I T A L I A N J O U R N A L O F P U B L I C H E A L T H

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1 Trombocitopenia immune: diagnosi e terapia Francesco Rodeghiero Dipartimento di Terapia Cellulare ed Ematologia, Ospedale S. Bortolo, Vicenza Diagnosi La Trombocitopenia Immune (ITP) primaria definisce la presenza di piastrinopenia in un paziente privo di altre alterazioni ematochimiche e senza evidenza di malattie concomitanti al momento della presentazione. Si tratta pertanto di una diagnosi di esclusione nella quale il meccanismo patogenetico autoimmune è supposto ma non necessariamente provato, infatti non esiste tuttora un gold-standard diagnostico per l ITP primaria. La Tabella 1 descrive le raccomandazioni formulate recentemente da un gruppo internazionale di esperti [1] circa le indagini cliniche e di laboratorio da ritenersi indispensabili, utili, oppure di non provata utilità e pertanto non consigliate. Accanto all ITP primaria esistono, come già discusso nel Capitolo 1, numerose forme secondarie. L incidenza e la prevalenza delle ITP secondarie non sono mai state investigate. Negli studi epidemiologici descritti nel Capitolo 1, le forme secondarie sono state intenzionalmente escluse, sia pure con un accuratezza molto limitata. Sulla base dell esperienza si stima che le forme di ITP secondaria possano complessivamente rappresentare circa il 20% delle piastrinopenie immuni registrate presso i centri ematologici [2] come dettagliato in Tabella 2. La distinzione fra forme primitive e secondarie ha notevole rilevanza clinica trattandosi di malattie con diversa storia naturale, prognosi e risposta alle terapie, anche Tabella 1. Raccomandazioni per la diagnosi di ITP primaria in bambini ed adulti. Valutazione di base (da effettuare per ogni nuovo paziente) Storia del paziente Storia familiare Esame fisico Esame emocromocitometrico e reticolocitemia Striscio del sangue periferico Misurazione immunoglobuline^ Esame del midollo osseo (in pazienti selezionati)* Gruppo sanguigno (Rh) Test diretto di Coombs # Helicobacter pylori HIV HCV Test potenzialmente utili nel management Anticorpi contro le glicoproteine piastriniche ** Anticorpi antifosfolipidi (compresi lupus anticoagulante e anticardiolipina) Anticorpi anti-tiroide e funzione tiroidea Test di gravidanza nelle donne potenzialmente fertili Anticorpi antinucleo PCR virale per parvovirus e CMV Test il cui beneficio è incerto o non provato TPO Piastrine reticolate PaIgG Tempo di sanguinamento Studio di sopravvivenza delle piastrine Complemento sierico HIV, human immunodeficiency virus; HCV, hepatitis C virus; PCR, polymerase chain reaction; CMV, cytomegalovirus; TPO, thrombopoietin; PaIgG, platelet associated immunoglobulin G. ^ Consente di escludere le pseudopiastrinopenie, piastrine con grandezza anomala possono suggerire trombocitopenie ereditarie (forme macro: forme MYH9 relate tipo May-hegglin e simili con corpi di Dohle nei leucociti, macrotrombocitopenie ereditarie, mediterraneo, gray platelet syndrome e sindrome di Bernard-Soulier; micro: Wiskott-Aldrich, piastrinopenia X-linked ). La presenza di schizociti orienta per forme microangiopatiche. * In genere nei pazienti 60 anni di età oppure se presenti altre anomalie all emocromo (es. macrocitosi, per escludere mielodisplasia). Consigliato da alcuni esperti nei casi non responsivi alle terapie standard. ** Non richiesti per la diagnosi per la scarsa efficienza diagnostica. # Positivo anche in casi senza emolisi evidente, positivo nella sindrome di Fisher Evans (1-2% delle ITP). La positività di questi test senza correlati clinici non cambia l approccio terapeutico iniziale. Indicato monitoraggio a lungo termine. 1 0 C A P I T O L O 2

2 se entrambe sono a patogenesi autoimmune e portano ad un unico fenotipo clinico caratterizzato da piastrinopenia e rischio emorragico. Esistono infine piastrinopenie non autoimmuni o comunque con caratteristiche cliniche peculiari tanto da mantenere una propria denominazione. Alcune di queste forme possono manifestarsi in modo apparentemente isolato ed essere confuse con l ITP. La Tabella 3 elenca le forme principali. Infine, soprattutto nei bambini, occorre considerare le forme ereditarie indicate in Tabella 4 e quelle più propriamente definibili come familiari. Forme familiari Una completa esecuzione delle indagini cliniche, morfologiche e di laboratorio indicate come indispensabili in ogni nuovo paziente ed una loro corretta interpretazione consentono di escludere le forme secondarie di ITP. Tuttavia, particolarmente nei bambini non responsivi ai corticosteroidi o con ITP cronica e negli adulti con ITP non responsivi all infusione endovenosa di IgG, andranno escluse con opportune indagini le varie forme di piastrinopenia elencate nella Tabella 3 o le forme ereditarie indicate nella Tabella 4. Per una corretta diagnosi delle forme di sospetta natura ereditaria, indicandosi con tal termine casi di piastrinopenia apparentemente isolata evidente già alla nascita o nei primi 2-3 mesi di vita, si rendono spesso indispensabili indagini molecolari da effettuare in laboratori specialistici. Recentemente sono stati proposti algoritmi diagnostici basati sull anamnesi, la morfologia e pochi altri test rivelatisi molto utili nella pratica clinica [5]. L ITP, a seconda della durata della malattia, viene definita come di nuova diagnosi (fino a 3 mesi), persistente (da 3 a 12 mesi) o cronica (oltre 12 mesi) [6]. Mentre l ITP si risolve entro poche settimane nella maggior parte dei bambini, essa assume un decorso cronico in circa il 70-80% degli adulti. Terapia ITP di nuova diagnosi Quali pazienti trattare Sebbene in generale il rischio di emorragie gravi in corso di ITP sia limitato (inferiore al 5% dei casi), con una prevalenza di mortalità secondaria ad eventi emorragici, particolarmente a livello cerebrale, non superiore allo 1-2%, molti studi di coorte dimostrano che la maggior morbilità e mortalità si concentrano nei pazienti con conte piastriniche inferiori a 20-30x10 9 /L e particolarmente nei soggetti con valori inferiori a 10x10 9 /L refrattari al trattamento [7,8]. La mortalita è ancor più ridotta nei bambini, riferita in meno dello 0,5% dei casi [9] mentre risulta significativamente più elevata nei soggetti anziani [10]. Pertanto, in accordo, esiste un forte razionale a trattare le piastrinopenie severe dell adulto e dell anziano allo scopo di ridurre il rischio emorragico. Tutte le linee guida tradizionali o recenti [1,11,12] concordano nell indicare lo Tabella 2. Frequenza indicativa* di ITP primaria e secondaria. ITP primaria 80 % ITP secondaria 20 % Lupus Eritematoso Sistemico (LES) 5 % Epatite C 2 % Helicobacter pylori 1% Infezioni sistemiche 2 % Sindrome Antifosfolipidi 2 % Sindrome di Evans 2 % Leucemia Linfatica Cronica (LLC) 2 % Immunodeficienza Comune 1 % Variable (IDCV) Infezione da HIV 1 % ALPS; Post trapianto 1% di midollo o organo * Sono escluse le forme autoimmuni indotte da farmaci, la porpora post-trasfusionale, le forme autoimmuni in corso di mielodisplasia. Più raramente anche in corso di altre malattie linfoproliferative [3,4] ALPS: Autoimmune lymphoproliferative syndrome C A P I T O L O 2 1 1

3 Tabella 3. Trombocitopenie acquisite non autoimmuni o identificate come entità nosografiche distinte. Cause analitiche e pre-analitiche di trombocitopenia Pseudotrombocitopenia da EDTA o eparina Satellitismo piastrinico Distruzione periferica immune Trombocitopenia alloimmune neonatale* Porpora post-trasfusione (alloimmune) Trombocitopenia indotta da farmaci ** Sindrome da anticorpi antifosfolipidi Distruzione periferica non immune Coagulazione intravascolare disseminata Porpora Trombotica Trombocitopenica Sequestro splenico Sindrome di Kassabach-Merrit Malattie cardiovascolari Malattie infettive Gravidanza (emodiluizione e fattori sconosciuti) Difetto di produzione midollare Soppressione emopoiesi da farmaci Malattie infettive Alcool Sindrome mielodisplastica (raramente autoimmune) Neoplasie ematologiche Infiltrazioni nel midollo osseo causate da processi neoplastici Anemia aplastica * Diagnosi differenziale con la piastrinopenia neonatale per passaggio transplacentare di autoanticorpi prodotti da madre con ITP. ** Nella piastrinopenia da farmaci si producono autoanticorpi che tuttavia riconoscono l epitopo piastrinico soltanto in presenza del farmaco incriminato o di un suo metabolita. Richiede la presenza di trombosi e aborti precoci o altra patologia gravidica oltre alla presenza di anticorpi anticardiolipina/ antifosfolipidi (ACA/APA) o anticoagulante lupico (AL). La piastrinopenia è di natura autoimmune. La sola presenza di ACA/ APA o AL non esclude ITP primaria. Tabella 4. Piastrinopenie ereditarie. Tromboastenia di Glanzmann Sindrome di Bernard-Soulier Malattia di von Willebrand tipo 2B Correlata al gene MYH-9 (anomalia di May-Hegglin, Fechtner, Epstein, Sebastian syndrome) Macrotrombocitopenia mediterranea Sindrome delle piastrine grigie Trombocitopenia di Paris-Trousseau/Sindrome di Jacobsen Sindrome velocardiofacciale, sindrome di DiGeorge Sindrome di Wiskott-Aldrich Trombocitopenia X-linked Amegacariocitosi congenita Sindrome trombocitopenica con assenza di radio Stenosi radio-ulnare Anemia di Fanconi Mutazione GATA1 Sindrome linfoproliferativa autoimmune 1 2 C A P I T O L O 2

4 scopo del trattamento nella prevenzione del sanguinamento e non nell aumento della conta piastrinica. Tuttavia, in mancanza di parametri clinici predittivi e sulla base di una correlazione sufficientemente affidabile fra conta piastrinica e rischio emorragico (come precedentemente discusso) si considera un livello piastrinico superiore a 20-30x10 9 /L quale limite di sicurezza accettabile per un soggetto che non svolga attività particolarmente rischiose o non soffra di concomitanti disturbi congeniti od acquisiti (terapie antitrombotiche) dell emostasi. Va inoltre considerata la concomitante presenza di sintomi emorragici significativi pur in presenza di una conta piastrinica di per se sufficiente. Pertanto, in presenza di sintomi emorragici vi è l indicazione al trattamento anche con conte piastriniche più elevate. Nei bambini la maggioranza dei pediatri dei centri onco-ematologici con esperienza nel settore ritiene inappropriato il trattamento delle ITP infantili all esordio in assenza di wet purpura qualunque sia il livello piastrinico, tuttavia ogni decisione deve essere contestualizzata e adottata caso per caso. In mancanza di criteri standardizzati per la valutazione dei sintomi emorragici e data la scarsità di studi prospettici, specialmente negli adulti, nei quali l efficacia della terapia sia stata valutata in termini di riduzione della morbilità emorragica, il criterio di risposta comunemente adottato consiste nell incremento della conta piastrinica e nella sua durata nel tempo. Si tratta del miglior end point surrogato disponibile allo stato attuale. La Tabella 5 riassume i concetti esposti. La Tabella 6 riassume i trattamenti più utilizzati per la terapia delle forme di nuova diagnosi ed i risultati attesi che, come si evince, sono generalmente di breve durata. Le terapie impiegate nei pazienti di nuova diagnosi, corticosteroidi, IgIV, Ig anti-d, sono spesso denominate terapie di prima linea. Lo scopo della terapia nei casi che non rispondono ai trattamenti di prima linea o che ricadono dopo una risposta iniziale, consiste principalmente nel differire la splenectomia o altri trattamenti più tossici oltre i primi 12 mesi dalla diagnosi (ITP cronica). In questa fase della malattia infatti, le remissioni a lungo termine (spontanee o favorite dalle terapie di prima linea) sono rare, certamente inferiori al 10% dei casi, tuttavia va attentamente considerata la scarsa efficacia a medio/lungo termine delle terapie di prima linea disponibili, specialmente va scoraggiato l uso continuativo dei corticosteroidi, la cui tossicità è cumulativa e presente anche a dosaggi molto bassi. Inoltre va considerato che tutte le terapie di seconda linea presentano una significativa e talora rilevante tossicità, pertanto il rapporto rischio/beneficio del trattamento verso il non-trattamento (salvo sintomi emorragici allarmanti o elevato rischio di sanguinamento) è molto critico e la mortalità per tossicità, nei casi refrattari è simile a quella Tabella 5. Scopi, indicazioni e criteri di risposta della terapia dell ITP di nuova diagnosi. SCOPO INDICAZIONI Bambini Rapido innalzamento della conta piastrinica sufficiente a prevenire e/o trattare le emorragie Miglioramento a breve termine della qualità di vita Differimento della spelenectomia Immunomodulazione con induzione di risposte a lungo termine* Aumento transitorio delle piastrine prima della chirurgia Generalmente solo se emorragie rilevanti. Caso per caso Adulti RISPOSTA (Criteri IWG) Conta piastrinica confermata <20-30 x 109/L oppure sintomi emorragici significativi con qualunque livello piastrinico Risposta completa (RC): Livello piastrinico > 100 x 109/L e almeno raddoppio della conta basale con scomparsa dei sintomi emorragici Risposta (R): Livello piastrinico > 30 x 109/L e almeno raddoppio della conta basale con scomparsa dei sintomi emorragici. Durata della risposta valutata come tempo trascorso dal soggetto nello stato di risposta (RC o R) *Obiettivo non atteso con i trattamenti attuali nella pratica clinica, trial clinici in corso disegnati per valutare questa possibilità (es. desametasone ad alte dosi, rituximab etc.) C A P I T O L O 2 1 3

5 Tabella 6. Trattamenti ITP di nuova diagnosi, risultati attesi ed effetti collaterali. Trattamento Posologia e modalità Risultati Effetti collaterali Note Prednisone o prednisolone (dosi standard) 1mg/kg/die per os per 3-4 settimane poi tapering 60 80% risposta a breve termine; di questi 20% a lungo termine [13,14] Possibile ma tuttora non dimostrata superiorità verso prednisone standard [15,16] Molto scarsi Tossicità accettabile se non somministrati oltre le 5-6 settimane incluso tapering Desametasone Dosaggio minimo per il minor tempo possibile Possibilmente tossicità inferiore rispetto a prednisone standard, tuttavia reazioni psicotiche, effetti acuti e altro Tossicità accettabile Immunoglobuline (Ig) ad alte dosi per via endovenosa (IgIV) 400 mg/kg/die per 4 giorni; 1g/kg dose singola eventualmente ripetuta il giorno seguente RC in oltre 80% dei casi. Durata RC e R generalmente 2-3 settimane. Possono perdere efficacia con esposizione ripetuta Effetti minori correlati all infusione. Raramente più severi / anafilassi, meningismo cefalea. Molto rari: trombosi, insufficienza renale Trattamento richiesto soltanto nei casi in cui sia clinicamente necessario un incremento delle piastrine nelle prime ore Immunoglobuline anti-d via endovenosa µg/kg dose singola Come per IgIV Rarissimi casi con emolisi intravascolare, coagulazione intravascolare disseminata ed insufficienza renale, anche fatali Non diffuso in Italia. Solo nei soggetti D positivi non splenectomizzati per emorragia[7], tuttavia esistono alcuni rischi a breve e lungo termine legati alla splenectomia che ne ostacolano l adozione indiscriminata. In tal senso si è sviluppata fra i clinici ed i pazienti, soprattutto in alcuni paesi europei e negli USA, una crescente riluttanza a proporre o a sottoporsi a questo intervento [17]. Principalmente allo scopo di differire o evitare la splenectomia, in anni recenti è stato proposto l uso del rituximab, esso pertanto compare nella Tabella 7 sia fra le terapie pre-splenectomia che fra le terapie di seconda linea di solito da riservare ai pazienti che hanno fallito la splenectomia (refrattari) oppure non la hanno potuta effettuare per ragioni mediche (comorbilità) o rifiuto al consenso. Circa il 50-60% dei pazienti non risponde in modo duraturo alle terapie mediche tradizionali di prima o seconda linea con crescente esposizione ad una inacettabile tossicità dei trattamenti. In questi pazienti, qualora permanga un significativo rischio emorragico, si pone pertanto al clinico la necessità di valutare trattamenti dal potenziale curativo (splenectomia o rituximab) o una terapia continuativa a tempo indefinito quale quella resa recentemente disponibile dall introduzione degli agonisti dei recettori della TPO. Splenectomia La splenectomia, proposta inizialmente nel 1916 da Kaznelson [25] ha dimostrato un efficacia sorprendente, tale da doverla tuttora considerare come il gold standard per la terapia curativa 1 4 C A P I T O L O 2

6 dell ITP. La revisione sistematica di 135 serie di pazienti, trattati tra il 1996 e il 2004 e comprendenti 2623 pazienti adulti [26], consente una valutazione globale dei risultati ottenibili e dei possibili effetti avversi a medio e lungo termine (Tabella 8). Uno studio italiano su di una coorte multicentrica di 402 casi (53 casi con età < 16 anni) ha confermato gli ottimi risultati ottenibili con la splenectomia: 86% di risposte parziali o complete; 14% di casi refrattari; 23% di ricaduti prevalentemente entro 2 anni dall intervento; questi ultimi rispondevano a terapie mediche o miglioravano spontaneamente in almeno il 50% dei casi. Non venivano riportate fatalità per infezioni. Rituximab L uso di questo anticorpo ricombinante chimerico umano anti-cd 20 (porzione Fc) e murino (porzione Fab) è stato proposto dall inizio degli anni 2000, dopo la dimostrata efficacia nella terapia dei linfomi non-hodgkin CD20-positivi e di patologie autoimmuni sostenute dalla produzione di autoanticorpi da parte di linbociti B. L infusione dell anticorpo, usualmente impiegato secondo i dosaggi proposti per la terapia dei linfomi, provoca una prolungata deplezione dei linfociti CD20-positivi del sangue periferico, dei linfonodi, della milza e del midollo osseo con conseguente immunosoppressione e potenziale eliminazione dei linfociti B autoreattivi. Si rimanda alla Tabella 7 per i dettagli sulle schedule di somministrazione e sull efficacia. L uso del rituximab nell ITP come in altre patologie autoimmuni è al di fuori delle indicazioni ministeriali, può trovare tuttavia indicazione ove le terapie mediche standard non risultino praticabili per inefficacia o eccessiva tossicità (es. corticosteroidi e immunosoppressori) o per costi insostenibili a lungo termine (es. immunoglobuline ad alte dosi). Non è dimostrato che l impiego di rituximab nei pazienti candidati alla splenectomia ne riduca la successiva effettuazione in modo significativo, visto che l efficacia a lungo termine del trattamento è inferiore al 20% dei casi. Data la tossicità dimostrata o potenziale[27], l uso di rituximab non si giustifica in presenza di farmaci con indicazione specifica, quali gli antagonisti del recettore della TPO, se non nei soggetti non responsivi o in caso di controindicazioni alla loro somministrazione. L impiego prima della splenectomia rimane controverso. Agonisti dei recettori della TPO Questi agenti rappresentano l unico trattamento con grado di evidenza elevato, prodotto da trial clinici prospettici randomizzati, e forza di raccomandazione di grado A [1]. In effetti l efficacia sia nei pazienti non splenectomizzati che splenectomizzati risulta essere intorno all 80%, tasso di successo non ottenibile con nessun altro trattamento. I dati di sicurezza sono ormai almeno in via preliminare molto rassicuranti per trattamenti della durata di 3-5 anni (si veda anche la Tabella 7). Alla luce dei dati disponibili, il loro uso appare appropriato principalmente in due situazioni: 1. allo scopo di posporre la splenectomia, qualora questa si renda necessaria per fattori intercorrenti o necessità di adeguarsi alla richiesta del paziente; 2. per preparare il paziente severamente piastrinopenico alla splenectomia. Occorre tuttavia segnalare che in Europa il loro impiego nei pazienti prima della splenectomia è considerato fuori indicazione. Pazienti non responsivi dopo terapie di prima linea, splenectomia e terapie di seconda linea Nei pazienti multirefrattari si rileva la più alta mortalità per emorragie e nei pazienti con significativi sintomi emorragici minacciosi per la vita e grave piastrinopenia (< 5-10x10 9 /L) si giustificano tentativi terapeutici anche poco sperimentati o con incerto rapporto costo/beneficio, soprattutto nei rari pazienti refrattari anche all uso delle immunoglobuline on demand. Fra questi tentativi si possono considerare polichemioterapie, l uso di anticorpi monoclonali anti-cd52 (alemtuzumab) o dell inibitore del fattore di necrosi tumorale alfa (etarnecept), oppure chemioterapia ad alte dosi seguita da autotrapianto con cellule staminali emopoietiche. La frammentarietà dei dati disponibili non consente tuttavia alcuna raccomandazione. Recentemente il gruppo di Bussel, ha riportato un esperienza favorevole impiegando in una piccola coorte di pazienti completamente refrattari ai singoli agenti (in particolare ai corticosteroidi, alle immunoglobuline ed alla splenectomia) una terapia multipla con somministrazione di almeno 3 farmaci (immunoglobuline, steroidi ed alcaloidi della vinca) ottenendo un aumento della conta piastrinica clinicamente significativo [28]. Ugualmente efficace si è rivelato il successivo mantenimento con danazolo e aziatioprina in associazione. Tuttavia su questi stessi pazienti non erano stati testati rituximab e gli agonisti della TPO, agenti verso i quali potevano essere responsivi. Alla luce delle più recenti evidenze sull efficacia degli agonisti dei recettori della TPO, i pazienti plurirefrattari alle terapie standard e/o alla splenectomia o con controindicazione o motivato rifiuto alla splenectomia sono senz altro da avviare alla somministrazione a tempo indefinito con questi C A P I T O L O 2 1 5

7 Tabella 7. Terapia dell ITP persistente e cronica pre o post-splenectomia (terapie di seconda linea). Trattamento presplenectomia Ricerca non invasiva di Helicobacter pylori mediante 13C urea breath test o ricerca dell antigene nelle feci [18,19] Prednisone, prednisolone Posologia e modalità Terapia eradicante standard a base di amoxicillina, claritromicina della pompa protonica somministrata per 1 o 2 settimane Dosaggio minimo per il minor tempo possibile Risultati Effetti collaterali Note Eradicazione efficace in circa 85% dei casi. Miglioramento o risoluzione della piastrinopenia in circa il 50% dei casi (35% dei casi se piastrine basali < 30 x 109/L). Durata risposta a 5 anni circa nel 68% dei casi Temporaneo incremento piastrine IgIV o anti D In caso di necessità Breve durata, progressivamente inferiore in alcuni casi (tachifilassi) Danazolo Trattamento postsplenectomia Nuovo tentativo con farmaci prima linea: corticosteroidi, IgIV Altri [20] Dapsone Alcaloidi della vinca Mofetil micofenolato Ciclosporina A Azatioprina Ciclofosfamide Polichemioterapia Rituximab Agonisti del recettore della trombopoietina Romiplostim (peptide) Eltrombopag (non-peptide) RC= risposta completa; R=risposta mg/die per lunghi periodi (Talora efficace dopo > 6 mesi) Risultati discreti con RC o R in 30-50% dei casi Molto scarsi Dose e tempo correlati. Spesso gravi Poco costoso. Il 50% della popolazione adulta sana risulta positiva ai test non invasivi. Nella pratica clinica i risultati dopo eradicazione dei casi con grave piastrinopenia sembrano poco convincenti Rari casi con risposte prolungate. Se si richiedono incrementi piastrinici di breve durata (es. prima di chirurgia) preferibili IgIV. V. Tabella 6 Costi molto elevati. Anti-D più economiche, non usate in Italia. Eventi fatali riportati. Minimi nel maschio. Controllare epatotossicità. Irsutismo nella donna. Uso appropriato in maschi adulti e donne in età non fertile Poco costoso. Mancano studi controllati. Privo di indicazione specifica Posologia e modalità Risultati Effetti collaterali Note V. sopra Talora discreti Effetto cumulativo per steroidi mg/die mg/die 5mg/kg/die 1-2 mg/kg/die 1-2 mg/kg/die 375 mg/m 2 /settimana per 4 settimane (e.v.) 100 mg/dose tot/ settimana per 4 settimane [21] 1-10 ug/kg sottocute / settimana, mg/die per os % Significativi talora gravi a lungo termine. Legati alla grave immunosoppressione, secondi tumori RC o R nel 60% da 2 a 6-8 settimane dopo 1a dose; 40% risposta superiore a 6-8 mesi; risposte oltre 5 anni nel 15-20% dei patienti traattati inizialmente; possibile ripetere infusioni RC o R >70% anche negli splenectomizzati; ampie fluttuazioni durante la fase di titolazione della dose; ritorno ai valori piastrinici basali dopo cessazione somministrazione con rischio di piastrinopenia da rebound Rischio di riattivazione nei pazienti con pregressa epatite B; mancata risposta ai vaccini; aumento infezioni di gravità moderata; casi sporadici di leucoencefalopatia multifocale progressiva [22] Classe-specifici. Rari non rilevanti. Necessità studi a lungo termine per fibrosi midollare e trombosi Generalmente nessuna risposta a lungo termine dopo sospensione della terapia Mancano dati sufficienti di efficacia e sicurezza. Privi di indicazione specifica Proposto da alcuni prima della splenectomia [23] ed anche come prima linea nei pazienti di nuova diagnosi con risultati modesti a lungo termine [24] che non ne giustificano l uso Picco risposta dopo circa 15 giorni dalla dose efficace. Somm.ne romiplostim in ambulatorio medico nella fase di titolazione dose. Interferenza cibo e calcio nell assorbimento di eltrombopag 1 6 C A P I T O L O 2

8 Tabella 8. Efficacia ed effetti avversi a breve e lungo termine dopo splenectomia. Risposta: - In tutte le serie - In serie con oltre 5 anni di osservazione Ricaduta 15% Tempo mediano alla ricaduta 33 mesi Mortalità 0.2 % - 1 % Rischio di sepsi 0.7/1000/P/Y Rischio di trombosi 1/1000/P/Y Altre morbidità 9.6% % * Incluse alcune serie che comprendevano sia adulti che bambini. Risposta parziale + completa 88% * Risposta completa 66% con follow up mediano di 29 mesi Risposta completa 64% agenti. Dopo 1-2 anni di trattamento continuativo una prudente sospensione (tapering) della terapia potrebbe essere comunque esplorata, anche se questo approccio appare al momento non sostenuto da evidenze prodotte da trial clinici ad hoc. Terapie di emergenza In caso di presentazione ex novo o di relapse in concomitanza di emorragie minacciose per l integrità di uno o più organi o per la vita o anche soltanto in presenza di marcata piastrinopenia (< 10x10 9 /L ) accompagnata da manifestazioni purpuriche o con sanguinamento mucoso, si richiede l ospedalizazzione del paziente e l inizio immediato di una terapia corticosteroidea, eventualmente preferendo l uso del desametasone ad alte dosi, accompagnata dalla somministrazione di immunoglobuline. Trova indicazione certa anche la trasfusione di una o più unita aferetiche di concentrati piastrinici. La menorragia ove presente andrà trattata con opportuna terapia ormonale. Conclusione Nonostante i progressi nelle conoscenze fisiopatologiche dell ultimo decennio, la diagnosi di ITP primaria rimane una diagnosi di esclusione. Soltanto con le sperimentazioni legate alla introduzione nell armamentario terapeutico degli agonisti dei recettori della TPO, rigorosamente basate su disegni sperimentali che comprendevano il confronto con placebo o con terapia standard in cieco, si sono potute ottenere evidenze scientifiche di livello 1 con forza di raccomandazione di grado A per l uso di questi nuovi agenti nei pazienti refrattari alla splenectomia o con controindicazione alla sua effettuazione. Il loro impiego durante la fase persistente della ITP con lo scopo di evitare la splenectomia richiede studi clinici ad hoc. Come evidenziato, rimangono notevoli limitazioni nelle terapie tradizionali, soprattutto per la loro tossicità a lungo termine, tale da limitarne l impiego in maniera sistematica e per periodi prolungati. Le nuove possibilità terapeutiche richiedono una rielaborazione del paradigma terapeutico dell ITP che si avvantaggi delle nuove conoscenze fisiopatologiche e delle nuove possibilità terapeutiche disponibili. Ulteriori studi sono necessari per individuare terapie volte alla cura della ITP più che al controllo della piastrinopenia. Bibliografia 1) Provan D, Stasi R, Newland AC et al. International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood 2010;115(2): ) Cines DB, Bussel JB, Liebman HA, Luning Prak ET. The ITP syndrome: pathogenic and clinical diversity. Blood 2009;113(26): ) Visco C, Ruggeri M, Laura Evangelista M et al. Impact of immune thrombocytopenia on the clinical course of chronic lymphocytic leukemia. Blood 2008;111(3): ) Visco C, Rodeghiero F. Immune thrombocytopenia in lymphoproliferative disorders. Hematol Oncol Clin North Am 2009;23(6): ) Balduini CL, Gugliotta L, Luppi M, et al.; The Italian TTP Study Group. High versus standard dose methylprednisolone in the acute phase of idiopathic thrombotic thrombocytopenic purpura: a randomized study. Ann Hematol 2010,89(6): ) Rodeghiero F, Stasi R, Gernsheimer T, et al. Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international working group. Blood 2009;113 (11): ) Portielje JE, Westendorp RG, Kluin-Nelemans HC, Brand A. Morbidity and mortality in adults with idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood. 2001;97(9): ) McMillan R, Durette C. Long-term outcomes in adults with C A P I T O L O 2 1 7

9 chronic ITP after splenectomy failure Blood 2004;104: ) Kühne T. Investigation and management of newly diagnosed childhood idiopathic thrombocytopenic purpura: problems and proposed solutions. J Pediatr Hematol Oncol 2003;25(Suppl 1):S ) Cortelazzo S, Finazzi G, Buelli M et al. High risk of severe bleeding in aged patients with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood 1991;77(1): ) George JNW. Idiopathic thrombocytopenic purpura: A practice guideline developed by explicit methods for the American Society of Hematology. Blood 1996;88 (1): ) Provan D, Newland A, Norfolk D et al. Guidelines for the investigation and management of idiophatic thrombocytopenic purpura in adults, children and in pregnancy. Br J Haemat 2003;120(4): ) Stasi R, Provan D. Management of immune thrombocytopenic purpura in adults. Mayo Clin Proc 2004;79(4): ) Alpdogan O, Budak-Alpdogan T, Ratip S, et al. Efficacy of high-dose methylprednisolone as a first-line therapy in adult patients with idiopathic thrombocytopenic purpura. Br J Haematol 1998;103(4): ) Cheng Y, Wong RS, Soo YO, et al. Initial treatment of immune thrombocytopenic purpura with high-dose dexamethasone. N Engl J Med 2003;349(9): ) Mazzucconi MG, Fazi P, Bernasconi S; Gruppo Italiano Malattie Ematologiche dell Adulto (GIMEMA). Thrombocytopenia Working Party. Therapy with high-dose dexamethasone (HD-DXM) in previously untreated patients affected by idiopathic thrombocytopenic purpura: a GIMEMA experience. Blood 2007;109(4): ) Rodeghiero F, Ruggeri M. Is splenectomy still the gold standard for the treatment of chronic ITP? Am J Hematol 2008;83(2):91. 18) Stasi R, Sarpatwari A, Segal J B, et al. Effects of eradication of Helicobacter pylori infection in patients with immune thrombocytopenic purpura: a systematic review. Blood 2009;113: ) Emilia G, Luppi M, Zucchini P, et al. Helicobacter pylori infection and chronic immune thrombocytopenic purpura: long-term results of bacterium eradication and association with bacterium virulence profiles. Blood 2007;110: ) Vesely SK, Perdue JJ, Rizvi MA, Terrell DR, George JN. Management of adult patients with persistent idiopathic thrombocytopenic purpura following splenectomy: a systematic review. Ann Intern Med 2004;140(2): ) Zaja F, Battista ML, Pirrotta MT et al. Lower dose rituximab is active in adults patients with idiopathic thrombocytopenic purpura. Haematologica 2008;93(6): ) Carson KR, Evens AM, Richey EA, et al. Progressive multifocal leukoencephalopathy after rituximab therapy in HIV-negative patients: a report of 57 cases from the Research on Adverse Drug Events and Reports project. Blood 2009;113(20): ) Godeau B, Porcher R, Fain O, et al. Rituximab efficacy and safety in adult splenectomy candidates with chronic immune thrombocytopenic purpura: results of a prospective multicenter phase 2 study. Blood 2008;112(4): ) Zaja F, Vianelli N, Volpetti S, et al. Low-dose rituximab in adult patients with primary immune thrombocytopenia. Eur J Haematol 2010;85(4): ) Cooper N, Bussel J. The pathogenesis of immune thrombocytopaenic purpura. Br J Haematol 2006;133(4): ) Kojouri K, Vesely SK, Terrell DR, George JN. Splenectomy for adult patients with idiopathic thrombocytopenic purpura: a systematic review to assess long-term platelet count responses, prediction of response, and surgical complications. Blood 2004;104(9): ) Arnold DM, Kelton JG. Current options for the treatment of idiopathic thrombocytopenic purpura. Semin Hematol 2007;44(4 Suppl 5):S ) Bussel JB, Cheng G, Saleh M et al. Eltrombopag for the treatment of chronic idiophatic thrombocytopenic purpura purpura. N Engl J Med 2007;357: C A P I T O L O 2