La Farmacovigilanza nella Regione Lombardia

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1 La Farmacovigilanza nella Regione Lombardia Dr.ssa Olivia Leoni Medico Resp. UOS Farmacoeconomia, appropriatezza prescrittiva, percorsi di cura (Dipartimento PAC, ATS Insubria - Varese) Centro Regionale di Farmacovigilanza Regione Lombardia Farmaco equivalente, Aderenza e Cronicità: una sfida per le Cure primarie Milano, 5 novembre 2016

2 FARMACOVIGILANZA: la scienza e le attività relative alla rilevazione, valutazione, comprensione e prevenzione degli eventi nocivi o di qualsiasi altro problema correlato al farmaco (WHO) Principale obiettivo: individuare SEGNALI D ALLARME Un segnale si riferisce a un informazione riportata su una possibile relazione causale tra un evento avverso e un medicinale, essendo questa relazione sconosciuta o non completamente documentata in precedenza Segnali non noti (=non presenti nel RCP) oppure Segnali nuovi per uno o più dei seguenti aspetti: caratteristiche cliniche (es. gruppo a rischio) severità frequenza WHO-Safety monitoring of medicinal products - Guidelines for setting up and running a Pharmacovigilance Centre Partendo dalla identificazione di sospette REAZIONI AVVERSE A FARMACI (ADR)

3 I sistemi di segnalazione spontanea I sistemi di segnalazione spontanea delle ADR rappresentano la fonte principale per la generazione di segnali (altre fonti: case report, letteratura scientifica, PSUR, ecc.) Circa metà dei ritiri dei farmaci dal commercio e numerose azioni regolatorie di sicurezza derivano da evidenze emerse da segnalazioni spontanee inviate da operatori sanitari e cittadini CIOMS VIII: Practical Aspects of Signal Detection in Pharmacovigilance Vantaggi: tutti i farmaci, intera durata commerciale, tutti i pazienti, condizioni reali d uso (poli-terapia/-patologia), costo limitato Svantaggi: non calcola frequenza ADR, fattori di confondimento: Reporting influenzato dai consumi e dal tempo di commercializzazione: Effetto Weber (1984) Sottostima per sottosegnalazione Influenza di pubblicità o notorietà Reporting differenziale (es. segnalazioni indotte o selettive, overreporting, cluster)

4 Il contributo della segnalazione spontanea di una ADR nella pratica clinica identificare e segnalare una ADR generare un ipotesi (segnale) Il N di ADR può variare per: gravità del caso rarità dell evento qualità informazione presenza di altre fonti verificare l ipotesi (studi ad hoc epidemiologici) rivalutare il profilo rischio/beneficio supportare (o meno) la decisione regolatoria

5 Il sistema italiano di segnalazione spontanea e il collegamento con i sistemi europeo e della WHO Regione Az. farm.

6 Segnalazione attraverso il web Decreto 30 aprile 2015 art. 22, comma 5 (GU n. 143 del 23/06/2015) Il sistema non modifica ruoli e responsabilità per RLFV e CRFV Il sistema integra e non si sostituisce alla RNF E una piattaforma di transito verso la RNF per le segnalazioni compilate via web Il sistema consente una tracciatura ed una verifica di quanto fatto sulle segnalazioni prima dell inserimento in RNFV E raggiungibile dal dominio

7 I segnalatori e i RLFV nel sistema di segnalazione spontanea

8 Il CRFV lombardo nel sistema di segnalazione spontanea (dal 2002)

9 ADR - la nuova definizione normativa Direttiva 2010/84/EU DM 30 aprile 2015 (GU n. 143 del 23/06/2015) effetto nocivo e non voluto derivante da: usi conformi all AIC errore terapeutico (EMA: non intenzionali errori nella prescrizione, dispensazione, o somministrazione di un medicamento, durante il controllo del personale sanitario, del paziente o del consumatore ) usi non conformi all AIC, inclusi: overdose, uso off-label, misuso, abuso, esposizione occupazionale

10 Le ADR: la rilevanza clinica ed epidemiologica

11 e con rilevanti ricadute economiche sul sistema sanitario Una revisione di 31 studi osservazionali sulle ADR (22 studi di coorte, 7 studi caso-controllo, 2 studi su database di segnalazione spontanea) evidenzia che i costi diretti per paziente con ADR sono compresi tra 702 e in ambito extra-ospedaliero, tra 943 e in ospedale (Marques et al, ClinicoEconomics and Outcomes Research 2016) Negli Stati Uniti le ADR causano morti all anno, con un costo annuale complessivo di 136 bilioni di $ (Tan et al, Methods 2016) Secondo uno studio francese il costo di ADR causa di ricovero è di per letto ospedaliero all anno (Lagnaoui et al, Eur J Clin Pharmacol 2000) Considerando che nel Regno Unito la degenza ospedaliera media dei pazienti con ADR è di 8 giorni e il costo medio/die di un posto letto è di 300 sterline, Pirmohamed et al (BMJ 2004) stimano un costo annuo di circa 700 milioni di per i ricoveri causati da ADR Un altro studio inglese riporta un costo delle ADR in ospedale di circa sterline per letto ospedaliero per anno (Davies et al, Plos One 2009) Lo studio MEREAFAPS condotto in 32 PS lombardi nel biennio (Perrone et al, ClinicoEconomics and Outcomes Research 2014) stima un costo totale per la gestione di ADR con ricorso al PS ed eventuale ricovero, pari a 5 milioni di, con una media/paziente di 585 (di cui il 58% per ADR evitabili)

12 ADR è una diagnosi per migliorare l appropriatezza d uso nel singolo paziente E una diagnosi E una diagnosi differenziale E una diagnosi differenziale non facile (può essere un evento clinico aspecifico, non univoco per lo stesso farmaco/classe, raro, variabile per età/abitudini prescrittive, senza esami diagnostici, di incerto nesso causale, di meccanismo/periodo di latenza non noti) La diagnosi di ADR nel singolo paziente è finalizzata a decisioni cliniche: Sospendere il farmaco o ridurne la dose Non ripetere la somministrazione del farmaco Segnalare la sospetta ADR (eventuale segnale) Tre decisioni da prendere non in base a una diagnosi di certezza, ma a un ragionevole sospetto clinico to be or not to be?

13 Un medico che non (ri)conosce o non sospetta una ADR è un ulteriore fattore di rischio per il paziente La cascata delle prescrizioni ADR mis-interpretata come una nuova patologia Es.: Inibitori delle colinesterasi incontinenza urinaria anticolinergico

14 ADR è una diagnosi per migliorare l appropriatezza d uso nella popolazione: l identificazione del segnale Analisi quantitativa disproporzionalità Analisi di qualità Case-by-case Si seleziona un associazione farmacoevento che supera l atteso secondo criteri statistici prefissati (PRR) il n di casi osservati è > rispetto all atteso? Una data reazione si manifesta in modo proporzionalmente > con un dato farmaco rispetto ad altri? Tra le associazioni che soddisfano i criteri quantitativi, è necessario selezionare quelle che meritano dal punto di vista clinico un ulteriore valutazione Follow-up: come il segnale evolve nel tempo Il segnale può anche NON essere confermato

15 Il CRFV: i segnali individuati e monitorati (esempi) per migliorare l appropriatezza d uso Nimesulide - tossicità epatica: stima del rischio e rivalutazione del profilo di rischio complessivo (epatotossicità vs lesioni gastroduodenali) Metoclopramide e domperidone - ADR neurologiche e cardiovascolari: percezione di innocuità Aripiprazolo tentativo di suicidio: meccanismo d insorgenza (dopamina) Bifosfonati osteonecrosi mandibola: raccomandazioni, monitoraggio (anche per os) segnalata recentemente osteonecrosi del condotto uditivo esterno Flutamide tossicità epatica: uso off-label Oxatomide - ADR neurologiche e cardiovascolari: sovradosaggio nei bambini (tappo) Metotrexate rischio morte: sovradosaggio negli adulti con AR (somministrazione giornaliera) IPP impotenza: nuovo segnale Pioglitazone carcinoma vescica: fattori di rischio (terapia >2 anni, >28 g, età, malattie genito-urinarie) e meccanismo d insorgenza (solidi citotossici per urotelio) Macrogol + ciclosporina rigetto del trapianto: nuovo segnale

16 Il CRFV - monitoraggio di ADR e segnali già noti per promuovere l appropriatezza d uso Individuare meccanismo d insorgenza Aggiornare profilo rischio-beneficio: indicazione all uso (es. off-label) Individuare fattori di rischio e gruppi a rischio Aggiornare profilo rischio-beneficio: volume d uso (percezione di innocuità) Aggiornare profilo di tollerabilità ed efficacia relativo rispetto ad altri farmaci Confrontare dati provenienti da diverse fonti

17 Il CRFV e i progetti di FV attiva il contributo della geriatria (progetto VIGER) per l appropriatezza d uso: il caso allopurinolo Emerse numerose ADR da allopurinolo (5% sospende la terapia) Un analisi sulle modalità di prescrizione e sui dati della letteratura mostra che è frequente l inappropriatezza prescrittiva Vi è un diffuso uso «cosmetico» dell allopurinolo (per abbassare l iperuricemia asintomatica) L inappropriatezza prescrittiva è un ulteriore fattore di rischio per le ADR

18 Il CRFV e i progetti di FV attiva Il contributo del Pronto Soccorso (progetto MereafaPS) per l appropriatezza d uso: la evitabilità delle ADR Anni , 50 PS segnalazioni

19 Primi 20 farmaci sospetti (pz > 65 anni) Ceftriaxone Tramadolo Allopurinolo Bisoprololo Glibenclamide/metformina Digossina Insulina glargine metformina Amoxicillina Diclofenac Levofloxacina Ramipril Acetilsalicilato di lisina Clopidogrel Ticlopidina Furosemide Amoxicillina/acido clavulanico Acenocumarolo Acido acetilsalicilico Warfarin Primi 20 farmaci sospetti (reazioni totali) Ramipril Tramadolo Furosemide Ciprofloxacina Ticlopidina Paracetamolo/codeina Ceftriaxone Clopidogrel Acenocumarolo Claritromicina Levofloxacina Diclofenac Nimesulide Paracetamolo Ibuprofene Ketoprofene Amoxicillina Warfarin Acido acetilsalicilico Amoxiclavulanato

20 Il CRFV e la gestione integrata delle ADR per l appropriatezza d uso: la prevenibilità delle ADR RL, Marzo 2014 includendo nel processo di rilevazione e segnalazione tutti gli eventi nocivi che si possono verificare nel corso di un trattamento farmacologico, anche quelli prevenibili in quanto correlati ad un uso inappropriato del farmaco o ad un vero e proprio errore terapeutico una quota rilevante degli effetti nocivi da farmaco (stimata tra il 18,7% e il 56% di tutte le ADR) è generata da un errore terapeutico Le ADR prevenibili (padr) rappresentano pertanto un grave problema per tutti i sistemi sanitari, sia per i danni provocati alla salute del paziente, sia per gli oneri di gestione che si riversano sul sistema sanitario si realizza pertanto una sostanziale convergenza tra obiettivi, responsabilità e attività degli organismi preposti alla sicurezza nella gestione del farmaco: la struttura del Risk Management il Centro Regionale per la Farmacovigilanza

21 I Progetti di FV attiva di Regione Lombardia (attuale finanziamento)

22 Qualche dato sulla segnalazione spontanea 22

23 Segnalazioni totali - Regioni (primi 9 mesi 2016/2015) ADR gravi: ,3% delle ADR (33,5% in Italia)

24 Segnalazioni online Livello di registrazione delle Strutture/Regione (al 15/09/2016) 59% registrate

25 Segnalazioni online Regioni (al 09/2016) I CRFV vengono sollecitati a una maggiore collaborazione per: cercare di finalizzare la registrazione di tutte le strutture (o comunque ottenere una percentuale più alta) realizzare nel proprio territorio una adeguata formazione di tutte le figure coinvolte nella segnalazione spontanea Campagna europea ai primi di novembre 2016

26 Segnalazioni in Italia: generici vs totale Report CRFV Veneto, Settembre 2014 Il confronto con i consumi (DDD) in Italia: % generici vs totale Rapporto OsMed AIFA 2015

27 Segnalazioni dal territorio (MMG, PLS) % generici/tot per regione Report CRFV Veneto, Settembre 2014

28 Segnalazione selettiva? Regione Sicilia - Decreto Assessoriale n. 3/14 del Accordo per la distribuzione dei farmaci inclusi nel PHT Regione Emilia-Romagna - Indicazioni relative alla sostituibilità dei farmaci a brevetto scaduto erogati in DPC (PG del ) (Campania 6/2016) Attraverso questi accordi il farmacista è autorizzato a non sostituire il prodotto originatore con l'equivalente o biosimilare a patto che il paziente sia intollerante a quest ultimo e che ciò sia dimostrato dall'inserimento nella RNF dell'apposita scheda di segnalazione di sospetta ADR Nei mesi successivi all entrata in vigore degli accordi è stato osservato in Sicilia e in Emilia Romagna un aumento delle segnalazioni di ADR da farmaci generici, per la maggior parte da specialità medicinali soggette a DPC Comunicazione dell AIFA del Si invitano, pertanto, tutti gli operatori sanitari ad una segnalazione responsabile focalizzata non soltanto su alcune specifiche tipologie di medicinali (NB non pubblicizzata dal CRFV di RL)

29 Segnalazione di inefficacia? M. Venegoni, Ufficio Farmacovigilanza AIFA BIF XV n 3, 2008

30 Qualche dato sulla segnalazione spontanea per gli equivalenti In Regione Lombardia: Esiste un problema di reporting selettivo? Esiste un problema?? E accurata la segnalazione? NO NO 30

31 La FV per migliorare la qualità delle cure FV= prevenzione OBIETTIVO dell appropriatezza terapeutica è che ogni paziente riceva la prestazione che produce il miglior esito possibile in base alle conoscenze disponibili, che comporta il minor rischio di danni conseguenti al trattamento, con il minor consumo di risorse e con la massima soddisfazione per il paziente Il CRFV collabora per affrontare il tema della sicurezza del paziente esposto al farmaco in una reale ottica di sistema, mediante interventi multilivello, grazie all integrazione di cultura, metodi e strumenti specifici, ai fini di migliorare l appropriatezza e la qualità dei trattamenti