Utilizzo dei NAO nei pz con Fibrillazione Atriale.non valvolare

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1 11 Aprile 2015 Tivoli Utilizzo dei NAO nei pz con Fibrillazione Atriale.non valvolare Dott. Lorenzo Maria Zuccaro UOC di Cardiologia Ospedale San Pietro FBF-Roma

2 US adults with atrial fibrillation, in millions FIBRILLAZIONE ATRIALE: EPIDEMIA NEL 2050!!! Year Atria Study, JAMA 2001

3 FIBRILLAZIONE ATRIALE: DIMENSIONE ATTUALE DEL PROBLEMA 1 % PREVALENZA NELLA POPOLAZIONE GENERALE 10% PREVALENZA DOPO 80 ANNI 4,5%/anno 12%/anno RISCHIO MEDIO DI STROKE RISCHIO DI RECIDIVA DI STROKE 15% PERCENTUALE DI STROKE SECONDARI A FA 23% PERCENTUALE DI STROKE SECONDARI A FA DOPO 80 aa Antithrombotic and thrombolytic therapy 8th ed: ACCP Guidelines, CHEST 2010

4 FIBRILLAZIONE ATRIALE: DIMENSIONE ATTUALE DEL PROBLEMA MORTE O GRAVE INVALIDITA NEL 40% DEGLI STROKE DOVUTI A FA!!!

5 Fibrillazione atriale ed alterazioni cognitive

6 Warfarin reduces the risk of stroke in AF patients Adjusted-dose warfarin vs placebo or control AFASAK Relative risk reduction (95% CI) SPAF I BAATAF CAFA SPINAF EAFT All trials (n=6) RRR 64%* (95% CI: 49 74%) ARR Primary prevention, 2.7%/y Secondary prevention, 8.4%/y 100% Favours warfarin Horizontal lines represent 95% CIs around point estimates; Relative risk reduction for combined ischaemic and haemorrhagic strokes by intent-to-treat analysis; *p>0.2 for homogeneity ARR, absolute risk reduction; RRR, relative risk reduction 50% 0 50% Favours placebo or control 100% Adapted from Hart RG et al. Ann Intern Med 2007;146:

7 Limitazioni della terapia con VKA Ansell J, et al. Chest 2008;133;160S-198S. Umer Ushman MH, et al. J Interv Card Electrophysiol 2008;22: Nutescu EA, et al. Cardiol Clin 2008;26:

8 % di T T R ** durante TAO Controllo di INR: trial vs. pratica clinica 66% Trial 1 Pratica clinica 2 38% 44% 25% 18% 9% *INR = International normalized ratio < >3.0 INR ** T T R = Time in Therapeutic Range (INR ) 1. Kalra L, et al. BMJ 2000;320: * Pooled data: up to 83% to 71% in individualized trials; 2. Matchar DB, et al. Am J Med 2002; 113:42-51.

9 Uso del warfarin nei pazienti eleggibili (%) Warfarin è utilizzato solo in metà dei pazienti con FA % 58% 61% 57% 35% Utilizzo globale= 55% 20 0 < Età (anni) Warfarin è sotto-utilizzato, soprattutto nei pazienti anziani che sono quelli a più alto rischio di ictus Go A et al. Ann Intern Med 1999;131:927 9

10 Aspirin has modest efficacy in reducing the risk of stroke in AF patients Aspirin vs placebo or control AFASAK I SPAF I EAFT ESPS II LASAF Daily Alternate day UK-TIA 300 mg/d 1200 mg/d JAST All aspirin trials (n=7) 100% Relative risk reduction (95% CI) RRR = 19% (95% CI: 1 to 35%) 50% 0 50% ARR Primary prevention, 0.8%/y Secondary prevention, 2.5%/y 100% Favours aspirin Horizontal lines represent 95% CIs around point estimates RRR for combined ischaemic and haemorrhagic strokes by intent-to-treat analysis (ESPS trial reported on therapy results) ARR, absolute risk reduction; RRR, relative risk reduction Favours placebo or control Adapted from Hart RG et al. Ann Intern Med 2007;146:

11 Efficacy of aspirin in AF according to stroke mechanism SPAF-I Study STROKE RISK REDUCTION (%) Non CE Stroke P= ns - 31% CE Stroke - 84% Miller et al. Neurology 1993; 43: 32-36

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13 AVERROES Primary efficacy and safety outcomes There were 51 primary outcome events (1.6% per year) among patients assigned to apixaban and 113 (3.7% per year) among those assigned to ASA (HR with apixaban, 0.45; 95% confidence interval [CI], 0.32 to 0.62; P<0.001). There were 44 cases of major bleeding (1.4% per year) in the apixaban group and 39 (1.2% per year) in the ASA group (HR with apixaban, 1.13; 95% CI, 0.74 to 1.75; P = 0.57); Connolly SJ et al. N Engl J Med. 2011;364:

14 ESC Guideline 2012 A. John Camm, Gregory Y.H. Lip, Raffaele De Caterina et al. European Heart Journal doi: /eurheartj/ehs253. published August 24, 2012

15 Bersagli dei nuovi antitrombotici nella cascata della coagulazione Antagonisti della vitamina K: Fattore tissutale VIIa Tecarfarin (Fase II completata) X IX Inibitori diretti del FATTORE Xa: Apixaban (Fase III completata, in commercio in USA ed in Europa) Rivaroxaban (Fase III completata, in commercio in USA ed in Europa) Edoxaban (Fase III in corso) Batrixaban (Fase II in corso) II Fibrinogeno VIIIa Va Xa IXa AT Trombina Fibrina Inibitori indiretti del fattore Xa: Idraparinux (Fase II completata) Idrabiotaparinux (sospeso nel 2009) Inibitori diretti della TROMBINA: Dabigatran etexilato (completata Fase III, in commercio in USA ed in Europa) Ximelagatran (sospeso nel 2006) AZD0837 (completata Fase II)

16 RE-LY : il primo studio clinico in cui il gigante (warfarin) esce ridimensionato dopo 50 anni W vs placebo W vs W bassa dose W vs ASA W vs ASA + clopidogrel W vs ximelagatran W vs dabigatran 150 mg Meglio Warfarin Meglio altro trattamento Camm J.: Oral presentation at ESC on Aug 30th 2009.

17 FA NAO nella prevenzione della FANV: Trial Dabigatran Rivaroxaban Rivaroxaban Edoxaban RE-LY Pubblicato 2009 ROCKET Pubblicato 2011 ENGAGE AF AVERROES Pubblicato 2011 ARISTOTLE Pubblicato 2011 Apixaban

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19 Baseline Characteristics RE-LY (Dabigatran) ROCKET-AF (Rivaroxaban) ARISTOTLE (Apixaban) ENGAGE AF (Edoxaban) # Randomized 18,113 14,264 18,201 21,105 Age, years 72 ± 9 73 [65-78] 70 [63-76] 72 [64-78] Female, % Paroxysmal AF VKA naive Aspirin Use CHADS Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361: Patel MR, et al. N Engl J Med 2011;365: Granger CB, et al. N Engl J Med 2011;365: Giugliano RP, et al. N Engl J Med 2013; e-pub ahead of print DOI: /NEJMoa

20 Parametro RELY N = ROCKET-AF N = ARISTOTLE N = ENGAGE-AF N = Disegno dello studio: Dose Endpoint primario Multicentrico (951 centri), randomizzato, warfarin in aperto, dabigatran in doppia cecità (PROBE) Dabigatran: 110 mg b.i.d.; 150 mg b.i.d. Composito di ictus (ischemico / emorragico) ed embolia sistemica Multicentrico (1178 centri), randomizzato, doppia cecità, double dummy Rivaroxaban: 20 mg o.d. (15 mg o.d. se VFG cc/min) Composito di ictus (ischemico / emorragico) ed embolia sistemica Multicentrico (1030 centri), randomizzato, doppia cecità, double dummy Apixaban: 5 mg b.i.d. (2.5 mg o.d. se età > 80, peso <60 o creatininemia > 1.5 mg/dl) Composito di ictus (ischemico ed emorragico) ed embolia sistemica Multicentrico (1393 centri), randomizzato, doppia cecità, double dummy Edoxaban: 60 mg od; 30 mg od. Dosi dimezzate se: VFG 30-50; peso <60, verapamil e/o chinidina Composito di ictus (ischemico ed emorragico) ed embolia sistemica Durata follow-up 2.0 anni (mediana) 1.8 anni (mediana) 1.9 anni (mediana) 2.8 anni (mediana) Endpoint primario di sicurezza Sanguinamenti maggiori (inclusi i sanguinamenti pericolosi per la vita e quelli fatali) Composito di sanguinamenti maggiori e non maggiori clinicamente rilevanti Sanguinamenti maggiori (criteri ISTH) Sanguinamenti maggiori (criteri ISTH) Età (anni) 71.5 (media) 73 (mediana) 70 (mediana) 72 (mediana) CHADS 2 Score TTR (medio%) Analisi statistica Intention to treat Per protocol Intention to treat Intention to treat Per protocol Intention to treat

21 RE-LY, ROCKET AF, ARISTOTLE, ENGAGE-AF Risultati Principali (rispetto al warfarin) Effetto su major endpoints End-point primario: Non-inferiorità Dabigatran 150 mg Dabigatran 110 mg Rivaroxaban Apixaban Edoxaban 60 mg Edoxaban 30 mg Dimostrata Dimostrata Dimostrata Dimostrata Dimostrata Dimostrata End-point primario: Superiorità Dimostrata (Intention-totreat) (Dimostrata) (In-treatment population) Dimostrata (Intentionto-treat) (Dimostrata) (In-treatment population) Riduzione ictus emorragico Riduzione ictus ischemico Dimostrata Dimostrata Dimostrata Dimostrata Dimostrata Dimostrata Dimostrata Riduzione mortalità totale Riduzione emorragie maggiori (Dimostrata) HR 0.88 [ ; p=0.051] Dimostrata HR 0.89 [ ]; p=0.047 Dimostrata HR 0.87 [ ; P=0.006] Dimostrata Dimostrata Dimostrata Dimostrata Riduzione emorragie intra-craniche Riduzione emorragie fatali Dimostrata Dimostrata Dimostrata Dimostrata Dimostrata Dimostrata Dimostrata Dimostrata Dimostrata Dimostrata Dimostrata

22 Subgroups: Major Bleeding Risk Ratio (95% CI) P-Interaction Age Gender Diabetes Prior Stroke or TIA CrCl CHADS 2 Score VKA Status Naive 0.84 ( ) p=0.78 frequenti con i NOAC di quanto lo sono con il warfarin Center-Based TTR <75 75 Female Male No Yes No Yes < > ( ) p= ( ) (TTR < 66%) 3-6 le emorragie maggiori 0.86 sono ( ) meno Experienced <66% 66% Favors NOAC Favors Warfarin 0.79 ( ) 0.93 ( ) 0.75 ( ) 0.90 ( ) 0.71 ( ) 0.90 ( ) 0.85 ( ) 0.89 ( ) 0.74 ( ) 0.91 ( ) 0.85 ( ) 0.87 ( ) 0.69 ( ) 0.93 ( ) p=0.28 p=0.29 p=0.12 p=0.70 p=0.57 Solo nei centri in cui il warfarin viene gestito male p=0.022 Ruff CT, et al. Lancet Dec 3. Epub ahead of print]

23 RE-LY, ROCKET AF, ARISTOTLE, ENGAGE-AF Risultati Principali (rispetto al warfarin) Effetto su major endpoints End-point primario: Non-inferiorità Dabigatran 150 mg Dabigatran 110 mg Rivaroxaban Apixaban Edoxaban 60 mg Edoxaban 30 mg Dimostrata Dimostrata Dimostrata Dimostrata Dimostrata Dimostrata End-point primario: Superiorità Dimostrata (Intention-totreat) (Dimostrata) (In-treatment population) Dimostrata (Intentionto-treat) (Dimostrata) (In-treatment population) Riduzione ictus emorragico Riduzione ictus ischemico Dimostrata Dimostrata Dimostrata Dimostrata Dimostrata Dimostrata Dimostrata Riduzione mortalità totale Riduzione emorragie maggiori (Dimostrata) HR 0.88 [ ; p=0.051] Dimostrata HR 0.89 [ ]; p=0.047 Dimostrata HR 0.87 [ ; P=0.006] Dimostrata Dimostrata Dimostrata Dimostrata Riduzione emorragie intra-craniche Riduzione emorragie fatali Dimostrata Dimostrata Dimostrata Dimostrata Dimostrata Dimostrata Dimostrata Dimostrata Dimostrata Dimostrata Dimostrata

24 The Reduction of Intracranial bleeding is unrelated to TTR Rate of intracranial bleeding (per 100 patients per year) 1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 cttr: Dabigatran 110 mg BID < 57.1% % % > 72.6% cttr < 57.1% D 110 mg vs warfarin: HR 0.43 ( ) D 150 mg vs warfarin: HR 0.53 ( ) cttr % D 110 mg vs warfarin: HR 0.31 ( ) D 150 mg vs warfarin: HR 0.45 ( ) cttr % D 110 mg vs warfarin: HR 0.20 ( ) D 150 mg vs warfarin: HR 0.35 ( ) cttr > 72.6% D 110 mg vs warfarin: HR 0.27 ( ) D 150 mg vs warfarin: HR 0.39 ( ) Dabigatran 150 mg BID Warfarin Wallentin L et al. Lancet 2010;376:975 83

25 Fate clic per modificare il formato del testo della struttura Secondo livello struttura Terzo livello struttura Quarto livello struttura Quinto livello

26 Rate (x 100 patients per year) 2 1,8 1,6 1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Gastrointestinal Bleedings in RE-LY, ROCKET AF, ARISTOTLE, ENGAGE AF Dabigatran 150 mg Dabigatran 110 mg HR 1.49 p< HR 1.09 P=0.44 Rivaroxaban HR 1.45 P<0.05 Warfarin Apixaban HR 0.89 P=0.37 Edoxaban 60 mg Edoxaban 30 mg 1.23 Lower only with edoxaban 30 mg versus warfarin 1.51 HR 1.23 P=0.03 Higher with dabigatran 150 mg, rivaroxaban and edoxaban 60 mg versus warfarin 0.82 RE-LY ROCKET-AF ARISTOTLE ENGAGE-AF HR 0.67 p<0.001

27 Intracranial and Gastrointestinal Bleedings High dose regimens for dabigatran and edoxaban Dabigatran 150 mg, Edoxaban 60 mg, Rivaroxaban, Apixaban Intracranial Bleeding Gastrointestinal Bleeding Risk Ratio (95% CI) 0.48 ( ) p< ( ) p=0.043 Heterogeneity Intracranial Haemorrhage, p = 0.22 Gastrointestinal Bleeding, p = Favors NOAC Favors Warfarin Ruff CT, et al. Lancet Dec 3. Epub ahead of print]

28 Intracranial and Gastrointestinal Bleedings Low dose regimens for dabigatran and edoxaban Dabigatran 110 mg, Edoxaban 30 mg, Rivaroxaban, Apixaban Intracranial Bleeding Gastrointestinal Bleeding Risk Ratio (95% CI) 0.31 ( ) p< ( ) p=0.58 Heterogeneity Intracranial Haemorrhage, p = 0.90 Gastrointestinal Bleeding, p = Favors NOAC Favors Warfarin Ruff CT, et al. Lancet Dec 3. Epub ahead of print]

29 FDA ha indagato la reale incidenza di sanguinamenti gastrointestinali (GI) ed emorragie intracraniche dei nuovi pazienti in terapia con PRADAXA rispetto a quelli in terapia con warfarin. La valutazione è stata effettuata considerando le segnalazioni provenienti dal registro pilota di sorveglianza dei farmaci Mini Sentinel. Febbraio 2012

30 Il registro evidenzia che nei nuovi pazienti in trattamento con warfarin, rispetto a quelli in terapia con Pradaxa, si è registrata un incidenza di: - sanguinamenti GI ed emorragie intracraniche è stata più elevata di volte; - sanguinamenti GI è stata più elevata di volte; - emorragie intracraniche è stata più elevata di volte. Febbraio 2012

31 RE-LY Sicurezza

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33 Myocardial ischaemic events subanalysis: rationale New slide In RE-LY, the number of myocardial ischaemic events was relatively few (compared with stroke) A numerical increase (non-significant) in rate of MI observed in patients receiving dabigatran vs warfarin 1 Post-hoc analysis of relative effects of dabigatran vs warfarin on myocardial ischaemic events* in: 2 Overall study population Subgroup of patients at higher risk of myocardial ischaemia *Events defined as MI, unstable angina, cardiac death, or cardiac arrest MI = myocardial infarction 1. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:1875 6; 2. Hohnloser SH et al. Circulation 2012;125: Disclaimer: Dabigatran etexilate is now approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation in certain countries. Please check local prescribing information for further details

34 Myocardial ischaemic events subanalysis: cardiac outcomes No significant excess in myocardial ischaemic events for either dose of dabigatran vs warfarin New slide Rate (% per year) Dabigatran Warfarin 110 mg 150 mg Dabigatran 110 mg BID vs warfarin P value Dabigatran 150 mg BID vs warfarin P value UA Cardiac death Cardiac arrest MI, UA, cardiac arrest, cardiac death PCI or CABG MI, UA, cardiac arrest, cardiac death, PCI, CABG MI, UA, cardiac arrest, cardiac death, PCI, CABG, stroke, SEE Net clinical benefit* Favours Favours warfarin dabigatran Favours dabigatran Favours warfarin *Composite of stroke, MI, cardiovascular death, pulmonary embolism, SEE, or major bleeding BID = twice daily; CABG = coronary artery bypass surgery; MI = myocardial infarction; PCI = percutaneous coronary intervention; SEE = systemic embolic event; UA = unstable angina Hohnloser SH et al. Circulation 2012;125:669 76

35 ESC Guideline 2012 A. John Camm, Gregory Y.H. Lip, Raffaele De Caterina et al. European Heart Journal doi: /eurheartj/ehs253. published August 24, 2012

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37 Cardioversion subgroup analysis: rationale Cardioversion in AF is associated with increased risk of thromboembolic events Risk reduced with adequate anticoagulation Efficacy and safety of dabigatran in the setting of cardioversion have not been determined In RE-LY, 1983 cardioversions were performed in 1270 patients Efficacy (rate of stroke and systemic embolism) and safety (rate of major bleeding) within 30 days following cardioversion were assessed Nagarakanti R et al. Circulation 2011;123:

38 Stroke/systemic embolism (%) Rates of stroke/se within 30 days of cardioversion in RE-LY were similarly low for both dabigatran and warfarin RR 1.28 (95% CI: ) P=0.71 RR 0.49 (95% CI: ) Dabigatran 110 mg BID 0.30 P=0.40 Dabigatran 150 mg BID 0.60 Warfarin Events/number: 5/647 2/672 4/664 BID = twice daily; RR = relative risk; SE = systemic embolism Nagarakanti R et al. Circulation 2011;123:131 6

39 Stroke/systemic embolism (%) Similar rates of stroke/se with and without TEE before cardioversion Similar rates of stroke or systemic embolism with/without TEE before cardioversion 2.5 With TEE before cardioversion Without TEE before cardioversion 2.0 P= P=0.17 P= P= Dabigatran 110 mg BID 0.0 Dabigatran 150 mg BID Warfarin Dabigatran 110 mg BID 0.39 Dabigatran 150 mg BID 0.52 Warfarin BID = twice daily; SE = systemic embolism; TEE = transoesophageal echocardiography Nagarakanti R et al. Circulation 2011;123:131 6

40 Clinical experience: catheter ablation Optimal strategy not yet established Patient group Anticoagulant strategy Outcomes Conclusion AF undergoing catheter ablation (n=145) 1 Dabigatran discontinued on day of procedure, restarted within 3 hrs of haemostasis post-procedure Small increase in peri-procedural bleeding vs matched patients receiving warfarin (no interruption) Further studies required to optimize dabigatran use PVI catheter ablation (n=87) 2 Dabigatran withheld hrs before procedure, restarted after No peri-procedural cerebrovascular or major bleeding events (nor in patients receiving warfarin without interruption) Dabigatran appears to be a suitable alternative to warfarin for peri-procedural anticoagulation during PVI AF undergoing LA catheter ablation (n=108) 3 Warfarin discontinued 3 days preprocedure, dabigatran started 6 hours post-procedure (bridge to warfarin in 59% of patients, monotherapy in 41%) Access site bleeds (n=2) but no late effusions, vascular injuries requiring surgery, or cerebrovascular incidents Dabigatran can be considered a post-ablation option for bridging to therapeutic warfarin or monotherapy AF undergoing ablation (n=123) 4 Dabigatran discontinued hrs before procedure (depending on renal function), restarted 22 hrs after No thromboembolic events or bleeding complications during follow-up Dabigatran appears an alternative to warfarin following ablation in AF AF undergoing PVI catheter ablation (n=89) 5 Dabigatran started on evening of procedure (or LMWH given and dabigatran started day after) No incidence of stroke, SE, minor or major bleeding during follow-up Dabigatran effective in preventing thromboembolic events; an attractive alternative to conventional warfarin approach LA = left atrial; LMWH = low-molecular-weight heparin; PVI = pulmonary vein isolation; SE = systemic embolism 1. Di Biaise L et al. Circulation 2011;124:A14277; 2. Bassiouny M et al. Circulation 2011;124:A13128; 3. Bunch TJ et al. Circulation 2011;124:A14708; 4. Winkle RA et al. J Cardiovasc Electrophysiol 2012;23:264 8; 5. Eitel C et al. ACC 2012; abstr

41 I NAO e i test della coagulazione EHRA Practical Guide, Europace (2013) 15,

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43 Gestione di un emorragia Individualizzare la gestione, in base a gravità e localizzazione del sanguinamento: Tipo di emorragia Emorragia locale moderata Intervento Trattamento sintomatico Compressione meccanica Sanguinamento moderato-severo Intervento chirurgico Ripristino del liquidi Supporto emodinamico Utilizzo di PCC e apcc Carbone Attivo Sanguinamento che pone a rischio la vita del paziente Intervento chirurgico se possibile Trasfusioni Utilizzo di agenti emostatici: PCC e apcc, rfviia, Carbone attivo e emodialisi In tutti i casi è necessario interrompere la terapia con i NAO o posticipare l assunzione della dose successiva

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45 Interazioni farmacologiche dei NAO

46 Indirect Comparison Analyses Major Bleedings less frequent with: 1. Dabigatran 110 mg compared with rivaroxaban. 2. Apixaban compared with dabigatran 150 mg. 3. Apixaban compared with rivaroxaban. Intracranial Bleedings less frequent with: 1. Dabigatran 110 mg compared with rivaroxaban.

47 Subgroup analysis for major bleedings: by CHADS 2 Wells G et al.

48 Subgroup analysis for major bleedings: by age Wells G et al.

49 Subgroup analysis for major bleedings: by TTR Wells G et al.

50 Conclusioni Emorragie endocraniche (ed ictus emorragico): sicuramente meno frequenti con tutti i NAO rispetto al warfarin. Effetto di classe. Indipendente dal TTR. Emorragie maggiori. Meno frequenti con dabigatran 110 mg, apixaban ed edoxaban 30 mg e 60 mg rispetto al warfarin. Meno frequenti rispetto al warfarin, indipendentemente dal NAO impiegato, se TTR < 66% Emorragie gastrointestinali. Meno frequenti con edoxaban 30 mg rispetto al warfarin, simili con apixaban e dabigatran 110 mg e più frequenti con gli altri NAO. Escludendo le emorragie intracraniche, apixaban, dabigatran 110 mg, ed edoxaban 30 mg sono i NAO meglio tollerati dal punto di vista del rischio emorragico.

51 Confronto tra NAO o tra NAO e VKA???? Data l estrema eterogeneità degli studi con NAO e l inadeguatezza metodologica a confrontare gli studi con i NAO tra loro è più opportuno valutare se esistano caratteristiche comuni tra i NAO che li differenzino rispetto allo Standard of Care. Dentali F et al. Circulation 2012; 126:

52 NAO vs VKA La Metanalisi di Dentali et al. afferma infatti che tutti i NAO agiscono in modo diretto sulla fase finale della cascata della coagulazione e quindi differiscono dal meccanismo d azione dei VKA. Nella prevenzione dell ictus in corso di FA, i NOA considerati complessivamente come classe, riducono in modo significativo, rispetto ai VKA: 1. ictus ed embolia sistemica 2. sanguinamenti maggiori 3. sanguinamenti intracranici 4. mortalità cardiovascolare 5. mortalità globale Dentali F et al. Circulation 2012; 126:

53 GRAZIEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEE!!!!!!!!!!!!!!