Colon Cancer: Take home messages

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1 AIOM POST-ASCO GI REVIEW Updates and news from the Gastrointestinal Cancers Symposium Roma, 17 th February 2018 Colon Cancer: Take home messages Alfredo Falcone, MD Department of Oncology and Translational Medicine University of Pisa and Azienda Ospedaliero Universitaria Pisana PISA- ITALY

2 OUTLINE Immunoterapia in MSI Dose Regorafenib Cellule tumorali circolanti Sequenza trattamenti dopo II linea BRAF mutati

3 OUTLINE Immunoterapia in MSI Dose Regorafenib Cellule tumorali circolanti Sequenza trattamenti dopo II linea BRAF mutati

4 CheckMate-142 PFS and OS Progression-Free and Overall Survival Thierry Andre et al. ASCO GI 2018

5 Some very late responses with Nivolumab 9 mesi! Overman et al, ASCO GI 18

6 This important story began in 2015 Microsatellite instability & Pembrolizumab Type of response MSI (n=10) MSS (n=18) Complete Response 0% 0% Partial Response 40% 0% Objective Response Rate 40% 0% Disease Control Rate 90% 11% Le et al, N Eng J Med 2015

7 Pembro in MSI solid tumors: Response Le et al, Science 2017

8 Pembro in MSI solid tumors: PFS and OS PFS OS Le et al, Science 2017

9 FDA approval of Pembro and Nivo in

10 Immunotherapy in MSS: Atezolizumab+Cobimetinib Duration of Response Presented By Johanna Bendell at 2018 Gastrointestinal Cancers Symposium

11 TAKE HOME MESSAGES Circa il 50%-70% dei pazienti con CCRM MSI, anche se pesantemente pre-trattati, hanno benefici duraturi da una terapia con anti-pd-1 +/- anti-ctla-4 Il beneficio clinico é di entità tale da non poter essere oggi ignorato nella discussione con il paziente ed é urgente trovare modalità di accesso al trattamento in Europa ed Italia La combinazione dell anti-pd1 con l anti-ctla-4 potrebbe essere vantaggiosa per alcuni pazienti, ma quali? Questi risultati supportano lo studio degli anti-pd1/pd-l1 +/- anti CTL-4 in fasi più precoci della malattia negli MSI Immunoterapia nei MSS???

12 OUTLINE Immunoterapia in MSI Dose Regorafenib Cellule tumorali circolanti Sequenza trattamenti dopo II linea BRAF mutati

13 Regorafenib treatment modifications in prospective and observational studies CORRECT CONCUR CONSIGN REBECCA CORRELATE # Phase III N=505 Phase III N=136 Phase IIIb N=2864 Observ N=654 Observ N=500 Initial daily dose 160mg/120mg/80mg/other 100/0/0/0 100/0/0/0 100/0/0/0 80/14/6/<1 53/34/12/1 Any treatment modification 76% 75% 87% 50% 65% Any treatment modification caused by drug-related AE 67% 71% 60% - 19%* Median PFS, months Median OS, months # data from interim analysis; : modifications include reductions, interruptions/delays, and re-escalations. *: data refers only to dose reduction. Grothey et al, Lancer 2013; Li et al, Lancer Oncol 2015 Van Cutsem et al, WCGIC 2015; Adenis et al, BMC 2016 Ducreux et al, ASCO GI Symposium 2017

14 Additional observational data from Germany: RECORA study Initial daily dose 160mg/120mg/80mg/other CORRECT Phase III N=505 RECORA Observ N= /0/0/0 54/17/25/4 Any treatment modification 76% 43% Median duration of treatment 1.7 mos 2.3 mos Median PFS 1.9 mos 3.1 mos Median OS 6.4 mos 5.9 mos : modifications include reductions, interruptions/delays, and re-escalations. Schulz et al, ASCO GI Symposium 2018

15 ReDOS trial: results (primary endpoint) % of pts starting Cycle 3 Safety ESCALATING DOSE N=54 STANDARD DOSE N=62 P value Grade 3 HFSR Grade 3 HTN Grade 3 fatigue 15% 16% n/a 7% 15% n/a 13% 18% n/a N=54 N=62 Bekaii-Saab et al, ASCO GI Symposium 2018

16 ReDOS trial: PFS and OS results Overall Survival Progression-free Survival Rego escalating dose ESCALATING DOSE STANDARD DOSE HR (95% CI) P value N=54 N=62 mos, months mpfs, months ( ) 0.89 ( ) Bekaii-Saab et al, ASCO GI Symposium 2018

17 RE-ARRANGE trial: study design (ongoing) (accrual completed) Phase II randomized trial 1ary endpoint: % of pts with G3/4 treatment-related AEs in each arm, according to CTCAE v4.03 criteria. 2ary endpoints: OS, PFS, TTF, DCR, dose intensity and drug administration. clinicaltrials.gov/ct2/show/nct

18 TAKE HOME MESSAGES Regorafenib alla dose standard di 160 mg non é tollerato dalla maggioranza dei pazienti Considerato il setting palliativo, il beneficio limitato in OS, i risultati degli studi osservazionali e l esperienza clinica era già ragionevole raccomandarne un dosaggio, almeno iniziale, personalizzato/ridotto Lo studio ReDOS supporta questo tipo di strategia in attesa dei risultati dello studio RE-ARRANGE

19 OUTLINE Immunoterapia in MSI Dose Regorafenib Cellule tumorali circolanti Sequenza trattamenti dopo II linea BRAF mutati

20 Liquid biopsy: potential applications Use of liquid biopsy for treatment strategy in various stages of cancer EARLY DETECTION Diagnosis of cancer or pre-cancer earlier through screening. LOCALIZED DISEASE Prognostication; Detection of residual disease and treatment personalization in macroscopically resected patients. METASTATIC DISEASE Molecular profiling and replacement of tumor tissue analyses; Prognostication. REFRACTORY DISEASE Monitoring response and tracking resistance; Identification of mechanisms of acquired resistance. adapted from Wan et al, Nature Rev 2017; adapted from Heitzer et al, Precision Oncology 2017

21 CTCs as a screening tool: Prospective Study Design 2 ml Tsai et al, ASCO GI Symposium 2018

22 CMx TM CTC platform: US patented Tsai et al, ASCO GI Symposium 2018

23 CMx TM CTC platform: test performance Falsi positivi tra i sani: 3.3% Falsi negativi tra i malati: 15.8% Accuratezza: 87.9% Tsai et al, ASCO GI Symposium 2018

24 The CancerSEEK blood test POPULATION 1005 pts with non-mts caners 812 healthy controls CANCER SEEK TEST Evaluates the level of 8 proteins (immunoassay) and presence of mutations in 16 genes (multiplex-pcr) in 2001 genomic position on ctdna Estimated cost 500$ (only!) * with stage I-III disease. Cohen Vogelstein et al, Science 2018

25 CancerSEEK: results Sensitivity of CancerSEEK by tumor type Median sensitivity: 70% [range: 98%-33%] Specificity: >99% Cohen Vogelstein et al, Science 2018

26 TAKE HOME MESSAGES Cellule tumorali circolanti sono isolabili nella maggioranza (> 80%) dei pazienti con la CMx TM CTC platform nei pazienti con carcinoma del colon, ma anche con adenomi! Se questi risultati saranno confermati la ricerca delle CTC con la CMx TM CTC platform potrebbe rappresentare un nuovo test di screening per il CRC La biopsia liquida probabilmente acquisirà nel prossimo futuro un ruolo crescente nello screening, diagnosi, valutazione prognostica, caratterizzazione molecolare, follow-up, monitoraggio e guida della terapia in molte neoplasie

27 OUTLINE Immunoterapia in MSI Dose Regorafenib Cellule tumorali circolanti Sequenza trattamenti dopo II linea BRAF mutati

28 Cosa sostenevo pochi mesi fa nella Sessione Educazionale all AIOM riguardo la scelta dei trattamenti oltre la prima progressione?

29 Sequenza trattamenti dopo II linea: Anti-EGFR vs Rego REVERCE study Shitara et al, ASCO GI 18

30 REVERCE results: OS (primary endpoint) OS Rego > Cetux Cetux > Rego Shitara et al, ASCO GI 18

31 REVERCE results: PFS1 and PFS2 Cetux Cetux Rego Rego Shitara et al, ASCO GI 18

32 TAKE HOME MESSAGES Cautela nel trarre conclusioni! Studio interrotto prematuramente (101 anziché 180 pz) Razionale biologico non chiaro Anche la PFS 1 mediana è migliore per Cetux (2.4 vs 4.2) Risposta? Anti-EGFR, se indicato, utilizzo ottimale in I linea Comunque Da approfondire gli aspetti biologici Da confermare il dato clinico in pazienti non candidati ottimali per anti-egfr in I linea o in caso di rechallange con anti-egfr

33 OUTLINE Immunoterapia in MSI Dose Regorafenib Cellule tumorali circolanti Sequenza trattamenti dopo II linea BRAF mutati

34 BEACON trial: the targeted triplet Phase III randomized trial * *Pts with disease progression after 1 or 2 prior regimens in the metastatic setting. 1ary endpoint: OS. 2ary endpoints: PFS, ORR, duration of response, time to response, safety, QoL. Van Cutsem et al, ASCO GI Symposium 2018

35 BEACON study: preliminary results Binimetinib+Encorafenib+Cetuximab Duration on Treatment Activity RECIST Response: 43% Median PFS: 8.0 mos Van Cutsem et al, ASCO GI Symposium 2018

36 BRAF mutant targeted approaches: overview Combo therapies Phase N pts ORR (%) Median PFS (mos) BRAFi + MEKi Dabrafenib +Trametinib I/II BRAFi + anti-egfr Vemurafenib + Cetuximab II Vemurafenib + Panitumumab I Dabrafenib + Panitumumab I/II Encorafenib + Cetuximab I Encorafenib + Cetuximab II BRAFi + MEKi + anti-egfr Dabrafenib + Trametinib + Panitumumab I/II Encorafenib + Binimetinib + Cetuximab III (SLI) BRAFi + anti-egfr + PI3Ki Encorafenib + Cetuximab + Alpelisib I Encorafenib + Cetuximab + Alpelisib II BRAFi + anti-egfri + irinotecan Vemurafenib + Cetuximab + Irinotecan I Vemurafenib + Cetuximab + Irinotecan II

37 II line Ramucirumab in BRAF mutant RAISE study Overall Survival BRAF mut ramucirumab BRAF mut placebo Progression-Free Survival BRAF mut ramucirumab BRAF mut placebo Yoshino et al, ASCO GI Symposium 2018

38 Previous results with II line Aflibercept in BRAF mutants: VELOUR study Overall Survival Green curve: BRAF mutants, arm FOLFIRI+aflibercet Red curve: BRAF mutants, arm FOLFIRI+placebo BRAF mut aflibercept Progression-Free Survival BRAF mut placebo BRAF mut aflibercept BRAF mut placebo Wirapati et al, ASCO Ann Meeting 2017

39 TAKE HOME MESSAGES Nei pz BRAF mutati la triplice terapia target (anti- EGFR + anti-braf + anti-mek) sembrerebbe poter ottenere alcune risposte durature Interesse a quelli che saranno i risultati dello studio BEACON, in particolare nei pazienti MSS In II linea considerare FOLFIRI+Aflibercept

40 CONCLUSIONI Nessuna reale novità Alcune conferme e messaggi per la pratica clinica e la ricerca: Immunoterapia negli MSI: problema etico non proporla Regorafenib: essere flessibili ed adattativi Biopsia liquida: importanti prospettive Sequenza trattamenti: forse é importante, ma BRAF mut: attendiamo BEACON

41 Grazie per l attenzione! Carlotta Federica alfredo.falcone@med.unipi.it