PRIMO CORSO REGIONALE DI FARMACOVIGILANZA Febbraio Bologna ANALISI DEI SEGNALI. Laura Sottosanti

Transcript

1 PRIMO CORSO REGIONALE DI FARMACOVIGILANZA Febbraio Bologna ANALISI DEI SEGNALI Laura Sottosanti Ufficio Farmacovigilanza - Agenzia Italiana del Farmaco

2 Obiettivo della FV Evidenziare segnali d allarme : Individuare eventi avversi, correlati all uso di farmaci, non noti o nuovi in termini di natura clinica, severità o frequenza Segnale

3 DEFINIZIONE DI SEGNALE L. Sottosanti A signals refers to reported information on a possible causal relationship between an adverse event and a drug, the relationship being unknown or incompletely documented previously. WHO-Safety monitoring of medicinal products Guidelines for setting up and running a Pharmacovigilance Centre

4 UN SEGNALE È una ipotesi (sospetto più o meno forte) di una possibile correlazione farmaco-evento avverso, non stabilisce che tra il farmaco e l evento c è una correlazione causale, ma suggerisce che sono necessarie ulteriori indagini per chiarire l associazione osservata. è una istantanea e cambia nel tempo dovrebbe essere tempestivo e credibile allo stesso tempo

5 Da dove emerge un segnale? Pubblicazioni scientifiche (case report, case series, ecc.) Monitoraggio intensivo Segnalazione spontanea Prescription Event Monitoring Studi di farmacoepidemiologia

6 Un segnale emerge quando: si evidenzia un rischio precedentemente non noto Es. Osteonecrosi da bifosfonati aumenta la frequenza o la gravità di un rischio noto (rischio noto differente dalle aspettative attuali dal punto di vista quantitativo o qualitativo ) Es. Ticlopidina e reazioni ematologiche si identifica un nuovo gruppo a rischio Es. Gadolinio e Fibrosi sistemica nefrogenica (NSF) o Dermopatia nefrogenica fibrosante (NFD) in paz con insufficienza renale grave L. Sottosanti

7 Quando una ADR è nota? Presenza nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

8 QUANTE SEGNALAZIONI SONO NECESSARIE PER GENERARE UN SEGNALE?

9 N di segnalazioni per generare un segnale Generalmente è necessaria più di una segnalazione per identificare un segnale, il numero delle segnalazioni necessarie può variare a seconda della gravità del caso qualità dell informazione possibile evidenza da altre fonti (per es. farmacologiche) In casi eccezionali, una singola buona segnalazione (per es. con un rechallenge positivo) può essere un valido segnale.

10 N di segnalazioni per generare un segnale I segnali possono provenire anche da pochi casi e anche se non sono statisticamente rilevanti possono rappresentare un allarme If no signal is produced at the end of the analysis it is not possible to tell whether this is because the signal does not exist or because insufficient data are being analysed ABSENCE OF EVIDENCE IS NOT EVIDENCE OF ABSENCE!!

11 Pre- and postapproval safety databases Pre- and postapproval safety databases have complementary strengths and limitations for signal detection and evaluation. Postmarketing safety databases derived from spontaneous reports contain substantially larger volumes of data than premarketing databases but are uncontrolled, lack exposure data and are vulnerable to numerous systematic biases that complicate signal detection and analysis. Application of quantitative techniques to such uncontrolled and biased data is problematic.

12 Pre- and postapproval safety databases Premarketing safety databases include data from well controlled and defined populations and are amenable to quantitative statistical analysis but the size of clinical trial databases precludes reliable detection of rare adverse events, adverse events with prolonged latencies and risk factors. Using quantitative techniques with larger postmarketing safety databases could enhance the detection of previously unrecognised safety issues by objectively utilising the huge amount of data they typically contain

13 Che tipo di misure possiamo utilizzare per generare un possibile segnale di allarme, cioè una deviazione dall atteso per frequenza e/o gravità?

14 I metodi tradizionali (screening manuale dei casi individuali) sono generalmente usati per piccoli numeri di segnalazioni. Focalizzare l attenzione sugli eventi rari, gravi e farmaco-indotti (S. Lyell o S. Stevens Johnson) I metodi statistici sono usati soprattutto per analizzare grandi quantità di segnalazioni. L uso di parametri statistici è utile per una prima selezione dei segnali

15 I METODI STATISTICI Per fare un esempio: nel primo trimestre del 2001, il Centro di Monitoraggio di Uppsala dell OMS, aveva ricevuto case-reports di differenti combinazioni di farmaco-reazioni avverse. Di questi, associazioni erano più frequentemente riportate ed eccedevano un determinato criterio quantitativo (soglia) Durante quel primo trimestre avevano raggiunto questa soglia, per la prima volta, solo di queste associazioni. Di queste nuove associazioni 746 erano state definiti come termini critici dal WHO-ART. In questo modo, le combinazioni farmaco-reazione avversa erano state ridotte a 746 per ulteriori controlli

16 METODI STATISTICI La selezione dei dati attraverso parametri statistici: Vantaggi: Non è influenzata dalla conoscenza e da eventuali errori di chi analizza i dati Obiettiva Trasparente Riproducibile. Svantaggi: il meccanismo di selezione è puramente quantitativo Si possono perdere delle associazioni vere perché statisticamente non superano il valore soglia non ci sono considerazioni di tipo medico o farmacologico

17 Signals of Disproportionate Reporting (SDR) Quando si parla di calcoli statistici, privi di qualsiasi valutazione clinica, piuttosto che usare il termine di Segnale si dovrebbe usare il Signals of Disproportionate Reporting (SDR) = disproporzionalità o maggiore di quanto atteso I risultati di analisi puramente statistiche riflettono semplicemente una tendenza di segnalazione, che potrebbe essere funzione di numerosi fattori non causali (confondenti, statistica di rumore).

18 Steps del processo di analisi dei SDR Signal of Disproportionate Reporting Controllo del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) Identificazione di potenziali duplicati Controllo di qualità delle segnalazioni(completezza delle informazioni, corretta codifica ) Valutazione clinica Richiesta di eventuali ulteriori informazioni Ricerca di ulteriori informazioni in: letteratura, SUSARs, PSUR, Studi post-marketing, Risk Management Plan Comunicazione agli operatori sanitari

19 La valutazione del segnale I risultati di un analisi statistica necessitano sempre di : un controllo di qualità presenza di duplicati completezza delle informazioni esattezza della codifica dei dati una valutazione dal punto di vista clinico Solo dopo la valutazione clinica, un segnale statistico (segnale di disproporzionato reporting) può essere considerato come un potenziale segnale legato alla sicurezza del medicinale che richiede ulteriori analisi. I risultati statistici necessitano sempre di una valutazione clinica. Un segnale è più di una semplice associazione statistica!!

20 Metodi di Disproporzionalità Metodo statistico che genera un segnale quando un particolare evento avverso è riportato in maniera relativamente più frequente associato ad un farmaco piuttosto che ad altri. Si fa un assunzione a priori che le combinazioni che stiamo cercando siano più frequenti dell atteso.

21 PRR L. Sottosanti

22 Disproporzionalità L. Sottosanti Il PRR misura le relazioni tra farmaco e ADR sulla base di un incremento relativo della proporzione di casi individuali collegati con un evento avverso. Questo non implica necessariamente un nesso causale tra il farmaco e l evento. Non tiene in considerazioni i farmaci concomitanti Un segnale identificato con metodi statistici quantitativi dovrebbe essere sempre verificato

23 Proportional Reporting Ratio (PRR) ADR Sospetta Altre ADR Farmaco sospetto Altri farmaci a c b d AE DataBase Farmaco c a d b 95% CI = PRR = a/(a+b) e ln( PRR) ± 1.96 c/(c+d) a b c d L. Sottosanti

24

25 Un esempio ADR1 Altri eventi Tot Farmaco-A Altri farmaci Totale PRR= (15/100)/(5000/100000) = 3,0 chi 2 = 21 IC 95% = [1,73 ; 5,19] L. Sottosanti

26 Valori soglia per generare un segnale L. Sottosanti

27

28 Drug Safety 2006;29(12): L. Sottosanti atorvastatina fluvastatina pravastatina rosuvastatina simvastatina PRR

29 Penicilline ed epatite PRR 1,6 1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 amoxicillina amox+clavul ampicillina bacampicillina piperacillina

30 Il processo di identificazione dei segnali Selezione di una associazione farmaco-reazione avversa che supera l atteso, secondo criteri statistici prefissati (PRR ed altri) Valutazione delle evidenze disponibili Una volta che il computer ha identificato le associazioni che soddisfano i criteri quantitativi, è necessario selezionare quelle associazioni che meritano di una ulteriore valutazione. Quindi da questo momento in poi è il valutatore che decide se l'associazione rappresenta un vero e proprio segnale e se necessita di un ulteriore esame. Follow-up di come il segnale evolve nel tempo

31 La scoperta di un disordine farmaco-indotto (segnale) è un processo lento Meyboom R. et al. Signal Selection and Follow-up in Pharmacovigilance. Drug Safety 2002; 25 L. (6) Sottosanti

32 Criteri per la selezione di una associazione: L. Sottosanti

33

34 La Credibilità del segnale L. Sottosanti

35 Il confronto con gli altri Paesi Per il consolidamento del segnale può essere utile anche fare un confronto con altri Paesi. Un segnale proveniente da un singolo Paese può essere meno convincente di uno basato su reports che provengono per esempio da differenti paesi. E importante conoscere la natura dei dati disponibili: es. le indicazioni terapeutiche di uno stesso farmaco possono essere diverse da Paese a paese

36 La correlazione tra un farmaco e un evento avverso è spesso difficile da individuare L. Sottosanti La scoperta di un nuovo effetto avverso può essere ostacolata o ritardata da varie circostanze, per esempio, quando: - La frequenza dell evento avverso è bassa - la frequenza attesa dell effetto è (relativamente) alta - La frequenza di esposizione al farmaco è bassa - Non c è una suggestive correlazione temporale o di dose

37 Biases and confounders Dimensioni dei database Variazioni del reporting rate Sottosegnalazione selettiva Weber effect Notoriety bias Indication bias Provenienza delle segnalazioni Terminologie e codifica Cluster di segnalazioni Qualità e completezza delle segnalazioni

38 Notoriety Bias: Effetti del caso Lipobay Dati GIF: Nel 2001 il reporting rate delle statine è aumentato più di 10 volte le ADR da cerivastatina rappresentavano il 40% di tutte le reazioni italiane Le reazioni muscoloscheletriche erano circa il 60% di tutte le reazioni rabdomiolisi da statine 5 casi segnalati nel periodo nel periodo L. Sottosanti

39 Gli effetti del caso Lipobay sulla ricerca del segnale L. Sottosanti levofloxacina rabdomiolisi 3 segnalazioni nel database Reporting Odds Ratio Includendo le statine ROR 1.04 (CI95% ) Escludendo le statine ROR 3.88 (CI95% )

40 Nimesulide e epatotossicità Reporting Odds Ratio L. Sottosanti Prima dell allarme ( ) ROR 0.97 (CI95% ) Dopo l allarme ( ) ROR 6.20 (CI95% )

41 Provenienza delle segnalazioni Medici Farmacisti Infermieri Altri operatori sanitari Cittadini

42 La provenienza delle segnalazioni Negli ultimi anni molti Paesi osservano un calo delle segnalazioni da parte dei medici, compensato da un aumento degli altri segnalatori Aumento del rumore di fondo!

43 DAL SEGNALE ALL AZIONE La Comunicazione delle informazioni (DDL o NII, Bollettini di FV, Articoli, etc.. L avvio di studi ad hoc L azione regolatoria (x es. modifica del RCP)

44 Il BIF dell AIFA L. Sottosanti

45 REAZIONI: il bollettino di FV dell AIFA L. Sottosanti

46

47 In conclusione Nella scelta tra i possibili metodi per la generazione di potenziali segnali di allarme bisogna trovare un equilibrio tra: la generazione di falsi allarmi la minimizzazione dei tempi per la produzione di allarmi motivati.

48 Più basso è il tasso di segnalazione più tempo ci vorrà prima che un evento avverso sia scoperto. La velocità della signal-detection dipende dalla proporzione di operatori sanitari che contribuiscono al sistema della segnalazione.

49 Grazie dell attenzione