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1 IL SANGUE

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7 Eritrociti

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9 camp

10 Fattori necessari per l emopiesi: il Ferro

11 (10% assorbito) Eme-ox SRE (saturazione media 30%) (4300 molecole Fe3+) La saturazione della transferrina si modifica a seconda delle condizioni carenziali e con essa anche l assorbimento

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14 Eme sintetasi Eritrociti con riserve di FE(non rimosse dalla milza): sideroblasti (BM) e siderociti

15 Fattori necessari per l emopiesi: Vit. B12 e Ac. Folico -CN -OH -CH3 -adenosina

16 La forma ridotta cede gruppi monocarboniosi

17 I coenzimi folinici trasferiscono unità monocarboniose Metabolismo pirimidine neurodegenerazione Ma anche: -Sintesi purine -Metabolismo aminoacidi

18 Fattori necessari per l emopiesi: -Ac. Ascorbico : azione riducente assorbimento; rilascio dal S.R.E. -Vit. B6: coenzima nella sintesi dell eme -Riboflavina: ruolo nell eritropiesi -Vit. E: essenziale per il metabolismo della membrana eritrocitaria -Aminoacidi e proteine

19 Struttura e funzione degli eritrociti Anchirina

20 Funzioni metaboliche principali degli eritrociti (mancando di mitocondri, il glucosio viene utilizzato tramite il ciclo di Embden-Meyerhof e via pentosi) 1) Pompe di membrana per omeostasi osmotica (Na + /K +, Ca2 + /Mg2 + ), ATP derivante da fosfoglicerato chinasi 1,3 difosfoglicerato fosfoglicerato 2) Mantenimento Fe2 + : metemoglobina reduttasi (Gliceraldeide3PDHNADH) 3) Generazione 2,3-difosfoglicerato modulatore attività emoglobina 4) Protezione gruppi SH livelli Glutatione ridotto NADPH ciclo dei pentoso-fosfati e G6PDH 5) Sintesi NAD da Ac. Nicotinico, Glutamina, Glucosio, Fosfato. NAD + ATPNADP

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22 Allosterismo positivo: CO 2 DeossiHb Ossi Hb Affinità per O 2 CO Reduttasi NADH dipendente -Sostituzione aa nelle catene (HbM) -Nitriti, nitrati, farmaci Fe2 + Fe3 + = metemoglobina.. CO = 200x affinità per eme carbossiemoglobina

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24 Progressiva perdita patrimonio enzimatico Forme emolitiche Alterazioni ciclo glicolitico Riduzione ATP Alterazioni delle membrane Alterazioni protezione Hb da ossidazione Emocateresi per fagocitosi nel SRE

25 Emocromo L'esame emocromocitometrico: insieme di test per valutare la parte corpuscolata del sangue e il suo rapporto con la parte liquida Eritrociti: quantità dimensione forma contenuto di emoglobina Globuli bianchi: quantità sottoclassi Piastrine quantità Ematocrito: rapporto tra la massa di tutte queste cellule e il volume della parte liquida.

26 ANEMIA Riduzione della Hb circolante o del numero degli eritrociti, tale che la massa complessiva degli eritrociti circolanti non sia sufficiente a soddisfare le richieste di ossigeno dei tessuti Compensazione: -Aumento gittata (sotto a 7-8 g/dl) (sangue diluito, meno viscoso) -Lieve aumento estrazione (non ottenibile nelle coronarie!) -Emostorno - 2,3 DPG Deossi Legame 2,3 DPG 2,3 DPG Ciclo di Embden-Meyerof

27 ANEMIA: classificazione fisiopatologica 1) Da difetti maturativi a) Ferrocarenziali b) Megaloblastiche c) Sideroblastiche 2) Da disordini genetici della maturazione a) Talassemie b) Sideroblastica congenita c) Diseritripoietica congenita 3) Da difetti della proliferazione dei precursori a) Aplastiche 4) Emolitiche

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29 ANEMIA: 1) Da difetti maturativi: a) Ferrocarenziali Neonatale: - Difetto di apporto da protratta lattazione - Pretermine - Emorragie neonatali / emolisi - Carenze marziali materne Adulto: - Eccesso di perdita - Carenza di apporto b) Megaloblastiche - Deficit di Vit. B12 (anemia perniciosa con aspetti neurodegenerativi) - ridotto apporto - ridotto assorbimento (autoimmunità cellulare ed umorale) - Malattie dell ileo che modifichino la flora batterica e/o l assorbimento - Ridotta utilizzazione - Deficit di transcobalamina - Deficit di Ac. Folico - Ridotto apporto - Ridotto assorbimento - Aumentato fabbisogno - Iatrogeno c) Sideroblastiche - Congenite (X-linked: ALAS2, glutaredoxina GRX-5, altre) - Idiopatiche - Secondarie (farmaci, intossicazioni, prodromi leucemici)

30 ANEMIA: 2) Da difetti genetici della maturazione a) Talassemie α, β, α +, β + β - Frameshift e non-sense - Alterazione splicing - Alterazioni upstream regioni regolatorie - Delezione porzione 3 α δβ - delezioni geniche di uno o più geni - mutazione codone di stop (+31aa instabilità) - eterogenee (delezioni, crossing-over ineguale)

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32 Tetrameri β4 solubili Senescenza precoce eritrociti

33 ANEMIA: 3) Da alterazioni proliferative dei precursori Difetto riparazione DNA, fenotipo caratteristico Autoimmunitaria? Autoimmunitaria?

34 ANEMIA: 4) Emolitiche Velocità di distruzione ipossia eritropoietina (quadro osseo) compensazione fino a 15gg di vita media eritrocitaria Lisi sia intra che extravascolare (es. complemento e Ig) Risultati: Bilirubina Aptoglobina-emoglobina (eliminata dal SRE) concentrazione aptoglobina Emoglobina libera degradazione complesso eme-emopessina Filtrazione renale sopra ai 13mg/ml Cause: 1. Anomalie di membrana 2. Traumi 3. Aumentata rigidità cellulare per anomalie Hb

35 ANEMIA: 4) Emolitiche Classificazione: A. Congenite (alterazioni metaboliche o strutturali) - Deficit enzimatici del metabolismo energetico - Emoglobinopatie - Alterazioni della membrana eritrocitaria B. Acquisite Immunitarie - Da isoanticorpi (malattia emolitica del neonato) - Trasfusioni incompatibili - Autoanticorpi Non immunitarie - Alterazioni acquisite della membrana - Traumi - Agenti fisico-chimici - Agenti infettivi - multifattoriale

36 Il globulo rosso necessita di una fonte di energia per: 1) mantenere il ferro dell Hb in forma ridotta (Fe ++ ); 2) mantenere alti livelli di K + e bassi di livelli di Ca ++ intracitoplasmatici 3) mantenere ridotti i gruppi sulfidrilici di Hb, enzimi e membrana 4) mantenere forma biconcava Fonte di energia = glucosio 1) il globulo rosso maturo non ha piu ciclo di Krebs glicolisi anaerobia --> ATP, 2-3DPG, NADH glicolisi ossidativa --> via dei pentoso fosfati --> NADPH

37 A1. Anemie emolitiche congenite da deficit enzimatici: Anemie emolitiche non-sferocitiche - da difetto della G6PD - da difetto della PK (97% delle forme non da G6PD) - autosomiche recessive eccetto G6PD (X-linked)

38 Deficit G6PDH

39 anemia emolitica da carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD) Ridotta resistenza agli ossidanti precipitazione Hb (corpi di Heinz) emolisi

40 GLUCOSE-6-PHOSPHATE DEHYDROGENASE; G6PD X-linked (10% world population) High frequency in Africans, Mediterraneans and Asians maschi emizigoti e femmine omozigoti espressione variabile in femmine eterozigoti (inattivazione casuale cromosoma X) protezione nei confronti della malaria Class 1: Enzyme deficiency with chronic nonspherocytic hemolytic anemia Class 2: Severe enzyme deficiency (less than 10%) Class 3: Moderate to mild enzyme deficiency (10-60%) Class 4: Very mild or no enzyme deficiency (60%) Class 5: Increased enzyme activity

41 GLUCOSE-6-PHOSPHATE DEHYDROGENASE; G6PD GI : Splenomegalia Colelitiasi Colecistiti Sangue: Anemia congenita non sferocitica Anemia emolitica episodica Anemia normocitica e normocromica Favismo Anemia emolitica da farmaci (sulfonamidi, fenacetina, etc) Lab : Deficit di Glucose-6-phosphate dehydrogenase (g6pd) Fragilità osmotica normale

42 anemia emolitica da carenza di piruvato kinasi (PK) compensazione per > dissociazione O2 PK ATP blocco pompa Na/K Volume e forma eritr distruzione

43 anemia emolitica da carenza di piruvato kinasi (PK) GI : Splenomegalia Colelitiasi Colecistite Sangue: Anemia emolitica Anemia normocitica e normocromica Trombocitosi persistente Vasculare: Trombosi carotidea Lab: Deficit PK-1 Fragilità osmotica normale Eredità: Autosomica recessiva

44 Emoglobinuria parossistica notturna I. Fisiopatologia A. Difetto intrinseco di membrana eritrocitaria B. aumentata suscettibilità al complemento (più attivo a Ph basso come avviene di notte) II. Sintomi e segni A. Anemia cronica B. Dolore addominale C. Dolore retrosternale D. Dolore lombare E. Tromboflebiti superficiali F. Emoglobinuria notturna III. Complicazioni A. Leucemia mieloide acuta (5-10%) B. Complicazioni trombotiche C. Anemia cronica D. Anemia aplastica

45 A2. Anemie emolitiche congenite da emoglobinopatie -Emoglobine instabili - Drepanocitosi (anemia falciforme) a. Eterozogosi HbS-HbA) b. Omozigosi (HbS) c. Eterozigosi per HbS in combinazione con altre Hb HbS : Valina al posto di Ac. Glutammico in pos. 6 catena β in forma deossi (bassa tensione O2) precipita (cristalli tattoidi) deformazione a falce fragilità, trombosi, microinfarti

46 A2. Anemie emolitiche congenite da alterazioni di membrana -Sferocitosi alterazioni permeabilità al sodio Aterazione composizione lipidica membrana lisi Alterazioni citoscheletro ridotta resistenza alla lisi

47 B1. Anemie emolitiche acquisite su base immunitaria -Da isoanticorpi -Da trasfusioni incompatibili -Da autoanticorpi Ab caldi incompleti IgG (37 C) (non agglutinano e non fissano il C ) Ab freddi completi IgM (4 C) - Ag eritrocitari alterati - Cross reattività - Rottura tolleranza Anemia emolitica del neonato Anemie da incompatibilità trasfusionale Anemie autoimmuni

48 anemia emolitica indotta da farmaci penicillina quinidina alfa-metil-dopa Il farmaco si lega alla membrana del GR e induce la produzione di Ac (IgG) che agiscono contro il complesso GR-farmaco. Il C non è attivato. Coombs diretto + per IgG e per C Fagocitosi da parte macrofagi splenici Il farmaco si lega ad una proteina del plasma e induce la produzione di Ac (IgM). L IC si fissa alla membrana del GR, attiva il C e causa emolisi. Spesso l IC dopo la attivazione del C si stacca dal GR Coombs diretto + per C e - per IgM Il farmaco induce la produzione di Ac diretti contro antigeni della membrana del GR (Rh). Il C non è attivato Coombs diretto e indiretto + per IG Lisi per sequestro splenico

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50 B2. Anemie emolitiche acquisite non immuni -Da aumentata rigidità vasale e turbolenza -Da malattie della microcircolazione -Da trauma diretto

51 POLICITEMIE -Assoluta Vera (M. di Vacquez) (clonale) -Assoluta secondaria -Tardiva NEUTROPENIE NEUTROFILIE EOSINOFILIA BASOFILIA MONOCITOSI

52 LEUCEMIE

53 LEUCEMIE

54 LEUCEMIE

55 LEUCEMIE

56 LEUCEMIE

57 Letture consigliate Pontieri Patologia Generale Piccin Nuova Libraria S.p.A. Rubin Patologia 2006 Casa Editrice Ambrosiana Stevens - Lowe Scott Patologia Casa Editrice Ambrosiana