I Nuovi anticoagulanti orali: utilizzo ottimale e problemi pratici

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1 I Nuovi anticoagulanti orali: utilizzo ottimale e problemi pratici Alessandro Capucci Clinica di Cardiologia Universita Politecnica delle Marche Ancona Fano, 13 aprile 2013

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3 Linee Guida ESC - aggiornamento 2012 Raccomandazioni generali (2) Raccomandazioni Classe Livello In pazienti con punteggio CHA 2 DS 2 -VASc 2, la TAO con: VKA corretto per la dose (INR 2 3); oppure Inibitore diretto della trombina (dabigatran*); oppure Inibitore diretto del Fattore Xa (es. rivaroxaban*, apixaban*) è raccomandata, salvo controindicazioni I A In pazienti con punteggio CHA 2 DS 2 -VASc =1, la TAO con: VKA corretto per la dose (INR 2 3); oppure Inibitore diretto della trombina (dabigatran*); oppure Inibitore diretto del Fattore Xa (es. rivaroxaban*, apixaban*) dovrebbe essere considerata, sulla base di una valutazione del rischio di complicanze emorragiche e delle preferenze del paziente IIa A *in attesa di approvazione; INR = international normalized ratio; TAO = terapia anticoagulante orale; VKA = antagonista della vitamina K Camm AJ et al. Eur Heart J doi: /eurheartj/ehs253 3

4 Analisi statistica degli outcome di efficacia* in RELY, ROCKET-AF e ARISTOTLE (1/3) Ictus o embolia sistemica Ictus Totali Ictus emorragico % annue Dabigatran 110 mg 1 D 1.54 W 1.71 Dabigatran 150 mg 1 D 1.11 W 1.71 Rivaroxaban 2 R 2.1 W 2.4 Apixaban 3 A 1.27 W 1.60 Dabigatran 110 mg 1 D 1.44 W 1.58 Dabigatran 150 mg 1 D 1.01 W 1.58 Rivaroxaban 2 R 1.65 W 1.96 Apixaban 3 A 1.19 W 1.51 Dabigatran 110 mg 1 D 0.12 W 0.38 Dabigatran 150 mg 1 D 0.10 W 0.38 Rivaroxaban 2 R 0.26 W 0.44 Apixaban 3 A 0.24 W 0.47 Nuovo Anticoagulante meglio 0.64 ( ) p< ( ) p= ( ) p= ( ) p< ( ) p= ( ) p<0.001 Warfarin meglio 0.90 ( ) p<0.001 (non inferiorità); p=0.29 (superorità) 0.65 ( ) p<0.001 (non inferiorità); p< (superorità) 0.88 ( ) p<0.001 (non inferiorità); p=0.12 (superorità) 0.79( ) p<0.001 (non inferiorità; p=0.01 (superorità) 0.91 ( ) P= ( ) p< Dabigatran 110 mg bid [N*=6015], 150mg bid [N*=6076] vs.warfarin [N=6022] 0, Rivaroxaban (20 or 15mg qd) [N*=7061 or 7081] vs. warfarin [N*=7082 or 7090] 3. Apixaban (5 or 2.5mg bid) [N*=9120] vs.warfarin [9,081] *Tutti i risultati di dabigatran e apixaban e i risultati relativi di ictus o embolia sistemica per rivaroxaban sono basati su analisi intention to treat, tutti gli altri valori per rivaroxaban sono basati su analisi on treatment population 4

5 Autorità Regolatorie e NAO Rivaroxaban Dabigatran Apixaban Prevenzione TEV in ortopedia EU FDA Ictus/embolia in FA non valv. EU FDA Trattamento di TVP ed EP EU FDA 5

6 Funzionalità renale

7 Assessment of renal function (by CrCl) is mandatory for all NOACs, but especially for patients taking dabigatran: Annually: patients with normal or mild (CrCl 50 ml/min) renal impairment 2 3 times per year: patients with moderate (i.e. creatinine clearance ml/min)

8 2012 ESC guidelines update Recommendation Class Level Baseline and subsequent regular assessment of renal function (by CrCl) is recommended in patients following initiation of any NOAC, and should be done annually but more frequently in those with moderate renal impairment, where CrCl should be assessed 2 3 times per year IIa A NOACs (dabigatran, rivaroxaban, and apixaban) are not recommended in patients with severe renal impairment (CrCl <30 ml/min) III A CrCl = creatinine clearance; ESC = European Society of Cardiology; NOAC = novel oral anticoagulant; NVAF = nonvalvular atrial fibrillation Camm AJ et al. Eur Heart J 2012;33:

9 Available now online from European Heart Journal

10 Efficacy endpoints Clinical endpoint (% per year) Rivaroxaban (N=7111) Warfarin (N=7116) CrCl 50 ml/min CrCl ml/min HR (95% CI) Rivaroxaban vs warfarin P (interaction) Primary efficacy endpoint* ( ) 0.84 ( ) 0.76 PE + vascular death ( ) 0.96 ( ) 0.38 PE + MI, vascular death ( ) 0.85 ( ) 0.98 Stroke Ischaemic ( ) 1.11 ( ) 0.41 Haemorrhagic ( ) 0.56 ( ) 0.88 Undetermined ( ) 0.51 ( ) Based on per-protocol population on treatment *Stroke and systemic embolism Rivaroxaban 20 mg od. Rivaroxaban 15 mg od

11 Safety outcomes Clinical endpoint (% per year) Rivaroxaban (N=7111) Warfarin (N=7116) CrCl 50 ml/min CrCl ml/min HR (95% CI) Rivaroxaban vs warfarin P (interaction) Principal safety outcome* ( ) 0.98 ( ) 0.45 Major bleeding ( ) 0.95 ( ) 0.48 Hct or Hb drop ( ) 1.14 ( ) 0.65 Transfusion ( ) 1.17 ( ) 0.71 Critical organ ( ) 0.55 ( ) 0.39 Fatal bleeding ( ) 0.39 ( ) 0.53 Intracranial haemorrhage ( ) 0.81 ( ) Based on safety population on treatment *Composite of major plus non-major clinically relevant bleeding. Rivaroxaban 20 mg od. Rivaroxaban 15 mg od

12 NOAC-specific recommendations (2) Recommendation Class Level When dabigatran is prescribed, a dose of 150 mg BID should be considered for most patients in preference to 110 mg BID, with the latter dose recommended in: elderly patients, age 80 years concomitant use of interacting drugs (e.g. verapamil) high bleeding risk (HAS-BLED score 3) moderate renal impairment (CrCl ml/min) Where rivaroxaban is being considered, a dose of 20 mg OD should be considered for most patients in preference to 15 mg OD, with the latter dose recommended in: high bleeding risk (HAS-BLED 3) moderate renal impairment (CrCl ml/min) IIa IIa B C

13 NOACs in patients with renal impairment: EU labels Patient population Dosing recommendations according to EU label Mild renal impairment (CrCl ml/min) Moderate renal impairment (CrCl ml/min) Dabigatran 150 mg BID Rivaroxaban 20 mg OD Apixaban 5 mg BID Dabigatran 150 mg BID (110 mg BID should be considered in patients at high bleeding risk) Rivaroxaban 15 mg OD Apixaban 5 mg BID Severe renal impairment (CrCl ml/min) Dabigatran contraindicated Rivaroxaban 15 mg OD Apixaban 2.5 mg BID BID = twice daily; EU = European Union; OD = once daily Pradaxa : EU SmPC, 2012; Xarelto: EU SmPC, 2012; Eliquis: EU SmPC, 2012

14 SWITCHING

15 Passaggio da Warfarin a NAO: Sospendere il warfarin e somministrare: Dabigatran/Apixaban quando INR< 2 Rivaroxaban quando INR < 3 RCP Dabigatran, Rivaroxaban 2012

16 Switch da NAO a Warfarin Somministrazione contemporanea dei due anticoagulanti: Dabigatran: CLCr 50 ml/min per 3 giorni CLCr ml/min per 2 giorni Rivaroxaban: fino a INR 2 Apixaban: per 2 gg poi valutare l INR e sospendere la somministrazione di Apixaban quando l INR raggiunge il valore di 2. RCP Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban

17 PERIPROCEDURALE

18 Sospensione pre-operatoria Rivaroxaban, Apixaban Rivaroxaban: almeno 24 ore prima dell intervento chirurgico secondo il parere del clinico Apixaban: Procedura a basso rischio emorragico: almeno 24 ore. Procedura a moderato/alto rischio emorragico: almeno 48 ore. RCP Apixaban, RCP Rivaroxaban

19 Sospensione pre-operatoria di Dabigatran Funzionalità renale (CrCl in ml/min) Rischio Standard di sanguinamento Alto rischio di sanguinamento* ore prima 2 giorni prima 50 to < giorni prima 2 3 giorni prima 30 to < giorni prima (>48 ore) 4 giorni prima *Types of surgery associated with a high risk of bleeding include but are not limited to cardiac surgery, neurosurgery, abdominal surgery, or surgeries involving a major organ. Other procedures such as spinal anaesthesia may require complete haemostatic function. CrCl = creatinine clearance Huisman M et al. Thromb Haemost doi: /th

20 RE-LY: gestione del periprocedurale Sanguinamenti Maggiori % Pazienti D 110mg vs W D 150mg vs W D110 D150 Warfarin RR (95% CI) P value RR (95% CI) P value <24 hrs < (5/180) (13/192) (12/78) ( ) ( ) hrs (16/505) (17/520) (8/89) ( ) ( ) hrs 4.5 (14/310) 4.5 (14/309) 5.7 (7/122) 0.79 ( ) ( ) 0.60 >72 hrs 4.7 (21/451) 6.2 (29/468) 3.6 (45/1237) 1.28 ( ) ( ) 0.02 P-Trend Healey Circulation ;126:

21 RE-LY gestione del peri-operatorio Dabigatran 110 mg Dabigatran 150 mg Warfarin RR (95%CI) Dabigatr an 110 vs W P value Dabigatr an 110mg vs W RR (95%CI) Dabiga tran 150 vs W P value Dabiga tran 150mg vs W Emorragie maggiori 3.8% 5.1% 4.6% 0.83 ( ) 0, ( ) 0.58 Emorragie maggiori in elezione 2.8 (38/1380) 3.8 (53/1405) 3.3 (48/1447 ) 0.83 ( ) ( ) 0.51 Emorragie maggiori in urgenza 17.8% 17.7% 21.6% 0.82 ( ) p= ( ) p=0.44 Healey Circulation ;126:

22 GESTIONE DELLE EMORRAGIE

23 Management of bleeding *With dabigatran aptt = activated partial thromboplastin time; NOAC = novel oral anticoagulant: PCC = prothrombin complex concentrate; PT = prothrombin time; rvfvii = activated recombinant Factor VIIa Camm AJ et al. Eur Heart J doi: /eurheartj/ehs253

24 Gestione delle emorragie con dabigatran Pz con emorragia Lieve Moderata/severa Pericolosa per la vita Ritarda o considera la sospensione della successiva somministrazione Sospendere il trattamento Emostasi meccanica (compressione) o chirurgica Mantenere la diuresi elevata Somministrare liquidi Sangue fresco o plasma Dialisi Carbone vegetale Concentrati piastrinici Concentrati protrombinici a 3 (II, IX, X) o 4 (II, VII, IX, X) fattori rfviia PCC = prothrombin complex concentrates; rfviia = recombinant Factor VIIa; Rx =treatment *Recommendation based only on limited non-clinical data; there is no experience in volunteers or patients; van Ryn J et al. Thromb Haemost 2010;103:

25 ASSOCIAZIONE CON GLI ANTIAGGREGANTI

26 Hazard Ratio per il rischio di sanguinamento fatale e non fatale associato a diverse combinazioni farmacologiche Hansen ML et al., Arch Intern Med 2010; 170:

27 Trattamento concomintante con antiaggreganti nello studio RE-LY Major bleeding D ( ) D ( ) Warfarin ( ) Minor bleeding D ( ) D ( ) Warfarin ( ) Extracranial bleeding D ( ) D ( ) Warfarin ( ) Intracranial bleeding D ( ) D ( ) Warfarin ( ) Favours AP Favours no AP *Adjusted for baseline differences in factors that predispose to bleeding AP = antiplatelet; BID = twice daily; D110 = dabigatran 110 mg BID; D150 = dabigatran 150 mg BID; HR = hazard ratio Dans AL et al. Circulation 2013;127:634 40

28 Concomitant antiplatelet therapy in RE-LY : dabigatran etexilate 110 mg BID vs warfarin Rate (%/year) D110 WAR HR 95% CI P(INTER) Stroke/embolism All stroke Ischaemic stroke CV death Major bleed Minor bleed All bleed Intracranial No antiplatelet Antiplatelet Favours D110 Favours warfarin BID = twice daily; CV = cardiovascular; D110 = dabigatran 110 mg BID; HR = hazard ratio; WAR = warfarin Dans AL et al. Circulation 2013;127:634 40

29 TEST DI COAGULAZIONE

30 Dabigatran etexilato: emergenza e sovradosaggio: - test di coagulazione Di norma Dabigatran etexilato non richiede un monitoraggio di routine dei parametri della coagulazione. In casi di sospetto sovradosaggio o di pazienti trattati con Dabigatran etexilato che giungono al Pronto Soccorso, può essere consigliabile verificare il loro livello di coagulazione.

31 Cardioversione

32 Dabigatran etexilato: cardioversione L efficacia e la sicurezza di dabigatran in un ampia coorte di pazienti sottoposti a cardioversione sono state sovrapponibili a warfarin indipendentemente dalla procedura di ETE Dabigatran rappresenta una valida alternativa a warfarin per i pazienti che richiedono cardioversione Questa analisi fornisce: Attualmente la più ampia esperienza sulla cardioversione La prima valutazione di un nuovo anticoagulante sullo specifico setting di pazienti ETE: ecocardiografia transesofagea Nagarakanti R et al. Circulation 2011;123:131 6

33 Cardioversion recommendations Recommendation Class Level For patients with AF of 48 hour duration, or when the duration of AF is unknown, OAC therapy (e.g. VKA with INR 2 3 or dabigatran) is recommended for 3 weeks prior to and for 4 weeks after cardioversion, regardless of the method (electrical or oral/i.v. pharmacological) I B In patients with risk factors for stroke or AF recurrence, OAC therapy, whether with dose-adjusted VKA (INR 2 3) or a NOAC, should be continued lifelong irrespective of the apparent maintenance of sinus rhythm following cardioversion I B INR = international normalized ratio; NOAC = novel oral anticoagulant; OAC = oral anticoagulation; VKA = vitamin K antagonist; Camm AJ et al. Eur Heart J doi: /eurheartj/ehs253

34 Dabigatran etexilato: pazienti con ictus ischemico acuto Può essere considerato l utilizzo di agenti fibrinolitici per il trattamento dell ictus ischemico acuto se il paziente presenta un dtt, un ECT o un aptt al di sotto del limite superiore dei valori normali. 1 Dopo un ictus ischemico acuto, i pazienti possono ragionevolmente assumere Dabigatran seguendo una tempistica che varia in rapporto alla gravità dell ictus. 2 Severità dell ictus TIA Ictus lieve Ictus moderato Ictus severo Ripresa di Dabigatran Non appena la diagnostica per immagini abbia escluso un emorragia cerebrale 3 5 giorni dopo l insorgenza dei sintomi 5 7 giorni dopo l esordio di ictus 2 settimane dopo l esordio di ictus Huisman MV et al. Thromb Haemost 2012;107 (5):

35 Dabigatran etexilato: pazienti con sindrome coronarica acuta Se i pazienti sono candidati alla trombolisi, i test aptt, TT ed ECT sono raccomandati nel caso di elevato rischio di sanguinamento ACT può essere utilizzato, sebbene elevati valori non sono stati testati su questo setting PCI: Dabigatran dovrebbe essere interrotto prima della procedura PCI e sostituito da anticoagulanti alternativi L utilizzo concomitante di antiaggreganti non influenza l efficacia e la sicurezza di dabigatran; pertanto può rappresentare un alternativa più sicura di warfarin nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare che richiedono terapia antiaggregante Huisman MV et al. Thromb Haemost 2012;107 (5):838-47; Dans AL et al. Circulation. 2013;127:

36 NEW OACs: DRUG INTERACTIONS PHARMACOKINETIC INTERACTIONS: TRANSPORTER P-GLYCOPROTEIN (P-GP) INIBITORS: Dabigatran,Rivaroxaban,Apixaban TRANSPORTER P-GLYCOPROTEIN (P-GP) INDUCERS: Dabigatran,Rivaroxaban,Apixaban MICROSOMAL ENZYME CYP3A4INIBITORS: Rivaroxaban,Apixaban MICROSOMAL ENZYME CYP3A4 INDUCERS: Rivaroxaban,Apixaban PHARMACODYNAMIC INTERACTIONS SSRIs,ANTITROMBOTIC AGENTS, ANTIPLATELET AGENTS: risk for bleeding due to altered platelet function

37 AUC = area under the concentration-time curve; CYP = cytochrome P-450; N/A = not applicable; p-gp = P-glycoprotein

38 DABIGATRAN

39 RIVAROXABAN AUC: area under the curve; Cmax: maximum concentration; COX: cyclooxygenase; CYP: cytochrome P-450; NSAIDS: nonsteriodal anti-inflammatory drugs; P-gp: p-glycoprotein; PD: pharmacodynamic; PK: pharmacokinetic

40 APIXABAN AUC: area under the concentration-time curve; Cmax: maximum serum concentration; P-gp: p-glycoprotein

41 Concomitant P-gp inhibitor subgroup analysis 5494 patients (30%) treated with concomitant P-gp inhibitors Mainly amiodarone, verapamil, and diltiazem Dabigatran plasma concentrations measured in 9183 patients by HPLC or tandem mass spectrometry HPLC = high-performance liquid chromatography; P-gp = P-glycoprotein Reilly PA et al. Eur Heart J 2011;32(Suppl 1):6; e-slides available at accessed March 2012

42 Concomitant P-gp inhibitor subgroup analysis: plasma concentrations of dabigatran Cpre, ss With P-gp inhibitors Without P-gp inhibitors N gmean* gcv N gmean* gcv *Dose normalized, ng/ml/mg Cpre, ss = trough plasma concentration at steady-state; C2, ss = plasma concentration at 2 hours after drug administration at steady state; gmean= geometric mean; gcv = geometric coefficient of variation; P-gp = P-glycoprotein Reilly PA et al. Eur Heart J 2011;32(Suppl 1):6; e-slides available at accessed March 2012 gmean ratio (+)/(-) Amiodarone Verapamil Diltiazem Quinidine All P-gp inhibitors C2, ss Amiodarone Verapamil Diltiazem Quinidine All P-gp inhibitors

43 Concomitant P-gp inhibitor subgroup analysis: major bleeding No significant interaction between P-gp inhibitor use and effects of dabigatran vs warfarin on major bleeding (P [interaction]=0.17) Lower ICH rates with both doses of dabigatran, irrespective of P-gp inhibitor co-medication (P [interaction]=0.59) P-gp inhibitor use Dabigatran 110 mg BID Dabigatran 150 mg BID Warfarin Annual rate, % HR (95% CI) vs warfarin 0.95 ( ) 0.99 ( ) No P-gp inhibitor use Annual rate, % HR (95% CI) vs warfarin 0.72 ( ) 0.90 ( ) BID = twice daily; HR = hazard ratio; ICH = intracranial haemorrhage; P-gp = P-glycoprotein Reilly PA et al. Eur Heart J 2011;32(Suppl 1):6; e-slides available at accessed March 2012 April 2012

44 Concomitant P-gp inhibitor subgroup analysis 30% of patients in RE-LY were using P-gp inhibitors Co-medication with P-gp inhibitors led to a modest increase in dabigatran plasma concentrations Overall benefits of dabigatran were not altered by concomitant use of P-gp inhibitors No significant interaction between P-gp inhibitor use and effects of dabigatran on stroke/systemic embolism, major bleeding, and intracranial haemorrhage vs warfarin P-gp = P-glycoprotein Reilly PA et al. Eur Heart J 2011;32(Suppl 1):6; e-slides available at accessed March 2012

45 Linee Guida AIAC - aggiornamento 2013 NOAC in pazienti VKA-naive Nei pazienti VKA-naïve I nuovi anticoagulanti orali sono da preferirsi in presenza di: Difficoltà logistiche nel monitoraggio TAO Pregresso ictus ischemico Pregressa emorraggia intracranica Giovane età Paziente candidato a CVE (dabigatran) Espressa volonta del paziente 45

46 Linee Guida AIAC - aggiornamento 2013 NOAC in pazienti VKA-experienced Nei pazienti VKA-experienced lo switch ai nuovi anticoagulanti orali è proponibile in caso di: Difficoltà logistiche nel monitoraggio TAO INR labile Basse dosi di warfarin (8-10 mg a settimana) TTR < 60% Farmaci interferenti con warfarin ma non con i NOAC Pregressa emorraggia cerebrale durante INR terapeutico Pregresso stroke/tia durante INR terapeutico Espressa volontà del paziente 46