BOOKLET LA FIBRILLAZIONE ATRIALE NEL PAZIENTE ONCOLOGICO. Nicola Maurea Iris Parrini

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1 BOOKLET LA FIBRILLAZIONE ATRIALE NEL PAZIENTE ONCOLOGICO Nicola Maurea Iris Parrini ANMCO Task Force Cardioncologia

2 Iris Parrini 1 (Coordinatore), Autori: Nicola Maurea 2 1 Cardiologia Ospedale Mauriziano, Torino 2 SC Cardiologia, Istituto Nazionale Tumori - IRCCS - Fondazione G. Pascale, Napoli. LA GESTIONE DELLA FIBRILLAZIONE ATRIALE NEL PAZIENTE ONCOLOGICO La coesistenza di fattori che predispongono alla FA nei pazienti oncologici e l alta percentuale di insorgenza di tumori nei soggetti anziani (60% dei pazienti oncologici ha più di 65 anni) ha comportato una evidente associazione tra FA e cancro. La FA, quindi, rientra tra le complicanze cardiovascolari del paziente oncologico e pertanto si presenta come una sfida nell ambito della gestione cardiologica delle neoplasie 1. In particolare, la FA compare con un tasso di frequenza molto elevato, nei soggetti sottoposti ad alcune delle procedure di chirurgia oncologica, ma può anche essere correlata alla terapia farmacologica, alla radioterapia e a comorbidità presenti nei pazienti neoplastici. Terapia medica Il problema principale risiede nel fatto che ci sono sempre più farmaci in sviluppo e ogni nuovo farmaco ha in sé, per il tipico meccanismo di azione, un rischio non prevedibile di cardiotossicità 2. Nella figura 1 sono riportati i farmaci (chemioterapici classici, terapie biologiche o anche ormonali) che possono provocare FA 3. 2

3 Fig. 1 Agenti dei farmaci tumorali associati con la fibrillazione atriale. Mod Zamorano ESC 2016 La terapia della FA e la prevenzione degli eventi tromboembolici ha diverse peculiarità e problematiche particolari rispetto al paziente non oncologico. Nella figura 2, è mostrato un algoritmo di gestione della fibrillazione atriale in oncologia 4. Fig.2 Algoritmo per la terapia antitrombotica nella fibrillazione atriale correlata al cancro. Modificata da Farmakis 4. La prima cosa da valutare sono le caratteristiche di alto rischio di sanguinamento in relazione al cancro. Le caratteristiche di alto rischio di sanguinamento possono essere legate al tipo di neoplasia, per esempio neoplasia cerebrale, neoplasie ematologiche con difetti nella coagulazione, trombocitopenia indotta da terapia oncologica o malattia epatica metastatica. Solo dopo aver individuato la presenza o meno di queste caratteristiche di alto rischio di sanguinamento, si procede. Se vi sono, non si può fare terapia antitrombotica. Se, invece, non vi sono, bisogna applicare gli score di rischio. Quindi, ad esempio, se CHA 2DS 2 -VASc > 2 e HAS-BLED <3 si procede con la terapia antitrombotica ma, se ad esempio CHA 2DS 2 -VASc = 0 e HAS-BLED > 3 la terapia 3

4 antitrombotica diventa opzionale. Questo significa che può essere considerata solo in certi tipi di cancro associati ad alto rischio tromboembolico (ad esempio pancreas, ovaio, polmone, fegato) o a particolari terapie oncologiche (ad esempio cisplatino, gemcitabina, 5-fluorouracile, eritropoietina, fattori di crescita dei granulociti). D altra parte non stiamo scoprendo nulla di nuovo se consideriamo che nelle schede AIFA per tutti e quattro i NAO, le controindicazioni relative alle neoplasie riguardano solo l alto rischio di sanguinamento. Né, d altra parte, la gestione del sanguinamento da NAO, nel paziente con cancro, riveste maggiori difficoltà rispetto ai pazienti non oncologici 5. Esistono, comunque, indicazioni sull utilizzo dei NAO nei pazienti oncologici; essi sono esposti nella figura 3 e tra questi segnaliamo: i fattori di rischio per sanguinamento, e l assenza di tumori ad alto rischio di sanguinamento; il numero di piastrine, che deve essere superiore a per µl e non vi deve essere alcuna previsione di riduzione dovuta alla chemioterapia; gli studi di coagulazione devono essere normali; non deve esservi insufficienza epatica significativa e la clearance della creatinina deve essere superiore a 30 ml al minuto né deve esserne prevista una riduzione dovuta a chemioterapia. Fig.3 Criteri di utilizzo dei NAO nei pazienti oncologici. Modificata da Short 6. 4

5 La cosa più importate, comunque, è l assenza di uso concomitante di farmaci con un forte effetto sul citocromo P450 e la glicoproteina P (fig. 4), così come va considerata la lista di farmaci chemioterapici, biologici, ormonali e di supporto che modulano il citocromo P450 e la glicoproteina P 6,7. Fig.4 Lista dei farmaci concomitanti forti inibitori e induttori della glicoproteina P e del citocromo P450 3A4. Modificato da Lee 7 Nella figura 5 sono elencate le caratteristiche dei NAO e gli effetti sul metabolismo del citocromo e della glicoproteina P relativi al dabigatran, rivaroxaban, apixaban e all edoxaban. Poiché la via metabolica più frequentemente coinvolta è quella del citocromo P450, è evidente che nel caso in cui il farmaco oncologico utilizzato abbia una forte interferenza (inibizione o induzione del solo citocromo P450) è sicuramente da consigliare un NAO con interazione nulla o scarsa con il citocromo P450. 5

6 Fig.5 Caratteristiche dei nuovi anticoagulanti orali. Modificato da Shulman 5 Diversi sono gli scenari cui ci possiamo trovare di fronte: il primo è che i farmaci antineoplastici agiscono attraverso le stesse vie metaboliche degli anticoagulanti e risultano inibitori o induttori e perciò aumentano o diminuiscono i livelli plasmatici dell anticoagulante. Ma vi è un altro lato della medaglia, che è quello che l oncologo o l ematologo curante potrebbe temere il rischio che, i NAO utilizzati, possano interferire con l azione dello schema antineoplastico in corso, perché agendo sulle stesse vie metaboliche potrebbero ridurne l efficacia o aumentarne gli effetti collaterali. Nelle figure 6 e 7, è mostrata l interazione dei vari farmaci utilizzati in oncologia con le vie metaboliche di citocromo e glicoproteina. 6

7 Fig.6 Interazioni della glicoproteina P. Modificata da Short 6 Fig.7 Interazioni del citocromo P450 3A4. Modificata da Short 6 Per concludere, la gestione della FA nel paziente oncologico ha peculiarità in termini di epidemiologia, patogenesi, diagnosi, prevenzione e trattamento. Per quando riguarda la FA perioperatoria, vi è un aumentata incidenza, specialmente in chirurgia toracica ma, anche nella chirurgia del cancro esofageo e nella chirurgia colon-rettale. Vi è un associazione tra FA e terapie oncologiche che riguarda specifici agenti citotossici, terapie biologiche ma anche terapie di supporto. Per la gestione di questi pazienti, è necessario utilizzare algoritmi specifici; al momento, per la prevenzione 7

8 degli eventi tromboembolici, gli AVK non sono molto utilizzati dagli oncologi e spesso si arriva a trattare anche per lungo tempo con EBPM. Il ruolo promettente dei NAO, ampiamente evidente in letteratura nella terapia del TEV, potrebbe anche estendersi alla FA ma, oltre alla necessità di studi clinici randomizzati, è necessaria una grande attenzione alle interferenze con le vie metaboliche del citocromo e della glicoproteina P dei farmaci oncologici utilizzati. BIBLIOGRAFIA 1 Maurea N, Spallarossa P, Cadeddu C, et al. A recommended practical approach to the management of target therapy and angiogenesis inhibitors cardiotoxicity: an opinion paper of the working group on drug cardiotoxicity and cardioprotection, Italian Society of Cardiology. J Cardiovasc Med (Hagerstown) May;17 Suppl 1 Special issue on Cardiotoxicity from Antiblastic Drugs and Cardioprotection: e93-e Maurea N, Coppola C, Piscopo G, et al. Pathophysiology of cardiotoxicity from target therapy and angiogenesis inhibitors. J Cardiovasc Med (Hagerstown) May;17 Suppl 1 Special issue on Cardiotoxicity from Antiblastic Drugs and Cardioprotection: e19-e26. 3 Zamorano JL, Lancellotti P, Rodriguez Muñoz D, et al ESC Position Paper on cancer treatments and cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC Committee for Practice Guidelines: The Task Force for cancer treatments and cardiovascular toxicity of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J Sep 21;37(36): Epub 2016 Aug Farmakis D, Parissis J, Filippatos G. Insights into onco-cardiology: atrial fibrillation in cancer. J Am Coll Cardiol Mar 18;63(10): Schulman S, Shrum J, Majeed A. Management of bleeding complications in patients with cancer on DOACs. Thromb Res Apr;140 Suppl 1:S N.J. Short, J.M. Connors. New oral anticoagulants and the cancer patient. Oncologist 2014; 19(1): A.Y.Y. Lee, E.A.Peterson. Treatment of cancer-associated thrombosis. Blood 2013; 122: