L anticoagulazione con eparina Dott.ssa F. Bermond Osp. Civico di Chivasso

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1 L anticoagulazione con eparina Dott.ssa F. Bermond Osp. Civico di Chivasso Consensus Conference sul Trattamento Sostitutivo Renale in Area Critica Centri di Nefrologia e Dialisi della Regione Piemonte e Valle d Aosta Aula Magna dell Ospedale CTO, 14 Novembre 2008, Torino

2 The Heparin Choice in CRRT In practice, prior experience with a technique is probably the determining factor for choice of anticoagulant Most centers will tend to use heparin, as is the most frequently used anticoagulant in chronic dialysis In most centers, initial use of an anticoagulant for CRRT is derived from an adaptation of the local technique for IHD. It is important to recognize that CRRT techniques require modification of the methods, or specific methods R.L. Metha, Critical Care Nephrology, 1998

3 > Rischio trombotico - Durata dialisi maggiore - Qb bassi -Sepsi - Iperfibrinogenemia, deficit di ATIII > Rischio emorragico - Pz post-chirurgici, traumi - Alterazioni coagulatorie (CID etc.) - Interazioni farmacologiche (proteina C attivata etc.)

4 The ideal antihemostatic agent for RRT No effect on systemic hemostasis No increase in hemorrhagic risk Effect limited to the extracorporeal circuit Optimal filter performance and circuit life Short half-life Easily monitored Antagonist available if needed Unexpensive Does it really exist? Fiaccadori, 2005 There is no consensus currently on which anticoagulation should be the first choice for all CRRT patients

5 IL PROBLEMA DELLA COAGULAZIONE: GLI ANTICOAGULANTI LE EPARINE UFH LMWHs (FONDAPARINUX?) Citrato Prostacicline Inibitori diretti della trombina (lepirudina, argatroban) Eparinoidi (dermatan solfato, danaparoide) Inibitori serin-esterasi (Nefamostat mesilato) Prediluizione

6 Struttura chimica dell Eparina non frazionata (UFH) miscela di glicosaminoglicani p.m. da 3000 a d (in media d) The anticoagulant action of heparin The anticoagulant action of heparin is dependent on plasma components termed heparin cofactors Antithrombin (ATIII) Heparin Cofactor II in antigenically distinct from ATIII. Heparin Cofactor II is normal in patients with ATIII deficiency and is low in patients with disseminated intravascular coagulation. Its is a thrombin inhibitor activated by GAGs. (concentrazioni elevate) = inibitore indiretto della trombina N.B. Inoltre: inattivazione del fx

7 Solo un terzo delle eparine si lega all ATIII Il restante si lega a proteine plasmatiche (proteine di fase acuta) proteine della coagulazione (vwf) Ptl (PF4) cellule endoteliali macrofagi, contribuendo alla variabilità nei pz dell azione anticoagulante ed alla necessità di uno stretto monitoraggio dell effetto in vivo. (eparine in commercio ottenute da polmone di bue o mucosa intestinale di maiale granuli basofili dei mastociti)

8 Via estrinseca Fase comune X+ V + fosfolipidi +Calcio Via intrinseca Protrombina UFH UFH in emodialisi: - nelle fisiologiche di lavaggio (non vantaggio: Linee Guida EDTA 2002) - come bolo in partenza - come infusione continua - come eparinizzazione regionale

9 CRRT: dose raccomandata in pz NON a rischio di sanguinamento UI di bolo iniziale, seguito da 5-10 UI/Kg/h con aptt target volte il normale Nella nostra esperienza (dosaggi standard) : 1250 UI a bolo inizio dialisi, ovvero 18 UI/Kg, seguita da un infusione continua al dosaggio di UI/ora, ovvero UI/Kg/h.

10 UFH: the gold (?) standard Tuttora l anticoagulante più diffuso Pro Azione anticoagulante immediata (= efficace) Il relativo breve perdurare del suo effetto dopo la sospensione (= relativamente sicura, t 1/ min) Possibilità di misurare l effetto anticoagulante attraverso test disponibili ovunque e di rapida esecuzione (anche bed-side) (aptt) Protamina in caso di sovradosaggio Basso costo Riduzione del Trombo Contro Sanguinamento (10-50%) Piastrinopenia (5-10%) Pz critici resistenti all eparina (Iperpotassiemia, dislipidemia, ipersensibilità, necrosi cutanee, osteoporosi)

11 Controindicazioni all uso dell UFH: elevato rischio di sanguinamento (pz postchirurgici, traumi, interazioni farmacologiche) pz con alterazioni dello stato della coagulazione (deficit ATIII = resistenza all azione dell eparina ) severa trombocitopenia HIT non efficacia

12 Linee Guida ERA-EDTA, 2002 L eparinizzazione regionale (eparina sulla linea arteriosa e protamina sulla linea venosa in dose di 1mg ogni UI di Eparina) - non ha vantaggi rispetto all UFH (50 U /kg come bolo seguita da infusione continua di U /h) - ha maggiori complicanze emorragiche a distanza per la breve emivita del complesso protamina- eparina ( 4-6 ore) ( rebound di anticoagulazione a fine trattamento ) THUS, the use of regional heparinization is not recommended

13 Il processo di graffaggio della membrana Eparina (3000 IU/m 2 ) Funzionalizzazione: Polietileneimmina ad alto peso molecolare Idrogel (acrilonitrile metallil sulfonato di sodio) L eparina graffata è stabile Molecola di eparina sulla membrana (non c è rilascio)

14 Struttura chimica eparine a basso p.m. (LMWHs) miscela di glicosaminoglicani p.m. da 2000 a 8000 d (in media 3000 d) (manipolazione sintetica) Le molecole di eparina più piccole, con catene inferiori a 18 disaccaridi, non sono in grado di legare contemporaneamente ATIII e trombina. Quindi le LMWHs a differenza dell UFH, non hanno effetto di inibizione della trombina e realizzano l azione anticoagulante principalmente tramite l inibizione del fxa.

15 Nadroparina (Seleparina): dimostrata efficacia come anticoagulante nel circuito extracorporeo di dialisi (65UI/Kg per HD di 4 h) 0.3 ml se < 50 Kg Kg 0.6 > 70 Kg LMWHs = inibizione fxa Single bolus injection at the beginning of the dialysis session Off label!! Enoxaparina vs nadroparina Enoxaparina (Clexane)*: migliore ratio antitrombosi/emorragia

16 Linee Guida ERA EDTA (HD standard) Because of proven safety ( A) and equal efficacy (A) the use of LMWH is to be preferred over UFH UFH LMWHs Peso molecolare (medio) d d Azione anticoagulante Inibizione trombina Inibizione fxa Legame proteico Molto alto Minimo Legame alle piastrine Moderato Minimo/assente Biodisponibilità 20-30% % Persistenza di effetto biologico 6-12 ore ore Potenziale emorragico Marcato Minimo Effetto antitrombotico Buono Buono - TC/aPTT vs dosaggio anti Xa

17 Il problema della scelta tra UFH e LMWHs rimane aperto 3-hour continuous infusion 50UI/Kg/session No predialysis loading dose Discontinue 60 min before the end of HD Benefit of UFH over LMWHs (anti-xa activity of 0.4 IU/mL 6 hours after the end of the session)

18 Eparina e trattamenti dialitici non convenzionali: indicazioni extrarenali EMOPERFUSIONE CON POLYMYXINA-B

19 Riduzione dell attività pro-apoptotica Effetto protettivo del trattamento con PMX nella prevenzione del danno renale

20 Per quanto riguarda l anticoagulazione: Priming: 500 ml di SF eparinata (4 UI/ml) Eparina standard, dose suggerita: Bolo: 3000 UI Infusione continua: 20 UI/Kg/h N.B. Non esperienza di utilizzo di altri anticoagulanti (LMWHs, citrato, altro) Nostra casistica: utilizzato anche dosaggio più basso, no bolo, infusione continua (es. 500 UI/h vs 1400UI/h per uomo di 70 Kg).

21 Therapeutic use of fondaparinux FONDAPARINUX Author Kenneth A Bauer, MD Section Editor Lawrence LK Leung, MD Deputy Editor Stephen A Landaw, MD, PhD Last literature review version 16.2: maggio 2008 This topic last updated: maggio 2, 2008 (More) Fondaparinux (Arixtra, heparin pentasaccharide analog, Org31540/SR90107A) is a synthetic highly sulfated pentasaccharide, which has a sequence derived from the minimal antithrombin (AT) binding region of heparin. Fondaparinux binds to AT with a higher affinity than the native pentasaccharide of unfractionated heparin or low molecular weight heparin, and causes a conformational change in AT that significantly increases the ability of AT to inactivate factor Xa. This is the basis of the ability of fondaparinux to serve as an anticoagulant. Fondaparinux cannot bind to and inactivate thrombin (factor IIa). Such inactivation requires the formation of a ternary complex in which heparin binds to both AT and to a binding site on thrombin (show figure 1). This complex forms only on pentasaccharide-containing chains at least 18 saccharide units long, chains that are less prevalent in low molecular weight heparin preparations and not at all present in fondaparinux [1]. (See "New anticoagulants", section on Thrombin as an anticoagulant target).

22 Indicazioni» Prevenzione TEV post-operatorio, profilassi TV in medical patients» Trattamento TEP, TVP» Trattamento sindrome coronarica acuta (vs enoxaparina) (Linee Guida Società Europea di Cardiologia)» HIT Dosaggio: PREVENZIONE TEV 2.5 mg in monosomministrazione giornaliera per via s.c. 1.5 mg nei pz con BCrC tra 20 e 50 ml/min TRATTAMENTO della Trombosi Venosa Profonda (TVP) e dell Embolia Polmonare (EP) 7.5 mg in monosomministrazione giornaliera per via s.c.

23 Mancanza di cross-reattività con gli Ab antieparina/pf4 Nessun caso di HIT nessuna necessità di monitoraggio della conta piastrinica Basso potenziale immunogenico: molecola di sintesi, struttura piccola 100% biodisponibilità somministrazione per via s.c. Non lega trombina

24 Lunga emivita (17ore) (caratteristica positiva per tutte le altre indicazioni all uso dell eparina ma caratteristica assolutamente negativa per le situazioni come la CEC e l HD in cui l effetto anticoagulante deve essere rapidamente reversibile una volta cessata la somministrazione ). No antidoto (fviia?) Monitorizzazione: attività anti fxa PTT mosso se usato a dosi terapeutiche, no a dosi profilattiche Clearance renale (controindicato se BCrC < 30 ml/min) Costo!!!

25 Quale utilizzo in dialisi?? (off-label) Segnalazioni anedottiche 2.5 mg a bolo nel circuito di dialisi

26 P.m. 1.7 Kd eliminato durante dialisi? ( Solo 20% eliminato con l emodialisi) Accumulo: aumento interdialitico dell attività antifxa (rischio di sanguinamento) Int J Clin Pharmacol Ther, 2008 Apr;46(4): Use of fondaparinuz as an anticoagulant during hemodialysis: a preliminary study. Thromb Haemost Dec;98(6): Use of the pentasaccharide fondaparinux as an anticoagulant during hemodialysis.

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28 QUALI ESAMI?

29 Via estrinseca Tissue Factor VII+ Calcio Fase comune X+ V + fosfolipidi +Calcio Protrombina Via intrinseca XII XI IX VIII INR (v.n ) Dosaggio attività anti- fxa aptt (v.n sec) ACT (UFH) v.n. Profilassi: IU/mL Terapia: IU/mL (LMWH/UFH/fondaparinux)

30 ATIII (v.n %) Uno dei principali inibitori fisiologici della coagulazione!! Inattiva: Trombina Fattore Xa Valori patologici ridotti: - sepsi (CID/ coagulopatia da consumo) - terapia con eparina - S.N. (perdita urinaria)

31 Memento: Dosaggio Ptl!! Dosaggio Ab anti-eparina!!

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33 Type1 Type 2 Frequency 10 to 20 percent 1 to 3 percent Timing of onset 1 to 4 days 5 to 10 days Nadir platelet count 100,000/µL 30,000 to 55,000/µL Antibody mediated No Yes Thromboembolic sequelae None 30 to 80 percent Hemorrhagic sequelae None Rarely Management Observe Cessation of heparin, alternative anticoagulation, additional therapy Adapted from Brieger, DB, Mak, KH, Kohke-Marchant, K, et al. J Am Coll Cardiol 1998; 31:1449.

34 Modello iceberg della sindrome HIT HITT Trombosi HIT Trombocitopenia Ab anti-eparina/pf4 Sieroconversione 0-10% HIT: Ab + trombocitopenia HITT: HIT + trombosi

35 Pathophysiology of heparin induced thrombocytopenia Reproduced with permission from Brieger, DB, Mak, KH, Kottke-Marchant, K, Topol, EJ. J Am Coll Cardiol 1998; 31:1449.

36 Manifestazioni cliniche nel pz in dialisi (Ab + 5% dei pz dializzati) : - Trombosi dell accesso vascolare - Clotting del circuito extracorporeo - Ipertensione intradialitica

37 Diagnosi - Riduzione della conta piastrinica tra la 5 e la 10 giornata dall inizio della terapia eparinica - Score clinici (severità della piastrinopenia, risalita della conta piastrinica dopo sospensione dell eparina, manifestazioni trombotiche, esclusione di altre cause di piastrinopenia) Diagnosi di laboratorio - Test funzionali - Test immunologici (ELISA)

38 Terapia Immediata sospensione della terapia eparinica EPARINOIDI (polisaccaridi polianionici simili all eparina) SODIO DANAPAROID (ORGARAN): mistura di glicosaminoglicani prevalentemente eparansolfato e DS (l anticoagulante più largamente utilizzato nella terapia della HIT). Però: - difficile reperibilità (non in commerico in Italia); - emivita lunga (circa 25 h), problema in HD e CEC; - mancanza di un antidoto; - azione misurabile solo come inibizione del fattore Xa. IRUDINA (lepirudina, REFLUDAN), ARGATROBAN: inibitori diretti della trombina. Lepirudina: breve emivita, effetto monitorabile attraverso l aptt (parametro affidabile?). Però: - non ci sono antidoti; (plasma) - il farmaco si accumula nell IR (t ½ fino a 48 h nei pz anurici); - ab anti irudina. Inoltre: sanguinamento in una elevata % di casi; costo!! perdita con le membrane HF. Argatroban: breve emivita, eliminato per via epatica.

39 Cosa NON fare: - Sostituire l UFH con LMWHs (crossreattività); - Introdurre dicumarolico prima che si sia risolta la trombocitopenia.

40 La nostra esperienza?? Studio 1- Studio osservazionale ANTICOAGULATION WITH DERMATAN SULPHATE FOR RENAL REPLACEMENT THERAPY IN INTENSIVE CARE UNITS Francesca Bermond, Chiara Maria Fenocchio, Vincenzo Cantaluppi, Cesare Guarena, Alfonso Pacitti Nephrology, Dialysis and Renal Transplantation Unit, San Giovanni Battista, Molinette Hospital, University of Turin, Italy

41 CLOTTING RATES Clotters patients on SHF Patients % clotting

42 Case 1 47-year old, M Body weight 110 Kg December 1, 2003 Kidney rupture (vasculitis) emergency nephrectomy; anuria admitted to ICU Sustained slow hemofiltration (SHF) start (without heparin) December 30-31, 2003 Multiple episodes of extracorporeal circuit coagulation regional anticoagulation Clotting after 2 hours from the beginning of the treatment Continuous infusion of heparin 500 IU/hr clotting

43 January 1, 2004 Continuous infusion of heparin + filter substitution every 4 hours January 2, 2004 Lower platelet count (Ptl 24000/mm3) Suspected heparin-induced thrombocytopenia (HIT) Immediate heparin withdrawal

44 Case 2 70-year old, M Body weight 70 Kg December 13, 2003 Admitted to ICU (Heart Surgery Unit) SHF start (anuria) December 23 Multiple episodes of extracorporeal circuit coagulation although heparin use March 5, 2004 Hemothorax, gastrointestinal bleeding CVVH start (SHF 6 hrsx3), no anticoagulants

45 Ancora oggi l eparina non frazionata (UFH) è l anticoagulante più utilizzato; l impiego dell eparina a basso p.m. (LMWH) non ha dimostrato in confronto all UFH vantaggi in termini di efficacia e sicurezza mentre è aumentata l esperienza clinica nell uso di altri metodi di anticoagulazione. Quando l UFH è severamente controindicata (elevato rischio di sanguinamento, pazienti con alterazioni dello stato della coagulazione, severa trombocitopenia, HIT) possono essere utilizzati altri metodi di anticoagulazione. Nel nostro Centro, in associazione alla prediluizione (PD), in passato sono stati utilizzati quali alternative all UFH: * LMWHs, * l eparinizzazione regionale, * la prostaciclina.

46 Agisce sulla trombina libera e su quella legata alla fibrina (= il DS è più capace dell eparina di inibire la trombina legata alla fibrina, inibendo pertanto sia la formazione sia la crescita del trombo) DERMATAN SOLFATO (DS): PROPRIETA FARMACOLOGICHE GAG naturale con meccanismo di anticoagulazione peculiare: Catalizza l azione inibitrice diretta sulla trombina del Cofattore Eparinico II (azione probabilmente self-limiting) = inibitore SELETTIVO della trombina (no inibizione fxa) P XI IX V II P X I IX V II TF TF HMWK V III HMWK V III X II ATIII / HEP X XII HCII / DS X V V THROMBIN PROTHROMBIN THROMBIN PROTHROMBIN

47 DERMATAN SOLFATO (DS): PROPRIETA FARMACOLOGICHE Non interagisce con l ATIII (carente nel 38% dei pz dopo Cardiochirurgia) Non interagisce con le Ptl (= basso potenziale emorragico, ridotto rischio di indurre trombocitopenia) Ha un rapporto elevato dose emorragica/dose antitrombotica (maggiore rispetto all eparina). Può essere monitorizzato con il aptt

48 SCOPO DEL LAVORO Lo scopo del lavoro è stato quello di delineare la nostra pratica clinica circa l utilizzo della UFH nei trattamenti dialitici in UTI, in confronto ad altre strategie di anticoagulazione: LMWHs, DS, PD. In particolare, il DS è stato utilizzato in alternativa all UFH nelle seguenti situazioni: diagnosi o sospetto clinico di HIT pazienti clotters % clotting CLOTTING RATES Patients

49 MATERIALI E METODI Selezione dei pazienti Durante un periodo di osservazione di 6 mesi sono stati eseguiti 1360 trattamenti dialitici in 113 pazienti con IRA o IRC, osservati in 9 differenti UTI (Cardiorian n 711, Rian Centrale n 572, Unità Coronarica n 42, Tx Epatico ed Unità Semiintensiva Epatica n 29, Neurorian n 6). Schema dialitico SHF quotidiana (10-14 h; Qb ml/min; Vol infus L; ER ml/min; PD 30 ml/min; membrane di poliamide, polisulfone e AN69 superf 0.6 m 2 ; UF 5-7 ml/min).

50 Strategie anticoagulanti Le strategie anticoagulanti hanno incluso: l utilizzo di UFH (dosi standard: 1250 UI a bolo inizio dialisi, ovvero 18 UI/Kg, seguita da un infusione continua al dosaggio di UI/h, ovvero UI/Kg/h); alte dosi di eparina con utilizzo di solfato di protamina (eparinizzazione regionale, infusione continua di eparina 1000 UI/h, seguita da protamina 10 mg/h);

51 LMWH (nadroparina, somministrata inizio dialisi alla dose standard di 2850 UI, corrispondente a 40 UI/Kg); DS; dosi standard: 150 mg come bolo inizio dialisi (2 mg/kg), seguito da un infusione continua di 15 mg/h (0.2 mg/kg/h). Indicazioni: - diagnosi o un sospetto clinico di HIT; - in caso di multipli episodi di coagulazione del circuito extracorporeo con l utilizzo di eparina in pazienti senza o con basso rischio emorragico; PD; nel caso di SHF eseguite senza l utilizzo di anticoagulanti (durata delle sessioni 6-8 ore) sono stati usati elevati volumi infusionali (30-35 litri per ogni seduta), filtri di poliamide con un ampia superficie (1.7 2 mq), PD massimale (55-75 ml/min).

52 RISULTATI 100% 90% 80% Strategie anticoagulanti (n 1358 sedute) 70% 60% 50% 40% 42.1% 35.6% 30% 20% 21.6% 10% 0% UFH n % LMWH n 8 DS n 294 PD n 484

53 La coagulazione del circuito extracorporeo si è verificata nel 21.7% del totale dei casi; nel 19.9% dei casi con UFH, nel 12.5% con LMWH, P= nel 19% con DS, nel 25.6% dei trattamenti con sola PD. In una seconda analisi, dopo aver escluso il gruppo di pazienti che eseguivano la dialisi senza anticoagulanti, la coagulazione del circuito extracorporeo si è verificata nel 19.6% dei casi; nel 19.8% dei pazienti che usavano eparina (UFH + LMWH), P=0.857 nel 19% dei casi di pazienti che usavano DS.

54 Anche dopo aver escluso i pazienti che usavano LMWH, la differenza tra UFH e DS non era statisticamente significativa (19.9% usando UFH, 19% usando DS, P=0.787). Non è emersa, quindi, alcuna differenza significativa nel rischio di coagulazione del circuito tra utilizzo di UFH e DS. Clotting episodes 100.0% 90.0% 80.0% 70.0% 60.0% 50.0% 40.0% 30.0% 20.0% 10.0% 0.0% Heparin P= % 19.0% Dermatan Sulphate

55 DS vs Eparina ,8 85,7 80,9 60 No coagulaz. % ,2 14,3 19,1 Coagulaz. 0 DS (Non-HIT) DS (HIT) Eparina Sanguinamento <1% con eparina No episodi di sanguinamento con DS P = ns

56 CONCLUSIONI Basse dosi di UFH hanno garantito una buona efficacia anticoagulante in assenza di significativi eventi avversi. Tuttavia, in una casistica così ampia, in quasi il 60% dei casi l UFH non è stata usata per controindicazioni cliniche (elevato rischio di sanguinamento, pazienti con alterazioni dello stato della coagulazione, severa trombocitopenia, HIT, non efficacia).

57 In tale contesto, l utilizzo del DS in casi selezionati si è dimostrato efficace e sicuro: - Attività simil-ufh nei non clotters - Maggiore efficacia nei clotters - Basso costo (analogo all UFH) Analogamente, la PD ha dimostrato una validità anche come singola strategia anticoagulante.

58 Flow-chart anticoagulazione Pz ad elevato rischio emorragico Pz senza rischio emorragico eparina standard (1250U inizio dialisi, 125/250U/ora durante dialisi) Pz a moderato rischio emorragico - Eparina a basso p.m. oppure - Eparina 1250U a bolo solo a inizio dialisi No eparina Trattamento con sola prediluizione (30/40 ml/min) + eventuale correzione dell'atiii a inizio dialisi Non problemi di coagulazione Coagulazione Non problemi di coagulazione Coagulazione del circuito Ptl normali Ptl in discesa Protocollo di prediluizione massimale (60/80 ml/min) Aumentare le dosi di eparina (fino a 1500U inizio dialsi, fino a 500/750U/ora) Richiesta anticorpi antieparina Coagulazione Dermatansolfato (150 mg/300 mg inizio dialisi, 7.5/15mg/ora) Strategie alternative di anticoagulazione Eparinizzazione regionale (dubbia utilità) Prostacicline: test di tolleranza, esclusi piastrinopenia o bleeding risk Ottimizzazione delle caratteristiche fisiche del filtro Sodio citrato ( in studio) Protocollo di prediluizione massimale (60/80 ml/min)+eparina (o dermatansolfato) Coagulazione Protocollo di prediluizione massimale (60/80 ml/min)+ dermatansolfato