Relatore: Carolina Bertipaglia Farmacia Clinica Policlinico S.Orsola-Malpighi PharmacOn, Firenze Ottobre 2017

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Ignazio Rosso
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1 TEST MEDIA FILL: CONVALIDA MICROBIOLOGICA DEL PROCESSO DI ALLESTIMENTO CHEMIOTERAPICI PRESSO IL CENTRO COMPOUNDING DELLA FARMACIA DEL POLICLINICO S. ORSOLA-MALPIGHI DI BOLOGNA Referente del progetto: Dr.ssa Alessandra Stancari Relatore: Carolina Bertipaglia Farmacia Clinica Policlinico S.Orsola-Malpighi

2 CENTRO COMPOUNDING PLANIMETRIA LA1 LA2 LNP LTS N. 2 LA Laboratori Antiblastici N. 1 LNP Laboratorio Nutrizione Parenterale N. 1 LTS Laboratorio Terapie Personalizzate Sterili

3 LOCALI: LABORATORI ANTIBLASTICI Laboratori centralizzati, isolati, chiusi, protetti, segnalati (P.5/08/99, D81/08), a contaminazione controllata, classificati di Grado B (NBP, allegato 1 NBF) Cabine biologiche di sicurezza di classe II a flusso laminare verticale di Grado A con espulsione di aria filtrata Doccia di emergenza e lavaocchi Kit di spandimento Allarmi acustici e vivavoce Zona filtro per il personale di Grado D/C Armadio passante il materiale di Grado C

4 CONTROLLO DEGLI AMBIENTI Monitoraggio ambientale periodico particellare dell aria e verifica portata in circolo del flusso (convenzione aziendale con ditte esterne per sostituzione filtri HEPA 2 v/anno) Monitoraggio microbiologico di aria (metodo attivo SAS e passivo con piastre di decantazione) superfici (metodo piastre da contatto) e guanto dell operatore dei laboratori sterili secondo un piano di campionamento commisurato all attività (n. punti di prelievo, frequenza dei controlli inizio e fine attività) (convenzioni con ARPA) Determinazione contaminazione antineoplastici ambientale e delle superfici Controllo sterilità sul prodotto finito a campione Test Media Fill per la convalida del processo in asepsi e qualifica operatori

5 COSA E IL MEDIA FILL Per Media Fill si intende la simulazione del processo di allestimento in asepsi, effettuata utilizzando un terreno di coltura sterile. Deve avvenire negli stessi ambienti, con gli stessi strumenti e con il medesimo personale impiegato Rappresenta lo stadio finale della convalida dei processi di produzione dei prodotti sterili preparati in asepsi E parte integrante del programma di qualifica del personale che opera in ambienti a contaminazione controllata

6 NORMATIVA DI RIFERIMENTO NBP (Norme Buona Preparazione), FUI XII Annex 1, GMP (Good Manufacturing Practice) ISO 13408: Asepting processing of health care production Raccomandazione ministeriale n.14 di ottobre 2012 Raccomandazione per la prevenzione degli errori in terapia con farmaci antineoplastici

7 NORME DI BUONA PREPARAZIONE DEI MEDICINALI IN FARMACIA (FU XII ed.) PREPARATI OBBLIGATORIAMENTE STERILI I preparati parenterali, oftalmici e altri dichiarati sterili, devono soddisfare ai requisiti di sterilità. I materiali e i metodi utilizzati devono garantire la sterilità ed evitare l introduzione e la crescita dei microrganismi. L assicurazione della sterilità è garantita solamente dalla stretta osservanza delle norme di buona preparazione, da ambienti dedicati, da appropriate attrezzature, da personale qualificato, dalle procedure di pulizia e di disinfezione, dal ciclo di sterilizzazione utilizzato, dalle tecniche asettiche impiegate, dai monitoraggi microbiologici ambientali.

8 NORME DI BUONA PREPARAZIONE DEI MEDICINALI IN FARMACIA (FU XII ed.) [ ] Data la criticità delle operazioni di ripartizione asettica, è necessario convalidare le operazioni mediante appositi saggi che utilizzano idonei terreni di coltura, in sostituzione del prodotto. Questi saggi di convalida devono simulare il più possibile la preparazione asettica ed includere tutte le fasi critiche. Il numero delle unità ripartite con un terreno di coltura deve essere della stessa dimensione della preparazione. I saggi devono dimostrare, dopo incubazione di 14 giorni a condizioni idonee di temperatura, l assenza di unità contaminate.

9 FABBRICAZIONE DEI MEDICINALI STERILI (ALLEGATO 1, GMP) 42. La convalida del processo di lavorazione in condizioni asettiche deve prevedere anche la simulazione del processo stesso utilizzando un terreno di coltura. In generale la forma del terreno di coltura deve corrispondere alla forma di dosaggio del prodotto. La prova di simulazione deve riprodurre il più fedelmente possibile il processo routinario di produzione in condizioni asettiche e includere tutte le successive fasi critiche. Tale simulazione deve essere ripetuta ad intervalli prestabiliti e a seguito di qualsiasi importante modifica del processo di produzione o delle attrezzature. Il numero dei contenitori utilizzati per una coltura deve essere sufficiente in modo da garantire un efficace valutazione. Per piccoli lotti, il numero di contenitori da coltura deve almeno corrispondere alle dimensioni del lotto di produzione. Il tasso di contaminazione deve essere inferiore allo 0,1% con un grado di affidabilità del 95%.

10 SCOPO E CAMPO DI APPLICAZIONE DEL MEDIA FILL Lo scopo del Media Fill è di verificare se il processo di lavorazione in asepsi è in grado di svolgersi con una adeguata garanzia di sterilità e che il personale è qualificato per le specifiche attività di allestimento. Le attività da effettuarsi in un Media Fill si applicano a tutti i processi di lavorazione in asepsi, condotti sia in maniera convenzionale che con sistemi avanzati (isolatori, robot) e riguardano tutte le differenti formulazioni farmaceutiche (nutrizione parenterale, farmaci antiblastici, radiofarmaci, )

11 PROGRAMMA DI MEDIA FILL Il Media Fill test deve simulare tutte le fasi della routine del processo di preparazione Analisi dell intero processo produttivo, con particolare attenzione alle situazioni di potenziale rischio microbiologico. Piano di Convalida Delinea i criteri di impostazione dello studio, i parametri da considerare, criteri di accettabilità con la definizione di un elenco dettagliato degli interventi consentiti e delle situazioni maggiormente sfidanti, worst case, da simulare nel corso del Media Fill

12 PROGRAMMA DI MEDIA FILL Nel Media Fill si devono simulare le fasi più critiche e gli interventi più frequenti: Connessioni/disconnessioni in asepsi di perforatori e aghi Rimozione e smaltimento dei flaconi Ricostituzione di polveri Diluizione tramite aggiunte in asepsi di soluzioni sterili Sostituzione dei guanti degli operatori Interruzione e ripristino del processo di preparazione Trasferimento di materiali o accessori all interno del locale di preparazione

13 FREQUENZA DELLE PROVE CONVALIDA INIZIALE Ogni operatore viene testato con 3 prove di Media Fill, in giornate diverse o momenti diversi della stessa giornata, per ogni singolo processo che si vuole simulare RICONVALIDA Successiva alla convalida iniziale, richiede che ogni operatore esegua 1 prova per ogni singolo processo testato dopo 6 mesi CONVALIDA STRAORDINARIA Da effettuare nel caso di modifiche dei locali o attrezzature, modifiche significative del processo di produzione, inserimento di nuovi operatori

14 NUMERO DI PREPARAZIONI E ANALISI Il numero di preparazioni allestite per operatore deve essere rappresentativo del numero di unità allestite durante una sessione di lavoro Le preparazioni vengono incubate per 14 giorni a temperature differenti per valutare la crescita di batteri mesofili, muffe e lieviti Analisi di tipo visivo (intorbidimento) con incubazione in parallelo del terreno in bianco (negativo) Preliminare analisi di fertilità e sterilità del terreno utilizzato (Tryptic Soy Broth) Risultato ottimale: zero unità contaminate

15 PROGETTO S.ORSOLA-MALPIGHI ORGANIZZAZIONE Incontro formativo in plenaria per la presentazione del progetto da parte della ditta esterna (SDS) a tutto il personale, farmacisti, tecnici di laboratorio e OSS Selezione dei processi più critici da testare e la progettazione dei protocolli da simulare Durante l esecuzione del test Media Fill, all interno del laboratorio, è stato sempre presente un operatore della Ditta in qualità di supervisore che documentava lo svolgimento di tutte le fasi del processo a verifica della correttezza delle operazioni svolte (redige BATCH- RECORD)

16 PROGETTO S.ORSOLA-MALPIGHI CONVALIDA AMBIENTALE Convalida dei requisiti ambientali, particellari e microbiologici Test previsti per singolo locale Verifica classe contaminazione particellare: Lab Chemio

17 PROGETTO S.ORSOLA-MALPIGHI PREPARAZIONI Periodo: luglio ottobre Tecnici di Laboratorio coinvolti nel Media Fill 3 tipologie di processi simulati 1. Siringhe intravitreali di Bevacizumab 2. Preparazione in sacca a partire da farmaco liofilizzato (es. Dacarbazina) 3. Preparazione in bolo a partire da farmaco liofilizzato (es. Mitomicina)

18 PROGETTO S.ORSOLA-MALPIGHI PROCEDURE OPERATIVE ALLESTIMENTO Totale 20 allestimenti

19 PROGETTO S.ORSOLA-MALPIGHI FASE DI CONVALIDA E RICONVALIDA CONVALIDA 20 allestimenti totali per operatore Ciascuna sessione di allestimento è ripetuta 3 volte (3 RUN) in giornate diverse/momenti diversi della giornata N campioni preparati: 20x3=60 per operatore (di cui 15 Prep. n.1, 9 Prep. n.2 e 36 Prep. n.3) 420 preparazioni totali, è risultato non sterile solamente 1 campione RICONVALIDA 1 RUN Es. di Foglio di Lavorazione (Batch-Record)

20 PROGETTO S.ORSOLA-MALPIGHI RISULTATI 420 allestimenti totali, di cui1 unità non sterile (afferente al processo di simulazione sacca a partire da farmaco liofilizzato) Analisi dell evento con indagini volte a definire le cause Intervento di informazione e sensibilizzazione del personale per l applicazione dei protocolli operativi L operatore coinvolto ha ripetuto la convalida Media Fill per 3 volte, della preparazione n.2 con esito conforme CONCLUSIONE DEL REPORT DI QUALIFICA: I test di qualifica effettuati sono da ritenersi in linea ai requisiti minimi previsti dalle normative di riferimento GMP, NBP, ISO e Raccomandazione ministeriale n.14/2012.

21 GRAZIE PER L ATTENZIONE Abenavoli Antonino Brusa Gianluca Cava Fabio Fino Raffaella Muscarà Debora Orlandi Chiara Saggese Gianluca Sarti Debora Zaccanti Daniela Stancari Alessandra Bertipaglia Carolina Guarguaglini Anna Maria Meneghello Michele Restuccia Silvia

22 Fabbricazione di medicinali sterili GMP- Ed ALLEGATO 1.

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