Area Prevenzione Cardiovascolare. slides tematiche. Nuovi Anticoagulanti Orali

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1 Area Prevenzione Cardiovascolare slides tematiche Nuovi Anticoagulanti Orali Indicazioni nel Paziente con Complicanze Emorragiche e nel Paziente Chirurgico per gentile concessione del Dott. Paolo Silvestri SS Valutazione Funzionale CardioVascolare Azienza Ospedaliera G. Rummo - Benevento

2 Eventi Emorragici in TAO 7.6 % Pazienti - anno 34 Centri italiani 2700 pazienti Fatali : 0.25 (emorragia cerebrale) Maggiori : 1.1 Minori : % pazienti anno INR = Età > 70 anni: 10.5% pazienti anno Età < 70 anni: 6.0 % pazienti anno nel 20% dei casi INR < 2.0 Palareti G et al., Lancet 1996;348:423

3 NOACs Vs VKA in AF Stroke or Systemic Embolism RRR 34% RRR 10% (NI) RRR 21% (NI) RRR 21% P: <0.001 for NI P: 0.01 for Sup Major Bleedings RRR 7% (NS) RRR 20% HR 1.04 RRR 31% De Caterina R, Husted S, Wallentin L et al.

4 1. Fatal bleeding, and / or 2. Symptomatic bleeding in a critical area or organ, (intracranial, intraspinal, intraocular, retroperitoneal, intraarticular or pericardial, or intramuscular with compartment syndrome), and / or 3. Bleeding causing a fall in hemoglobin level of 2.0 g/dl, or leading to transfusion of two or more units of whole blood or red cells. Schulman S et al. J Thromb Haemost 2005

5 Rischio emorragico HAS-BLED HAS-BLED risk criteria Score Hypertension 1 Abnormal renal or liver function (1 point each) 1 or 2 Stroke 1 Bleeding 1 Labile INRs 1 HAS-BLED total score N Number of bleeds Bleeds per 100 patient-yrs* Elderly (e.g. age >65 yrs) Drugs or alcohol (1 point each) INR = international normalized ratio 1 1 or *P value for trend = Pisters R et al. Chest. 2010;138: ; ESC guidelines: Camm J et al. Eur Heart J 2010;31:

6 PK/PD of 5 Novel Oral Agents Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Edoxaban (DU-176b) Betrixaban (PRT054021) Target IIa (thrombin) Xa Xa Xa Xa Hrs to Cmax NR CYP Metabolism None 15% 32% NR None Half-Life 12-14h 8-15h 9-13h 8-10h 19-20h Renal Elimination 80% 40% 33% 35% <5% CYP = cytochrome P450; NR = not reported Ruff CR and Giugliano RP. Hot Topics in Cardiology 2010;4:7-14 Ericksson BI et al. Clin Pharmacokinet 2009; 48: 1-22 Ruff CR et al. Am Heart J 2010; 160:635-41

7 (x 100 patients per year) Fatal Bleedings in RE-LY, ROCKET AF, ARISTOTLE, ENGAGE AF 0,6 Dabigatran 150 mg Dabigatran 110 mg Rivaroxaban Warfarin Apixaban Edoxaban 60 mg Edoxaban 30 mg Rate 0,5 0,4 0, Sanguinamenti Fatali sono minori con tutti i NAO ,2 0, W W W W HR 0.70 p=0.15 HR 0.58 P=0.039 HR 0.50 P= HR 0.55 P= HR 0.35 p< HR 0.25 p<0.001 RE-LY ROCKET-AF ARISTOTLE ENGAGE-AF

8 (x 100 patients per year) Intracranial Bleedings in RE-LY, ROCKET AF, ARISTOTLE, ENGAGE AF Rate 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 Dabigatran 150 mg Dabigatran 110 mg Rivaroxaban Warfarin Apixaban Sanguinamenti 0.7 Intracranici 0.5 W W W W HR 0.30 p<0.001 sono minori con tutti i NAO HR 0.42 p<0.001 HR 0.67 p= HR 0.42 p<0.001 Edoxaban 60 mg Edoxaban 30 mg 0.29 HR 0.39 p< RE-LY ROCKET-AF ARISTOTLE ENGAGE-AF HR 0.30 p<0.001

9 (x 100 patients per year) Haemorragic Stroke in RE-LY, ROCKET AF, ARISTOTLE, ENGAGE AF Rate 0,5 0,45 0,4 0,35 0,3 0,25 0,2 0,15 0,1 0,05 0 Dabigatran 150 mg Dabigatran 110 mg Rivaroxaban 0.44 Warfarin Apixaban 0.47 W W 0.26 W W 0.24 HR 0.26 p<0.001 Stroke Emorragico è minore con tutti i NAO HR 0.31 p<0.001 HR 0.59 p=0.024 HR 0.51 p<0.001 Edoxaban 60 mg Edoxaban 30 mg HR 0.54 p< HR 0.33 p<0.001 RE-LY ROCKET-AF ARISTOTLE ENGAGE-AF

10 NAO vs. Warfarin : Mortalità da Tutte le Cause NAO Warfarin No. di eventi (%/a) HR 95% CI Dabigatran 110 mg Dabigatran 150 mg Rivaroxaban 446 (3.75) 487 (4.13) Mortalità da Tutte le Cause è minore con tutti i NAO 438 (3.64) 487 (4.13) (4.5) 632 (4.9) Apixaban 603 (3.52) 669 (3.94) A favore dei NAO A favore di Warfarin Connolly et al. NEJM 2010;363:1875-6, suppl app. Patel et al. NEJM 2011;365:883-91,suppl app. Granger et al. NEJM 2011;365:

11 Age Gender Diabetes Prior Stroke or TIA CrCl CHADS 2 Score VKA Status Center-Based TTR Subgroups: Major Bleeding <75 75 Female Male No Yes No Yes < > Naive Experienced <66% 66% Favors NOAC Favors Warfarin Risk Ratio (95% CI) P-Interaction 0.79 ( ) 0.93 ( ) 0.75 ( ) 0.90 ( ) 0.71 ( ) 0.90 ( ) 0.85 ( ) 0.89 ( ) 0.74 ( ) 0.91 ( ) 0.85 ( ) 0.60 ( ) 0.88 ( ) 0.86 ( ) 0.84 ( ) 0.87 ( ) 0.69 ( ) 0.93 ( ) p=0.28 p=0.29 p=0.12 Solo nei Centri in cui il Warfarin viene gestito male (TTR < 66%) p=0.70 le emorragie maggiori sono meno frequenti con i NOAc di quanto lo sono con il Warfarin p=0.57 p=0.09 p=0.78 p=0.022 Ruff CT, et al. Lancet Dec 3. Epub ahead of print]

12 RELY-ABLE : risultati di sicurezza 5851 pazienti sono stati trattati con Dabigatran mediamente per 2,3 anni Evento D150 mg BID (%/yr) D110 mg BID (%/yr) HR IC al 95% Sanguinamenti maggiori Pericolosi per la vita Gastrointestinali Intra-cranico Extra-cranico Fatale Sanguinamenti minori D150 BID: Dabigatran 150mg due volte al giorno; D110mg BID= Dabigatran 110mg due volte al giorno; HR = hazard ratio; IC= intervallo di confidenza Connolly et al Circulation. published online June 14, 2013; DOI: /CIRCULATIONAHA

13 25 maggio 2012 EMA/337406/2012 Press Office

14 2 Novembre 2012 FDA Drug Safety Communication: Safety review of postmarket reports of serious bleeding events with the anticoagulant Pradaxa (dabigatran etexilate mesylate) 1 I risultati della valutazione post marketing svolta indicano che i tassi di sanguinamento rilevati nei pazienti che hanno iniziato l assunzione di Pradaxa non risultano superiori a quelli di warfarin. Questi dati sono coerenti con le osservazioni dello studio clinico di grandi dimensioni RE-LY utilizzato per l approvazione di Pradaxa 1. SouthWorth et al., 2013 N Engl J Med 368;14:

15 Valutazione del NICE 1 La minore incidenza di ictus emorragico e di emorragie intracraniche (eventi dalle conseguenze devastanti e potenzialmente fatali) con dabigatran rappresenta un importante vantaggio per il farmaco che si aggiunge alla riduzione dell ictus ischemico Dabigatran è risultato costo-efficace per l intera popolazione di pazienti 1.

16 Fattori che possono aumentare il rischio di sanguinamento Fattori farmacocinetici e farmacodinamici Fattori che aumentano i livelli plasmatici di dabigatran Interazioni farmacodinamiche Patologie/procedure con particolare rischio emorragico Età 75 anni Maggiori: Insufficienza renale moderata (CrCl ml/min) Co-trattamento con inibitori della P-glicoproteina Minori: Basso peso corporeo (<50kg) Aspirina FANS Clopidogrel SSRIs or SNRIs Altri farmaci che possono compromettere l emostasi Disturbi della coagulazione congeniti o acquisiti Trombocitopenia e disturbi della funzionalità delle piastrine Recente biopsia o trauma maggiore Endocardite batterica Esofagite, gastrite o reflusso gastro-esofageo CrCl = clearance della creatinina; FANS= Farmaci antiinfiammatori non steroidei

17 Nuovi Anticoagulanti Orali switch da altri tarttamenti anticoagulanti Da Warfarin a NAO Sospendere warfarin Attendere INR < 2.0 (per dab e api); INR < 3.0 (per riv) Assumere NAO Da anticoagulante parenterale a NAO Sospendere anticoagulante parenterale Da anticoagulante in infusione ev continua a NAO Sospendere anticoagulante parenterale Assumere NAO 0-2h prima dalla successiva somministrazione parenterale Assumere NAO al momento della sospensione dell infusione ev continua INR = international normalized ratio Huisman MV et al. Thromb Haemost 2012;107 (5):838-47

18 NAO: switch a VKA Passaggio dalla terapia con NAO a AVK Continuare NAO per almeno 2 gg dopo l inizio del AVK Dopo 2 gg misurare l INR prima della successiva dose di NAO Continuare entrambi fino a INR 2.0

19 NAO Prima di prescrivere prestare attenzione a: Funzionalità renale Funzionalità epatica Controindicazioni

20 NAO ed Insufficienza Renale DABIGATRAN 110 mg BID se CrCl ml / min RIVAROXABAN 15 mg OD se CrCl ml / min APIXABAN 2.5 mg BID se CrCl ml /min almeno 2 fattori : Creatinina > 1.5 mg / dl Età > 80 anni Peso < 60 Kg

21 Rivaroxaban nel paziente con Insufficienza Epatica Indicazione IE lieve IE moderata IE grave Child Pugh** Child Pugh** Child Pugh** Grado A Grado B Grado C Prevenzione 20 mg OD controindicato controindicato dell ICTUS in (15 mg OD se pazienti con IR) FANV *riduzione a 15 mg OD solo se il rischio di sanguinamento supera il rischio trombotico **classificazione Child-Pugh (encefalopatia, ascite, bilirubina totale, albumina sierica, PT)

22 Dabigatran Etexilato posologia e dose raccomandata Dabigatran Etexilato 150mg BID: Dose giornaliera raccomandata Dabigatran Etexilato 110 mg BID: età 80 anni uso contemporaneo di verapamil paziente con più elevato rischio di sanguinamento BID: due volte al giorno

23 NAO inibitori del FXa Interazione con inibitori forti sia di CYP3A4 che di P-gp NON USARE Aumenta l esposizione al NAO di 2 volte o più Antimicotici Azolici Ketoconazolo Itraconazolo Voriconazolo Posaconazolo Inibitori delle proteasi dell HIV Ritonavir

24 NAO : Popolazioni potenzialmente a più alto rischio di sanguinamento Interazioni con farmaci con effetto sull emostasi Antiaggreganti e FANS Aspirina FANS Clopidogrel L uso concomitante dei NAO aumenta il rischio di sanguinamento Anticoagulanti UFH LMWH Fondaparinux Il trattamento concomitante di LMWH è consentito alle basse dosi necessarie per mantenere pervio un catetere centrale venoso o arterioso

25 NAO: Controindicazioni Ulcera gastrointestinale in corso o recente Neoplasie maligne ad elevato rischio di sanguinamento Recente lesione cerebrale o spinale Recente intervento chirurgico cerebrale, spinale od oftalmico Recente emorragia intracranica Varici esofagee accertate o sospette, malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari maggiori intraspinali o intracerebrali

26 NAO Gestione di Eventuale Emorragia

27 (x 100 patients per year) Major Bleedings in RE-LY, ROCKET AF, ARISTOTLE, ENGAGE AF Dabigatran 150 mg Dabigatran 110 mg Rivaroxaban Warfarin Apixaban Edoxaban 60 mg Edoxaban 30 mg Rate 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0, W Le Emorragie W * Maggiori sono rare W W HR 0.81 p=0.002 Warfarin : da 3.1 a 3.6 x 100 pazienti / anno 2.13 NAO : da 1.6 a 3.6 x 100 pazienti * / anno D 150 D 110 R HR 0.71 p< HR 0.80 p< HR 0.53 p<0.001 RE-LY ROCKET-AF ARISTOTLE ENGAGE-AF A E 60 * E 30 *

28 Nuovi Anticoagulanti Orali Pazienti con emorragia Emorragia lieve Posticipare la successiva somministrazione o interrompere il trattamento Emorragia moderata o severa Trattamento sintomatico Compressione meccanica Emostasi chirurgica Reintegrazione dei liquidi e supporto emodinamico Trasfusione di emoderivati Assunzione orale di carbone*(se dabigatran etexilato è stato assunto <2h prima) Emodialisi Emorragia grave con pericolo di vita Considerare rfvlla o PCC* Filtrazione su carbone* *Raccomandazione basata solo su dati non clinici, non c è esperienza su volontari o pazienti. PCC = concentrato di complessi di protrombina (non-attivata o attivata ); rfviia = Fattore VII attivato ricombinante van Ryn J et al. Thromb Haemost 2010; 103:

29 Status sviluppo clinico antidoto inibitori FXa Due molecole sono in sviluppo clinico: BAY (Bayer), che ha dimostrato con test in vitro e in vivo (animale) di neutralizzare l attività farmacodinamica di Rivaroxaban sul FXa PRT (Portola Pharmaceuticals), che ha dimostrato con test in vitro e in vivo (animale) di inibire l attività degli inibitori del FXa (Rivaroxaban, Apixaban e Betrixaban)

30 NAO: Come Misurare

31 NAO e TEST della Coagulazione Raccomandazioni EHRA DABIGATRAN RIVAROXABAN APIXABAN PT NON USARE Informazioni qualitative NON USARE aptt > 2 x ULN rischio emorragico NON USARE NON USARE dtt > 65 sec rischio emorragico NON USARE NON USARE Ant-FXa Cromogenico NON USARE SI PUO USARE NON USARE ECT > 3 x ULN rischio emorragico NON USARE NON USARE

32 NAO Follow-Up del Paziente

33 Parametri da monitorare durante il Follow-up: Prelievi Ematochimici Annualmente - emoglobina - funzionalità renale ed epatica 6 mesi - funzionalità renale se - CrCl ml/min, (on dabigatran and >75 anni o fragile) 3 mesi - CrCl ml/min EHRA Practical GL. Europace 2013; 15:

34 Surgical risk estimate to type of surgery or intervention

35 Terapia anticoagulante e chirurgia Antagonisti della vitamina K (warfarin) La terapia con Warfarin deve essere interrotta 3-5 gg. prima della chirurgia, con controllo giornaliero dell INR, fino a quando viene raggiunto il valore di < 1.5 embricando la somministrazione di LMWH non appena l INR è < 2.0, in un dosaggio «normalizzato» per il peso corporeo. Dopo l intervento chirurgico la terapia con warfarin deve essere ripresa quanto prima (a normalizzazione dell emostasi) e deve essere associata alla terapia eparinica, che deve essere sospesa, quando viene raggiunto il target terapeutico (INR > 2.0).

36 pazienti con sindrome coronarica acuta Se i pazienti sono candidati alla trombolisi, i test aptt, TT ed ECT sono raccomandati nel caso di elevato rischio di sanguinamento ACT può essere utilizzato, sebbene elevati valori non sono stati testati su questo setting PCI: i NAO dovrebbero essere interrotti prima della procedura PCI e sostituito da anticoagulanti alternativi L utilizzo concomitante di antiaggreganti non influenza l efficacia e la sicurezza de NAO; pertanto possono rappresentare un alternativa più sicura di warfarin nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare che richiedono terapia antiaggregante Huisman MV et al. Thromb Haemost 2012;107 (5):838-47; Dans AL et al. Circulation. 2013;127:

37 Dabigatran etexilato: chirurgia elettiva Quando sospendere Dabigatran: Funzionalità renale (CrCl in ml/min) Rischio standard di sanguinamento 80 24h prima 2 giorni prima 50 to < giorni prima 2 3 giorni prima 30 to < giorni prima (>48h) 4 giorni prima Elevato rischio di sanguinamento* A seguito dell intervento, il trattamento con Dabigatran può essere ripreso non appena si sia ristabilita un emostasi normale CrCl = clearance della creatinina *Le tipologie di chirurgia associata ad alto rischio di sanguinamento includono ma non sono limitate a : chirurgia cardiaca, neurochirurgia, chirurgia addominale, chirurgia relativa ad una organo maggiore

38 Dabigatran etexilato: chirurgia d urgenza In caso di chirurgia d urgenza, dabigatran etexilato deve essere temporaneamente sospeso. L intervento deve essere rimandato almeno per 12 ore dopo l ultima dose assunta Se non è possibile rimandare, deve essere valutato il maggior rischio di sanguinamento rispetto all urgenza dell intervento stesso

39 Patients undergoing a planned surgical intervention or ablation Classification of surgical interventions according to bleeding risk Interventions not necessarily requiring discontinuation of anticoagulant Perform procedures at through levels of NOAC. Consider scheduling intervention h after last intake and then restart 6 h later (i.e. skipping 1 dose with BID NOAC) Dental interventions Extraction of 1 to 3 teeth Paradontal surgery Incision of abscess Implant positioning Ophthalmology Cataract or glaucoma intervention Endoscopy without surgery Superficial surgery (e.g. abscess incision, small dermatological excision)

40 Classification of surgical interventions according to bleeding risk Low risk Endoscopy with biopsy Prostate or bladder biopsy Electrophysiological study or radiofrequency catheter ablation for supraventricular tachycardia (including left sided ablation via single transseptal puncture) Angiography Pacemaker or ICD implantation (unless complex anatomical setting e.g. congenital heart disease) High risk Complex left-sided ablation: pulmonary vein isolation, VT ablation Spinal or epidural anaesthesia; lumbar diagnostic puncture Thoracic surgery Abdominal surgery Major orthopedic surgery Liver biopsy Transurethral prostate resection Kidney biopsy

41 When to stop NOACs before a planned surgical intervention Last intake of drug before elective surgical intervention Dabigatran Apixaban Edoxaban * Rivaroxaban No important bleeding risk and/or local haemostasis possible: perform at trough level (i.e. 12h or 24h after last intake) Low risk High risk Low risk High risk CrCl 80 ml/min 24h 48h 24h 48h CrCl ml/min 36h 72h 24h 48h CrCl ml/min CrCl ml/min 48h 96h 24h 48h not indicated not indicated 36h 48h Low risk no data yet no data yet no data yet no data yet High risk Low risk High risk no data yet no data yet no data yet no data yet 24h 24h 24h 36h 48h 48h 48h 48h CrCl <15 ml/min no official indication for use *no EMA approval yet.; Low risk: surgery with low risk of bleeding. High risk: surgery with high risk of bleeding many of these patients may be on the lower dose of dabigatran (i.e. 2x110 mg/d) or apixaban (i.e. 2x2.5 mg/d), or have to be on the lower dose of rivaroxaban (15 mg/d).

42 Patients undergoing an urgent surgical intervention Discontinue NOAC. Try to defer surgery at least 12 h and ideally 24 h after last dose. Urgent surgery associated with much higher rates of bleeding than elective procedures, but lower than VKA-treated patients. 1 Coagulation tests can be considered (classical test or specific tests) but strategy based on these results has never been evaluated. Therefore such strategy cannot be recommended and should not be used routinely. 1. Healey et al, Circulation 2012:126;

43 When to restart NOACs after a planned surgical intervention Procedures with immediate and complete haemostasis: Resume 6 8 h after surgery Atraumatic spinal/epidural anethesia Clean lumbar puncture Procedures associated with immobilization: Procedures with post-operative risk of bleeding: Initiate reduced venous or intermediate dose of LMWH 6 8 h after surgery if haemostasis achieved. Restart NOACs 48 72h after surgery upon complete haemostasis Thromboprophylaxis (e.g. with LMWH) can be initiated 6-8 h after surgery

44 Conclusioni La gestione peri-operatoria dei pazienti sottoposti a terapia anticoagulante rappresenta un problema rilevante e rimane un argomento di dibattito, anche acceso, nella pratica clinica quotidiana E auspicabile che venga sviluppata nel singolo ospedale una condivisione dei protocolli operativi tra tutte le figure professionali ospedaliere (cardiologo, anestesista, medico dell emergenza, chirurgo, medico di laboratorio ed esperto in emostasi), nell ottica della istituzione di un team multidisciplinare, al fine di avere comportamenti terapeutici univoci, aderenti al Documento di Consenso Nazionale ed alle recenti Linee-guida Internazionali E preminente altresì avere una discussione collegiale del «rischio» anche con il paziente ed i suoi familiari