicinal Products in Clinical Trials (EMA/CHMP/BWP/534898/2008) Guideline on scientific requirements for the environmental Risk Assessment of Gene Therapy Medicinal Products (EMEA/CHMP/GTWP/125491/2006) Guideline on Human Cell-Based medicinal Products (EMEA/CHMP/410869/2006) Guideline on virus safety evaluation of Biotechnological Investigational Medicinal Products (EMEA/CHMP/BWP/398498/05) Guideline on Strategies to Identify and Mitigate Risks for First-In-Human Clinical Trials with Investigational Medicinal Products (EMEA/CHMP/SWP/28367/07)

19 6 - APPENDICE A.2: Adventitious Agents Safety Evaluation Lista di tutti i materiali di origine umana e animale usati durante il processo di produzione Informazioni riguardanti il rischio: TSE Viral safety (introduzione durante il processo e capacità di rimuovere/inattivare) Altri agenti avventizi (batteri, funghi, micoplasma) Guideline on the Requirements for Quality Documentation Concerning Biological Investigational Medicinal Products in Clinical Trials (EMA/CHMP/BWP/534898/2008)

20 CONCLUSIONI Quality Risk Management Valutazione e descrizione dettagliata dei singoli step del processo Rintracciabilità Sessione V: Medicinali Biologici e Medicinali per Terapie Avanzate: Modelli per le Terapie del futuro - 9 Giugno - ore 9:00 Sala Alberti

21 THANK YOU FOR YOUR ATTENTION! areta international Via Roberto Lepetit, 34 l Gerenzano (VA), Italy l tel fax l Marta Galgano QA Manager mgalgano@aretaint.com

22 BACK-UP SLIDE

23 DEFINIZIONI DECRETO LEGISLATIVO 24 Aprile 2006, n 219 Allegato I, Parte IV, c.2, punto 1 Cellule somatiche umane Medicinale per terapia cellulare somatica: I medicinali per terapia cellulare somatica umana sono composti da un numero definito (pool) di cellule vitali, che mediante un processo di fabbricazione vengono ottenute da organi o tessuti prelevati da un essere umano, oppure da un ben definito sistema di banca di cellule, in cui il pool di cellule può contare su linee di cellule continue. Ai fini del presente capitolo, per sostanza attiva s'intende il pool di semi di cellule umane e per medicinale finito s'intende il pool di semi di cellule umane formulata per l'uso medico previsto.

24 TERAPIE AVANZATE (TA) REGOLAMENTO (CE) N. 1394/2007 DEL PARLAMENTO EUROPEO E DEL CONSIGLIO Art.2 - Definizioni b) Prodotto di ingegneria tessutale: si intende un prodotto che: contiene o consiste di cellule o tessuti prodotti dall ingegneria cellulare o tessutale, e è presentato come avente proprietà atte a rigenerare, riparare o sostituire un tessuto umano oppure viene utilizzato o somministrato ad esseri umani a tal fine. Un prodotto di ingegneria tessutale può contenere cellule o tessuti di origine umana o animale, o entrambe. Le cellule o i tessuti possono essere vitali o non vitali. Il prodotto può anche contenere sostanze supplementari, quali prodotti cellulari, biomolecole, biomateriali, sostanze chimiche, supporti o matrici. Sono esclusi dalla presente definizione i prodotti che contengono o consistono esclusivamente di cellule e/o tessuti umani o animali non vitali, che non contengono cellule o tessuti vitali e che non agiscono principalmente con azione farmacologica, immunologica, o metabolica.

25 TERAPIE AVANZATE (TA) REGOLAMENTO (CE) N. 1394/2007 DEL PARLAMENTO EUROPEO E DEL CONSIGLIO Art.2 Definizioni lettera :c c) Prodotto di ingegneria tessutale: Cellule o tessuti sono considerati «di ingegneria tessutale» se soddisfano almeno una delle seguenti condizioni: le cellule o i tessuti sono stati sottoposti ad una rilevante manipolazione così da ottenere caratteristiche biologiche, funzioni fisiologiche e proprietà strutturali pertinenti alle finalità di rigenerazione, riparazione o sostituzione. Non si considerano come manipolazioni rilevanti, in particolare, le manipolazioni elencate all allegato I, le cellule o i tessuti non sono destinati ad essere utilizzati per la stessa/le stesse funzioni essenziali nel beneficiario e nel donatore.

26 TERAPIE AVANZATE (TA) DECRETO LEGISLATIVO 24 Aprile 2006, n 219 Allegato I, Parte IV, punto 1 Terapia genica Prodotto di terapia genica:..per medicinale per terapia genica s'intende il prodotto di una serie di processi produttivi mirati al trasferimento di un gene (cioè una frazione di acido nucleico) profilattico, diagnostico o terapeutico - da eseguire in vivo o ex vivo a cellule umane/animali e la sua successiva espressione in vivo. Il trasferimento del gene comporta un sistema di espressione che è contenuto in un sistema di trasmissione noto come vettore che può essere di origine sia virale che non virale. Il vettore può anche essere incluso in una cellula umana o animale.

27 IMPIANTO AUTORIZZATO

28 IMPIANTO GMP CLASSE C Test di sterilità Confezionamento CLASSE C Upstream Downstream Proteine ricomb. Anticorpi Ambiente segregato CLASSI B/A : Banca cellule Terapia cellulare Infialamento CLASSE D: Quarantena CLASSE C Organismi procarioti

29 BIOREACTORS An innovative and customized approach

30 FARMACI BIOLOGICI CAMPO DI AZIONE Ramo Esempi di patologie Farmaco Oncologia Malattie autoimmuni Malattie metaboliche Ematologia Cancro colon-retto Leucemie Psoriasi Lupus Artrite reumatoide Pompe Gaucher Anemia Emofilia anti-vegf (Avastin) anti-cd20 (Rituxan) anti-tnfα (Humira, Enbrel, Remicade) α -glucosidasi (Myozime) β-glucocerebrosidase (Cerezyme) Eritropoietina (Epogen) Fattore VIII (ReFacto) Fecondazione assistita Infertilità FSH (Follistim) Medicina rigenerativa Danni articolari Condrociti autologhi (Chondrocelect)

31 ANTICORPI MONOCLONALI TERAPEUTICI: ESEMPI Nome commerciale Company Principio attivo Target Indicazione Rituxan Genentech / Biogen Idec Rituximab CD20 Leucemie Artrite reumatoide Prolia Amgen Denosumab RANKL Osteoporosi Avastin Amgen Bevacizumab VEGF Tumore colon-retto Herceptin Genentech Trastuzumab HER-2 Tumore mammella Humira Abbott Adalimumab TNFalpha Artrite reumatoide

32 PROTEINE RICOMBINANTI SCELTA DELL OSPITE

33 PROTEINE RICOMBINANTI TERAPEUTICHE: ESEMPI Nome commerciale Company Principio attivo Indicazione Epogen Amgen Eritropoietina Anemia Regranex Ortho-Mcneill PDGF Guarigione ulcere cutanee Filgrastim Ratiopharm G-CSF Neutropenia Rebif Merck-Serono IFN1beta Sclerosi multipla Norditropin Novo Nordisk GH Deficienza di GH

34 PRODOTTI DI TERAPIA CELLULARE SUL MERCATO Nome commerciale Company Descrizione Indicazione Provenge Dendreon Cellule dendritiche caricate con rpap- GMCSF Cancro della prostata Chondrocelect Tigenix Condrociti autologhi Danni articolari Carticel Genzyme Condrociti autologhi Danni articolari